Derivados piperidina como antagonistas del receptor NK3.

Compuesto de fórmula I:**Fórmula**

en la que:

Ar1 es arilo o un heteroarilo de seis elementos,

Ar2 es arilo o un heteroarilo de seis elementos,

R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-8, alcoxi-C1-8 o alquilo-C1-8 sustituido con halógeno,

R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-8, alquilo-C1-8 sustituido con halógeno o ciano,

R3 es hidrógeno o alquilo-C1-8,

R4 es hidrógeno, alquilo-C1-8, fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, o es un heteroarilo de cincoelementos, opcionalmente sustituido con alquilo-C1-8, o es arilo opcionalmente sustituido con halógeno.

Derivados piperidina como antagonistas del receptor NK3 5 La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I

en la que:

Ar1

es arilo o un heteroarilo de seis elementos, Ar2 es arilo o un heteroarilo de seis elementos,

R1

es hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-8, alcoxi-C1-8 o alquilo-C1-8 sustituido con halógeno,

R2

es hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-8, alquilo-C1-8 sustituido con halógeno o ciano,

R3

es hidrógeno o alquilo-C1-8,

R4

es hidrógeno, alquilo-C1-8, fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, o es un heteroarilo de cinco elementos, opcionalmente sustituido con alquilo-C1-8, o es arilo opcionalmente sustituido con halógeno,

es un grupo heterocíclico de seis elementos, en el que X es -N (SO2CH3) ,

R6

es hidrógeno, Y es -N (R7’) -

R7’

es un grupo heteroarilo de 6 elementos, opcionalmente sustituido con ciano o C (O) -cicloalquilo, en el que el

grupo cicloalquilo se sustituye opcionalmente con alquilo-C1-8, n es 1, m es 1,

o es 1, p es 1,

s es 0, t es 1, u es 1,

o a una sal farmacéuticamente activa, una mezcla racémica, un enantiómero, un isómero óptico o una forma 35 tautomérica de la misma.

La invención incluye todas las formas estereoisoméricas, incluyendo los diastereoisómeros y enantiómeros individuales del compuesto de fórmula (I) , así como las mezclas racémicas y no racémicas de las mismas.

Se ha encontrado que los presentes compuestos son antagonistas del receptor de NK-3 de alto potencial para el tratamiento de la depresión, el dolor, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) .

Las tres taquiquininas de mamífero principales, la sustancia P (SP) , la neuroquinina A (NKA) y la neuroquinina B

(NKB) pertenecen a la familia de los neuropéptidos que comparten la secuencia pentapéptido COOH-terminal común Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2. Como neurotransmisores, estos péptidos ejercen su actividad biológica mediante tres receptores de neuroquinina (NK) diferentes, denominados NK-1, NK-2 y NK-3. SP se une preferentemente al receptor de NK-1, NKA al receptor de NK-2 y NKB al receptor de NK-3.

El receptor de NK-3 se caracteriza por una expresión predominante en el SNC y se ha demostrado su participación en la modulación del sistema monoaminérgico central. Estas propiedades convierten el receptor de NK-3 en una diana potencial para los trastornos del sistema nervioso central, tales como la ansiedad, la depresión, los trastornos bipolares, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia y el dolor (Neurosci. Letters 283:185-188, 2000; Exp. Opin. Ther. Patents 10:939-960, 2000; Neuroscience 74:403-414, 1996; Neuropeptides 32:481-488, 1998) .

La esquizofrenia es uno de los trastornos neuropsiquiátricos principales, caracterizada por alteraciones mentales severas y crónicas. Esta devastadora enfermedad afecta a aproximadamente 1% de la población mundial. Los síntomas se inician en la adultez temprana, seguidos de un periodo de disfunción interpersonal y social. La esquizofrenia se manifiesta como alucinaciones auditivas y visuales, paranoia, delirios (síntomas positivos) , embotamiento emocional, depresión, anhedonia, empobrecimiento del discurso, déficits de memoria y de la atención, así como aislamiento social (síntomas negativos) .

