Procedimiento de fabricación de derivados de ácido neuramínico.

Un procedimiento de fabricación de un compuesto representado por la fórmula (9):

**Fórmula**

en la que R2 representa un grupo alquilo C1-C4, R3 representa un grupo alquilo C1-C6, y R4 y R5 representan,independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo fenilo, o R4 y R5 formanjuntos un grupo tetrametileno, un grupo pentametileno o un grupo oxo, y Ac representa un grupo acetilo, quecomprende:

hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (8):**Fórmula**

en la que R2 representa un grupo alquilo C1-C4, R3 representa un grupo alquilo C1-C6, y R4 y R5 representan,independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo fenilo, o R4 y R5 formanjuntos un grupo tetrametileno, un grupo pentametileno o un grupo oxo, con una trimetilsililazida en presencia deun ácido de Lewis.

Procedimiento de fabricación de derivados de ácido neuramínico

Campo técnico

La presente invención se refiere a un procedimiento de fabricación de derivados de ácido neuramínico que tienen actividad inhibidora de la neuraminidasa, y a productos intermedios sintéticos de los derivados de ácido neuramínico y a procedimientos para su fabricación. Además, la presente invención se refiere a derivados de ácido neuramínico que tienen una alta pureza.

Técnica antecedente Es conocido que un compuesto representado por la fórmula (I) :

[en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C19 y R2 representa un grupo alquilo C1-C4], o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, tiene una excelente actividad inhibidora de la neuraminidasa y que, por tanto, es útil como fármaco para el tratamiento o la prevención de la gripe (Documento de patente 1 o 2) .

Es conocido que una sal de ácido trifluoroacético de un compuesto representado por la fórmula (III) :

tiene una excelente actividad inhibidora de la neuraminidasa y que, por tanto, es útil como fármaco para el tratamiento o la prevención de la gripe (Documento no de patente 1 o 2) .

El Procedimiento W es conocido como un procedimiento de fabricación de un compuesto representado por la fórmula (Ia) , que está incluido en un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, [de aquí en adelante, también denominado "compuesto (Ia) ", debiéndose aplicar lo mismo a otras fórmulas] (Documento de patente 1) . En el Procedimiento W, n-Hep representa un grupo 1-heptilo.

El Procedimiento X es conocido como un procedimiento de fabricación del compuesto (Ib) , que está incluido en el compuesto (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo (Documento de patente 2) . El Compuesto (IVk) es un producto intermedio sintético del Procedimiento W. En el Procedimiento X, n-Hep representa un grupo 1-heptilo.

El Procedimiento Y es conocido como un procedimiento de fabricación del compuesto (IIIa) , que es una sal de ácido trifluoroacético del compuesto (III) (Documento no de patente 1) . Los procedimientos que parten del compuesto (IVc) para obtener el compuesto (IVe) y del compuesto (IVf) para obtener el compuesto (IVh) del Procedimiento Y son iguales a los del Procedimiento W.

El Procedimiento de Z es conocido como un procedimiento de fabricación del compuesto (IIIa) , que es una sal de ácido trifluoroacético del compuesto (III) (Documento no de patente 2) . En el Procedimiento de Z, el procedimiento que parte del compuesto (IVf) para obtener el compuesto (IVh) es el mismo que en el Procedimiento W, y el procedimiento que parte del compuesto (IVh) para obtener el compuesto (IIIa) es el mismo que en el Procedimiento Y.

Desde el punto de vista de la producción industrial, el Procedimiento W, el Procedimiento de Y o el Procedimiento Z anteriormente mencionados se podrían mejorar en puntos tales como los siguientes:

[Procedimiento W]

(1) el rendimiento total es bajo, ya que se incluye un procedimiento con un bajo rendimiento [rendimiento total del compuesto (Ia) : 0, 2 %];

(2) se produce la N-metilación de un grupo acetamida como una reacción secundaria de la reacción de metilación de una grupo hidroxi [procedimiento de producción del compuesto (IVb) ];

(3) se incluye una reacción enzimática ineficiente [procedimiento de producción del compuesto (IVd) ];

(4) se incluye una reacción de azidación peligrosa a alta temperatura [procedimiento de producción del compuesto (IVg) ]; o (5) en la reacción de acilación, (a) es necesaria la protección de un grupo carboxilo, (b) se genera un producto 2, 3-diacilado como subproducto y (c) es necesaria la purificación por cromatografía en columna de gel de sílice para eliminar el ácido octanoico derivado del reactivo [procedimiento de producción del compuesto (IVk) ];

[Procedimiento Y]

(1) el rendimiento total es bajo, ya que se incluye un procedimiento con un bajo rendimiento [rendimiento del compuesto (Va) : 34 %, rendimiento total partiendo del compuesto (Va) para obtener el compuesto (IIIa) : del 10 al 23 %, lo que resulta en del 3 al 8 %];

(2) se incluye una reacción enzimática ineficiente [procedimiento de producción del compuesto (IVd) ]; o (3) se incluye una reacción de azidación peligrosa a alta temperatura [procedimiento de producción del compuesto (IVg) ];

[Procedimiento Z]

(1) el rendimiento total es bajo, ya que se incluye un procedimiento con un bajo rendimiento [rendimiento del

compuesto (VIa) : 35 %, rendimiento total partiendo del compuesto (Vla) para obtener el compuesto (Illa) : del 1 al 33 %, lo que resulta en del 0, 4 al 12 %];

(2) se usa un grupo protector de sililo caro;

(3) se produce la N-metilación de un grupo acetamida como una reacción secundaria de la reacción de metilación de una grupo hidroxi [procedimiento de producción del compuesto (IVb) ]; o

(4) se incluye una reacción de azidación peligrosa a alta temperatura [procedimiento de producción del compuesto (IVg) ].

