Forma constitutivamente activa del receptor Notch1 o un anticuerpo anti-receptor Notch1 para el tratamiento de cáncer de próstata.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2001/029152.
Solicitante: GENENTECH, INC..
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 1 DNA WAY SOUTH SAN FRANCISCO, CA 94080-4990 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: GAO, WEI-QIANG, KOEPPEN,HARTMUT, ROSS,SARAJANE, SHOU,JIANYONG.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K38/17 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › que provienen de animales; que provienen de humanos.
- A61K39/395 A61K […] › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
- A61P13/08 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 13/00 Medicamentos para el tratamiento del aparato urinario (diuréticos A61P 7/10). › de la próstata.
- A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
- C12Q1/68 QUIMICA; METALURGIA. › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12Q PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS QUE INTERVIENEN ENZIMAS, ÁCIDOS NUCLEICOS O MICROORGANISMOS (ensayos inmunológicos G01N 33/53 ); COMPOSICIONES O PAPELES REACTIVOS PARA ESTE FIN; PROCESOS PARA PREPARAR ESTAS COMPOSICIONES; PROCESOS DE CONTROL SENSIBLES A LAS CONDICIONES DEL MEDIO EN LOS PROCESOS MICROBIOLOGICOS O ENZIMOLOGICOS. › C12Q 1/00 Procesos de medida, investigación o análisis en los que intervienen enzimas, ácidos nucleicos o microorganismos (aparatos de medida, investigación o análisis con medios de medida o detección de las condiciones del medio, p. ej. contadores de colonias, C12M 1/34 ); Composiciones para este fin; Procesos para preparar estas composiciones. › en los que intervienen ácidos nucleicos.
- G01N33/50 FISICA. › G01 METROLOGIA; ENSAYOS. › G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › Análisis químico de material biológico, p. ej. de sangre o de orina; Ensayos mediante métodos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas con grupos coordinadores; Ensayos inmunológicos (procedimientos de medida o ensayos diferentes de los procedimientos inmunológicos en los que intervienen enzimas o microorganismos, composiciones o papeles reactivos a este efecto, procedimientos para preparar estas composiciones, procedimientos de control sensibles a las condiciones del medio en los procedimientos microbiológicos o enzimáticos C12Q).
- G01N33/574 G01N 33/00 […] › para el cáncer.
PDF original: ES-2396672_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Forma constitutivamente activa del receptor Notch1 o un anticuerpo anti-receptor Notch1 para el tratamiento de cáncer de próstata.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Receptor Notch1 La presente invención se refiere a la activación de la señalización del receptor Notch1 para reducir la proliferación de células cancerosas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Notch codifica una proteína grande con un único dominio transmembrana, un dominio extracelular grande que tiene muchas repeticiones tipo EGF en tándem. El receptor Notch es una molécula de señalización que funciona en el desarrollo y la diferenciación celular. La familia Notch incluye varios miembros para el receptor, además de ligando. La unión de ligando a un receptor Notch desencadena la escisión del receptor en un sitio en el dominio intracelular (ICD) , liberando la forma activada del receptor que luego migra al núcleo.
El documento WO98/20142 describe el uso de compuestos en la modulación de la interacción entre proteínas Notch y sus ligandos y su uso en la terapia de afecciones tales como rechazo de injerto, autoinmunidad, alergia, asma y enfermedades por infección. El documento WO99/04746 describe procedimientos para detectar o medir la activación de Notch.
Para el hombre, el cáncer de próstata es el segundo cáncer más mortal después del cáncer de pulmón. En estados avanzados, el cáncer de próstata metastatiza al hueso. Dependiendo del estado del cáncer, el tratamiento del cáncer de próstata implica una o una combinación de las siguientes terapias: cirugía para extirpar el tejido canceroso, radioterapia, quimioterapia, privación de andrógenos (por ejemplo, terapia hormonal) en el caso de cáncer de próstata. La mayoría de los pacientes que se someten a terapia hormonal progresan para desarrollar la enfermedad independiente de andrógenos. Actualmente no hay tratamiento eficaz para el 20 – 40 % de los pacientes con cáncer de próstata que desarrollan enfermedad recurrente después de cirugía o radioterapia, o para aquellos en los que el cáncer ha metastatizado en el momento del diagnóstico. La quimioterapia tiene sus efectos secundarios tóxicos, especialmente en pacientes ancianos. Existe la necesidad de nuevas formas de terapia para cáncer de próstata.
