Dexanabinol con inhibidores del BRAF o la MEK para el tratamiento del melanoma.

Composición farmacéutica que comprende dexanabinol, o una sal del mismo,

junto con un segundo fármaco quees un agente anti-BRAF seleccionado de entre el grupo que comprende dasatinib, erlotinib, gefitinib, imatinib,lapatinib, sorafenib y sunitinib, o una sal de los mismos, o un agente anti-MEK seleccionado de entre el grupo quecomprende PD-325901, XL518, PD-184352, PD-318088, AZD6244 y CI-1040, y un aditivo, diluyente o excipientefarmacéuticamente aceptable.

Dexanabinol con inhibidores del BRAF o la MEK para el tratamiento del melanoma.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona una combinación de medicamentos y su utilización para el tratamiento del melanoma.

ANTECEDENTES

La incidencia de casos de melanoma se ha duplicado cada año desde 1940. El melanoma constituye actualmente el sexto tipo de cáncer más común en hombres, y el séptimo tipo de cáncer más común en mujeres. Su incidencia está aumentando en todo el mundo (Parker, S et al, 1997) . El índice de supervivencia a 5 años para el melanoma es del 30 al 40%, implicando el melanoma maligno el mayor riesgo de mortalidad por metástasis (Jemal et al, 2001) ; la propagación de la enfermedad a órganos alejados tales como el hígado, los huesos y el cerebro, reduce los 5 años de supervivencia a menos del 12%. Actualmente no existe un tratamiento efectivo a largo plazo para los pacientes con melanoma metastásico (fase IV) . Las pautas de quimioterapia estándar no proporcionan una ventaja significativa en lo que se refiere a la supervivencia a largo plazo de dichos pacientes y la quimioterapia se puede relacionar con un cierto grado de morbilidad debida a la toxicidad. Existe una necesidad evidente de desarrollar nuevos tratamientos dirigidos para el melanoma, tanto para evitar la progresión del cáncer como para tratar la enfermedad avanzada.

Se ha demostrado que la búsqueda de nuevos tratamientos efectivos para el melanoma constituye un reto muy complicado. La elevada resistencia a los antineoplásicos convencionales y a la radiación es una característica del melanoma. (Smalley and Eisen, 2003; Strauss et al., 2003) . La investigación ha pasado actualmente a identificar mutaciones genéticas del melanoma y las alteraciones correspondientes de las vías de transducción de señales, con la esperanza de que se puedan desarrollar tratamientos dirigidos más específicos. Se ha demostrado que diversas vías celulares importantes para la multiplicación celular, la apoptosis y la resistencia o las metástasis se activan en el melanoma. El melanoma tiende a desarrollar una pluralidad de anomalías, entre ellas la pérdida de las funciones de regulación o la adquisición de funciones antiapoptóticas o proliferativas. Por lo tanto, se pretenden agentes terapéuticos que puedan inhibir diversas vías de señalización simultáneamente. Además, la administración de antineoplásicos estándar junto con agentes nuevos puede aportar a las quimioterapias antineoplásicas tradicionales un nuevo impulso en el contexto del melanoma, si se inhibe la resistencia a la quimioterapia antineoplásica. Actualmente el reto comprende desarrollar agentes selectivos que se dirijan a estas vías aberrantes.