[Documento de patente 1] patente estadounidense Nº 6340702 (correspondiente a la patente japonesa Nº 3209946) .

[Documento de patente 2] patente estadounidense Nº 6844363 (correspondiente a la solicitud de patente japonesa Nº 2002-012590) . [Documento no de patente 1] T. Honda et al., Bioorganic Medicinal Chemistr y Letters, 2002, p. 1921-1924. [Documento no de patente 2] T. Honda et al., Bioorganic Medicinal Chemistr y Letters, 2002, p. 1925-1928.

Otras referencias adicionales son:

- Documento WO 97/06157;

-Andrews et al., “Eur. J. Med. Chem.”, vol. 34, 1999, páginas 563-574.

Como resultado de la realización de estudios exhaustivos sobre procedimientos de fabricación de derivados de ácido neuramínico, los inventores de la presente invención han descubierto un nuevo procedimiento de fabricación de derivados de ácido neuramínico a través de nuevos productos intermedios sintéticos de la presente invención que es superior a los procedimientos de fabricación ampliamente conocidos desde una perspectiva industrial, y han descubierto que es posible obtener derivados de ácido neuramínico de alta pureza con un alto rendimiento mediante el procedimiento de fabricación. La presente invención se ha completado en base a los descubrimientos anteriormente mencionados.

Resumen de la invención La presente invención proporciona un procedimiento de fabricación de derivados de ácido neuramínico que tienen actividad inhibidora de la neuraminidasa, y productos intermedios sintéticos de los derivados de ácido neuramínico y procedimientos para su fabricación. Además, la presente invención proporciona derivados de ácido neuramínico que tienen una alta pureza.

La presente invención proporciona un procedimiento de fabricación de un derivado de ácido neuramínico mostrado 40 mediante el siguiente Procedimiento A:

En el Procedimiento A anteriormente mencionado, R1 representa un grupo alquilo C1-C19, R2 representa un grupo alquilo C1-C4, R3, R6 y R7 representan, independientemente entre sí, un grupo alquilo C1-C6, R4 y R5 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo fenilo, o R4 y R5 forman juntos un grupo tetrametileno, un grupo pentametileno o un grupo oxo, a excepción de que R4 y R5 del compuesto (6) no forman un grupo oxo. En el presente documento, Ac representa un grupo acetilo, Boc representa un grupo terc-butoxicarbonilo y Ph representa un grupo fenilo. Lo mismo se aplica para estos tres grupos de aquí en adelante.

De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona:

[1] un procedimiento de fabricación de un compuesto representado por la fórmula (9) : en la que R2 representa un grupo alquilo C1-C4, R3 representa un grupo alquilo C1-C6 y R4 y R5 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo fenilo, o R4 y R5 forman juntos un grupo tetrametileno, un grupo pentametileno o un grupo oxo, y Ac representa un grupo acetilo, que comprende: hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (8) :

en la que R2 representa un grupo alquilo C1-C4, R3 representa un grupo alquilo C1-C6, R4 y R5 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo fenilo, o R4 y R5 forman juntos un grupo tetrametileno, un grupo pentametileno o un grupo oxo, con trimetilsililazida en presencia de un ácido de Lewis;

[2] el procedimiento de fabricación descrito en [1], en el que R2 es un grupo metilo, R3 es un grupo metilo, R4 y R5 forman... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento de fabricación de un compuesto representado por la fórmula (9) :

en la que R2 representa un grupo alquilo C1-C4, R3 representa un grupo alquilo C1-C6, y R4 y R5 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo fenilo, o R4 y R5 forman juntos un grupo tetrametileno, un grupo pentametileno o un grupo oxo, y Ac representa un grupo acetilo, que comprende:

hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (8) :

en la que R2 representa un grupo alquilo C1-C4, R3 representa un grupo alquilo C1-C6, y R4 y R5 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo fenilo, o R4 y R5 forman juntos un grupo tetrametileno, un grupo pentametileno o un grupo oxo, con una trimetilsililazida en presencia de un ácido de Lewis.

2. El procedimiento de fabricación de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 es un grupo metilo, R3 es un 15 grupo metilo, R4 y R5 forman juntos un grupo oxo, y el ácido de Lewis es isopropóxido de titanio (IV) .

3. Un procedimiento de fabricación de un compuesto representado por la fórmula (Ib) :

en la que Ac representa un grupo acetilo y Me representa un grupo metilo, y el compuesto representado por la formula (Ib) puede incluir un compuesto representado por la fórmula (llb) :

en la que en la fórmula (IIIb) , Ac y Me tienen los mismos significados que en la fórmula (Ib) , o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, que comprende al menos un procedimiento de fabricación de acuerdo con en la que R2 es un grupo metilo, R3 es un grupo metilo, y R4 y R5 forman juntos un grupo oxo;

tratar el compuesto representado por la fórmula (9) con trifenilfosfina y tratar el compuesto así obtenido con una base y agua para producir un compuesto representado por la fórmula (10) :

hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula (10) con un compuesto representado por la fórmula (11) :

para producir un compuesto representado por la fórmula (12) :

hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula (12) con agua para producir un compuesto representado por la fórmula (13) :

y hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula (13) con un compuesto representado por la fórmula (14) :

R1C (OR7) 3 (14) en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C19 y R7 representa un grupo alquilo C1-C6, en presencia de ácido para producir el compuesto representado por la fórmula (Ib) , que puede incluir el compuesto representado por la fórmula (IIb) .