La presente invención proporciona tratamiento alternativo del cáncer que vence las limitaciones de los procedimientos terapéuticos convencionales, además de ofrecer ventajas adicionales que serán evidentes a partir de la descripción detallada más adelante.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
En una realización, la invención se refiere a un procedimiento in vitro de disminuir la proliferación de células de cáncer de próstata activando el receptor Notch1.
En otra realización, la invención proporciona procedimientos de diagnosticar cáncer de próstata poniendo en contacto muestras biológicas sospechosas de cáncer de próstata, según las reivindicaciones. El diagnóstico de cáncer de próstata en la muestra biológica incluye poner en contacto la muestra biológica que ha sido obtenida de la próstata de un mamífero con una sonda de receptor Notch1 y determinar el nivel de expresión del receptor Notch1 en la muestra. La invención también proporciona el uso de una forma constitutivamente activa del receptor Notch1 o un agonista de un preceptor Notch1 que es un anticuerpo anti-receptor Notch1 para la fabricación de un medicamento para el alivio de cáncer de próstata en un mamífero.
an in vitro En todavía otra realización, la invención se refiere a un procedimiento in vitro de cribado de compuestos para el tratamiento de cáncer de próstata que comprende poner en contacto el receptor Notch1 con una molécula candidata, determinar la activación de dicho receptor Notch1 e identificar un compuesto que activa dicho receptor Notch1. Preferentemente, el receptor Notch1 es un receptor Notch1 nativo.
Otra realización de la presente invención se refiere a una forma constitutivamente activa del receptor Notch1, o un agonista de un receptor Notch1 que es un anticuerpo anti-receptor Notch1, para su uso en el alivio de cáncer de próstata en un mamífero.
En el presente documento también se describe un anticuerpo que se une, preferentemente específicamente, al receptor Notch1. Opcionalmente, el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal, anticuerpo humanizado, fragmento de anticuerpo o anticuerpo monocatenario.
En el presente documento también se describen agonistas y antagonistas del receptor Notch como se define en el presente documento. En una realización particular, el agonista es un anticuerpo anti-Notch1, un ligando para Notch1 soluble, o una molécula pequeña.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La Figura 1A muestra un análisis por RT-PCR TAQMAN™ de la expresión de Notch1 en tejido de próstata de rata.
La Figura 1B muestra la hibridación in situ de la expresión de Notch1 en próstata de ratón en desarrollo.
La Figura 2A muestra la expresión de Notch1 en el epitelio que rodea la luz de las unidades epiteliales ductales
gemadas de próstata durante el desarrollo (P3) usando un modelo de ratón transgénico Notch1-GFP.
La Figura 2B muestra la expresión de Notch1 en la etapa de desarrollo P12. La mayoría de las células en el epitelio son positivas para la señal de Notch1-GFP.
La Figura 2C muestra las células en la capa basal del epitelio que muestran expresión de Notch1-GFP más débil en
el animal adulto.
La Figura 2D1 muestra la expresión de Notch1-GFP en secciones prostáticas en la etapa de desarrollo P19.
La Figura 2D2 muestra secciones prostáticas tomadas del ratón transgénico Notch1-GFP y marcadas con un
marcador de células basales, anti-queratina 14.
La Figura 2D3 muestra la co-localización de la señal de Notch1 con tinción con anticuerpo para queratina 14, confirmando que Notch1 se expresa en las células basales de la próstata.
La Figura 3 muestra un análisis por RT-PCR TAQMAN™ de Notch1 en células epiteliales de próstata humana
primarias y de cáncer prostático.
La Figura 4A-4B muestra la hibridación in situ de próstata normal sondada con Notch1 en el modelo de ratón TRAMP.
La Figura 4C-4D muestra la hibridación in situ de células de adenocarcinoma moderadamente diferenciadas
sondadas con Notch1 en el modelo de ratón TRAMP.
La Figura 4E-4F muestra la hibridación in situ de células tumorales de próstata que habían metastatizado al ganglio linfático sondado con Notch1 en el modelo de ratón TRAMP.
La Figura 4G muestra la tinción para queratina 14 en próstata normal en ratones naturales.
La Figura 4H muestra la tinción para queratina 14 en un carcinoma bien diferenciado en el modelo de ratón TRAMP.
La Figura 5A muestra un análisis TAQMAN™ de 4 ligandos para Notch conocidos.
La Figura 5B muestra la hibridación in situ del ligando para Notch Jagged1 en secciones prostáticas preparadas a partir de ratones TRAMP y ratones naturales.