Una vía de señalización importante en el melanoma es el sistema en cascada RAS/RAF, proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK) / cinasa regulada por señal extracelular (ERK) , cinasa (MEK) / ERK. Dicha vía de señalización conduce a la fosforilación de diversas proteínas citosólicas y nucleares para regular la expresión de genica y, por lo tanto, desempeña un papel crítico en la proliferación, diferenciación, senescencia y supervivencia celular. Una de las tres isoformas del RAF en los seres humanos, el BRAF, está mutado entre el 50% y el 70% de los casos de melanoma. Por tanto, la vía de ERK está hiperactivada en la mayoría de los casos de melanoma. Un cierto número de inhibidores de moléculas pequeñas que se dirigen al BRAF, o su efector en la etapa posterior, la MEK, se encuentran en desarrollo clínico y preclínico. El sorafenib por ejemplo, es un inhibidor de la quinasa de amplia especificidad que se dirige al BRAF, al CRAF y al receptor tirosina cinasa. El sorafenib es 4-[4-[[4-cloro-3 (trifluometil) fenil]carbamoilamino]fenoxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida y se describe en la patente US n.º 7.235.576. Cuando se utiliza como monoterapia, el sorafenib muestra únicamente un beneficio clínico marginal en los pacientes con melanoma. Una de las hipótesis formuladas para explicar el bajo rendimiento clínico del sorafenib y de otros inhibidores del BRAF es la influencia a favor de la supervivencia del factor de necrosis tumoral α (TNF-α) . La inflamación desempeña un papel importante en el microambiente tumoral y diversos estudios han demostrado la infiltración de células inmunitarias secretoras del TNF-α en melanomas. Se ha relacionado asimismo la mayor gravedad del cáncer con polimorfismos que aumentan la expresión del TNF-α. La combinación de fármacos que se dirigen al BRAF o a la MEK con un agente que inhibe las vías de rescate estimuladas por el TNF-α proporciona un método racional para tratar el melanoma. Se ha descrito previamente un nuevo tratamiento para el melanoma que utiliza dexanabinol en la solicitud de patente en trámite UK n.º GB0713116.2 a nombre de los presentes solicitantes) . Además de su utilidad en la monoterapia contra el melanoma, el dexanabinol sería un fármaco muy adecuado para combinar con tratamientos anti-BRAF o anti-MEK. No solo el dexanabinol se dirige al NFKB, un importante objetivo antiapoptótico y proinflamatorio en el melanoma, sino que bloquea asimismo la producción de TNF-α en un nivel postraduccional. De este modo, el dexanabinol se dirige tanto a las proteínas principales que actúan como barrera en los tratamientos satisfactorios anti-BRAF y anti-MEK.

Gray-Schopfer, et al. en Melanoma biology and new targeted therapy ("Biología del melanoma y la nueva terapia dirigida" Nature (Londres) , vol. 445, no. 7130, febrero de 2007 (2007-02) , páginas 851-857; describen ciertos inhibidores del BRAF y la MEK como posibles fármacos para el tratamiento del melanoma. Sin embargo, dicho documento indica además que los medicamentos pan-específicos Raf serían mejores fármacos contra el melanoma que los fármacos dirigidos al BRAF.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Se ha descubierto ahora un método para aumentar la efectividad terapéutica de los agentes que se dirigen al BRAF y la MEK en el melanoma, combinando los fármacos con dexanabinol. Por lo tanto, según un primer aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende dexanabinol, o una sal del mismo, junto con un segundo fármaco que es un agente anti-BRAF seleccionado de entre el grupo que comprende dasatinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, sorafenib y sunitinib, o una sal de los mismos, o un agente anti-MEK seleccionado de entre el grupo que comprende PD-325901, XL518, PD-184352, PD-318088, AZD6244 y CI-1040, y un aditivo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

El tratamiento del melanoma según la presente invención puede comprender, independiente, simultánea o secuencialmente inhibir la actividad de NFKB y TNF-α en una célula cancerosa de melanoma proporcionando a la célula dexanabinol o una sal del mismo, junto con un agente anti-BRAF o anti-MEK tal como se indica en las reivindicaciones.

Por lo tanto, según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona dexanabinol, o una sal del mismo, independiente, simultánea o secuencialmente junto con un segundo fármaco que es un agente anti-BRAF seleccionado de entre el grupo que comprende dasatinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, sorafenib y sunitinib,

o una sal de los mismos, o un agente anti-MEK seleccionado de entre el grupo que comprende PD-325901, XL518, PD-184352, PD-318088, AZD6244 y CI-1040, para el tratamiento del melanoma.

Por lo tanto, el segundo fármaco se puede dirigir al BRAF. Alternativamente, el segundo fármaco se puede dirigir a la MEK.

Los ejemplos de fármacos que se dirigen al BRAF comprenden dasatinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, sorafenib y sunitinib, o una sal de los mismos. De este modo, según la presente invención, el inhibidor del BRAF se puede seleccionar de entre el grupo que comprende dasatinib, clorhidrato de erlotinib, gefitinib, mesilato de imatinib, lapatinib, tosilato de sorafenib y malato de sunitinib. Preferentemente, el inhibidor del BRAF es tosilato de sorafenib.

Por lo tanto, según la presente invención, el inhibidor de la MEK se puede seleccionar de entre el grupo que comprende ciertos compuestos experimentales, algunos de los cuales se encuentran actualmente en estudios de fase I o de fase II, en particular, PD-325901, XL518, PD-184352, PD-318088, AZD6244 y CI-1040.

Alternativamente, el tratamiento del melanoma puede comprender la inhibición de la carcinogénesis de una célula cancerosa de melanoma poniendo en contacto la célula con una cantidad efectiva de dexanabinol, o una sal del mismo, y tanto un agente anti-BRAF seleccionado de entre el grupo que comprende dasatinib, erlotinib, gefitinib, imatinib,... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica que comprende dexanabinol, o una sal del mismo, junto con un segundo fármaco que es un agente anti-BRAF seleccionado de entre el grupo que comprende dasatinib, erlotinib, gefitinib, imatinib,

lapatinib, sorafenib y sunitinib, o una sal de los mismos, o un agente anti-MEK seleccionado de entre el grupo que comprende PD-325901, XL518, PD-184352, PD-318088, AZD6244 y CI-1040, y un aditivo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el segundo fármaco es un agente anti-BRAF 10 seleccionado de entre el grupo que comprende dasatinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, sorafenib y sunitinib,

o una sal de los mismos.

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el agente anti-BRAF seleccionado de entre el

grupo que comprende dasatinib, clorhidrato de erlotinib, gefitinib, mesilato de imatinib, lapatinib, tosilato de sorafenib 15 y malato de sunitinib.

4. Composición farmacéutica según la reivindicación 3, en la que el segundo fármaco es tosilato de sorafenib.

5. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el segundo fármaco es un agente anti-MEK 20 seleccionado de entre el grupo que comprende PD-325901, XL518, PD-184352, PD-318088, AZD6244 y CI-1040.

6. Dexanabinol, o una sal del mismo, independiente, simultánea o secuencialmente junto con un segundo fármaco que es un agente anti-BRAF seleccionado de entre el grupo que comprende dasatinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, sorafenib y sunitinib, o una sal de los mismos, o un agente anti-MEK seleccionado de entre el grupo que comprende PD-325901, XL518, PD-184352, PD-318088, AZD6244 y CI-1040, para su utilización en el tratamiento del melanoma.

7. Utilización de dexanabinol, o una sal del mismo, en la síntesis de una politerapia con un segundo fármaco que es un agente anti-BRAF seleccionado de entre el grupo que comprende dasatinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib,

sorafenib y sunitinib, o una sal de los mismos, o un agente anti-MEK seleccionado de entre el grupo que comprende PD-325901, XL518, PD-184352, PD-318088, AZD6244 y CI-1040, para su utilización en el tratamiento del melanoma.

8. Utilización de un agente anti-BRAF seleccionado de entre el grupo que comprende dasatinib, erlotinib, gefitinib,

imatinib, lapatinib, sorafenib y sunitinib, o una sal de los mismos, en la síntesis de una politerapia con dexanabinol, para el tratamiento o el alivio del melanoma.

9. Agente anti-BRAF seleccionado de entre el grupo que comprende dasatinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib,

sorafenib y sunitinib, o una sal de los mismos, independiente, simultánea o secuencialmente junto con dexanabinol 40 para su utilización en el tratamiento del melanoma.

10. Utilización de un agente anti-MEK seleccionado de entre el grupo que comprende PD-325901, XL518, PD184352, PD-318088, AZD6244 y CI-1040, en la síntesis de una politerapia con dexanabinol, para el tratamiento o el alivio del melanoma.

11. Agente anti-MEK seleccionado de entre el grupo que comprende PD-325901, XL518, PD-184352, PD-318088, AZD6244 y CI-1040, independiente, simultánea o secuencialmente junto con dexanabinol para su utilización en el tratamiento del melanoma.

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

La presente lista de referencias citadas por el solicitante se presenta únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de patente europea. Aunque la recopilación de las referencias se ha realizado muy cuidadosamente, no se pueden descartar errores u omisiones y la Oficina Europea de Patentes declina toda responsabilidad en este sentido.

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