La Figura 6A muestra que la expresión de una forma constitutivamente activa de Notch1 disminuye la proliferación celular.
La Figura 6B muestra que el tratamiento de células con una forma constitutivamente activa de Notch1 aumenta la expresión de una construcción de CBP-1/luciferasa.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE REALIZACIONES PREFERIDAS
La invención engloba varios aspectos. Un aspecto de la invención es un procedimiento in vitro para inhibir o disminuir la proliferación de células de cáncer de próstata administrando agonista de un receptor Notch1 que es un anticuerpo anti-receptor Notch1 que produce activación de la señalización de Notch. Otro aspecto de la invención es el uso de una forma constitutivamente activa del receptor Notch1 o un agonista de un receptor Notch1 que es un anticuerpo anti-receptor Notch1 para la fabricación de un medicamento para el alivio de cáncer de próstata en un mamífero.
Para aplicaciones terapéuticas, los activadores de la señalización de Notch pueden usarse solos, o en terapia de combinación con, por ejemplo, hormonas, antiangiógenos o compuestos radiomarcados, o con cirugía, crioterapia y/o radioterapia.
Un componente de unión del receptor Notch1 útil en la destrucción de células cancerosas, en particular células de cáncer de próstata, incluye anticuerpos anti-Notch1 y fragmentos de los mismos. Los componentes de unión pueden conjugarse con un agente citotóxico. Los anticuerpos son preferentemente anticuerpos internalizantes y/o inhibidores del crecimiento. El agente citotóxico puede ser una toxina, antibiótico, isótopo radiactivo o enzima nucleolítica. Un agente... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Uso de una forma constitutivamente activa del receptor Notch1 o un agonista de un receptor Notch1 que es un anticuerpo anti-receptor Notch1 para la fabricación de un medicamento para el alivio de cáncer de próstata en un mamífero.
2. Forma constitutivamente activa del receptor Notch1 o un agonista de un receptor Notch1 que es un anticuerpo anti-receptor Notch1 para su uso en el alivio de cáncer de próstata en un mamífero.
3. Procedimiento in vitro de disminución de la proliferación de células prostáticas que expresan el receptor Notch1 que comprende poner en contacto el receptor Notch1 con un agonista de un receptor Notch1 que es un anticuerpo anti-receptor Notch1, por lo que se activa dicho receptor Notch1 y disminuye la proliferación de dichas células prostáticas.
4. Uso de la reivindicación 1, anticuerpo para el uso de la reivindicación 2 o procedimiento de la reivindicación 3, en el que dicho anticuerpo es un fragmento de anticuerpo.
5. Uso o procedimiento de la reivindicación 4, o anticuerpo para el uso de la reivindicación 4, en el que el fragmento de anticuerpo es un fragmento Fab.
6. Uso de la reivindicación 1, o forma constitutivamente activa del receptor Notch1 o anticuerpo para el uso de la reivindicación 2, en el que el cáncer de próstata está seleccionado de adenocarcinoma de próstata y cáncer de próstata metastásico.
7. Uso de la reivindicación 1 o forma constitutivamente activa del receptor Notch1 para el uso de la reivindicación 2, en el que la forma constitutivamente activa del receptor Notch1 es una forma truncada de ECD del receptor Notch1.
8. Procedimiento de diagnóstico de cáncer de próstata en un mamífero que comprende poner en contacto una muestra biológica que ha sido obtenida de la próstata de dicho mamífero con una sonda del receptor Notch y determinar el nivel de expresión de un receptor Notch1 en dicha muestra, en el que el aumento de la expresión del receptor Notch1 con respecto a tejido de próstata normal es indicativo de la presencia de dicho cáncer prostático.
9. Procedimiento de la reivindicación 8, en el que dicha sonda del receptor Notch1 es una sonda de ácido nucleico.
10. Procedimiento de la reivindicación 8, en el que dicha sonda del receptor Notch1 es una sonda de anticuerpo.
11. Procedimiento in vitro de cribado de compuestos para el tratamiento de cáncer de próstata, comprendiendo dicho procedimiento poner en contacto células que expresan el receptor Notch1 con un compuesto candidato, determinar la activación de dicho receptor Notch1 e identificar un compuesto que activa el receptor Notch1.
12. Procedimiento de la reivindicación 11, en el que dicho compuesto candidato comprende un anticuerpo anti-receptor Notch1.
13. Procedimiento de la reivindicación 11, en el que dicho compuesto candidato está seleccionado del grupo que consiste en Jagged1, Jagged2, Delta y Delta4.
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