Durante décadas, científicos y médicos han realizado esfuerzos con el objetivo de descubrir un agente ideal para el tratamiento farmacológico de la esquizofrenia. Sin embargo, la complejidad de los trastornos, debido a un amplio abanico de síntomas, ha dificultado dichos esfuerzos. No existen características focales específicas para el diagnóstico de la esquizofrenia y ningún síntoma individual se encuentra presente consistentemente en todos los pacientes. En consecuencia, el diagnóstico de la esquizofrenia como un único trastorno o como una diversidad de trastornos diferentes es una cuestión que se ha debatido pero que todavía no se ha resuelto. La dificultad principal en el desarrollo de un nuevo fármaco para la esquizofrenia es la falta de conocimientos sobre la causa y la naturaleza de esta enfermedad. Se han propuesto algunas hipótesis neuroquímicas basándose en estudios farmacológicos, con el fin de racionalizar el desarrollo de una terapia correspondiente: las hipótesis de la dopamina, de la serotonina y del glutamato. Sin embargo, considerando la complejidad de la esquizofrenia, puede resultar necesario un perfil de afinidad a múltiples receptores apropiado de eficacia contra los signos y síntomas positivos y negativos. Además, un fármaco ideal contra la esquizofrenia preferentemente presentaría una dosis baja, permitiendo la dosificación de una vez al día, debido al bajo cumplimiento de los pacientes esquizofrénicos.

En los últimos años han aparecido en la literatura estudios clínicos con antagonistas selectivos de receptores de NK1 y NK2 que han mostrado resultados en el tratamiento de la emesis, la depresión, la ansiedad, el dolor y la migraña (NK1) , y el asma (NK2 y NK1) . Los datos más interesantes han sido producidos en el tratamiento de la emesis, náuseas y depresión inducidas por la quimioterapia con NK1 y en el asma con los antagonistas de receptores de NK2. En contraste, no han aparecido datos clínicos en la literatura sobre los antagonistas de receptores de NK3 hasta el año 2000. Osanetant (SR 142.801) , de Sanofi-Synthelabo, ha sido el primer antagonista no peptídico potente y selectivo identificado, descrito para los receptores de la taquiquinina NK3 para el potencial tratamiento de la esquizofrenia, que ha sido publicado en la literatura (Current Opinion in Investigational Drugs 2 (7) :950-956, 2001, y Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, junio de 2003, Decision Resources, Inc., Waltham, Massachusetts) . El fármaco propuesto SR 142.801 se ha demostrado en un ensayo de fase II que es activo sobre los síntomas positivos de la esquizofrenia, tales como las alteraciones del comportamiento, los delirios, las alucinaciones, las emociones extremas, la actividad motora excitada y el habla incoherente, aunque inactivo en el tratamiento de los síntomas negativos, que son la depresión, la anhedonia, el aislamiento social o los déficits de memoria y de atención.

Los antagonistas de receptores de la neuroquinina-3 han sido descritos como útiles en el dolor o la inflamación, así como en la esquizofrenia, Exp. Opinion Ther. Patents 10 (6) :939-960, 2000, y Current Opinion in Investigational Drugs 2 (7) :950-956, 2001, y Psychiatric Disorders, estudio 4, Schizophrenia, junio de 2003, Decision Resources, Inc., Waltham, Massachusetts) .

Son objetivos de la presente invención nuevos compuestos de fórmula I, su preparación, medicamentos basados en un compuesto según la invención y su producción, así como la utilización de compuestos de fórmula I en el control o prevención de enfermedades tales como la depresión, el dolor, los trastornos bipolares, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) .

Las indicaciones preferentes utilizando los compuestos de la presente invención son la depresión, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) .

Las definiciones siguientes de los términos generales utilizados en la presente descripción resultan aplicables con independencia de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación.

Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "alquilo-C1-8" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene entre 1 y 8 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo-C1-8 preferentes son grupos con 1 a 4 átomos de carbono.

La expresión "alquilo-C1-8 sustituido con halógeno" se refiere a un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente, en el que se sustituye por lo menos un átomo de hidrógeno con halógeno, por ejemplo -CF3, -CHF2, CH2F, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CF2CF3 y similar. Los grupos alquilo-C1-8 preferentes sustituidos con grupos de halógeno son grupos con 1 a 4 átomos de carbono.

El término "halógeno" se refiere a cloro, yodo, flúor y bromo.

El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo de carbonos saturado que contiene entre 3 y 7 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares.

El término "arilo" se refiere a un radical hidrocarburo... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula I:

en la que:

Ar1 es arilo o un heteroarilo de seis elementos, Ar2 es arilo o un heteroarilo de seis elementos,

R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-8, alcoxi-C1-8 o alquilo-C1-8 sustituido con halógeno, R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-8, alquilo-C1-8 sustituido con halógeno o ciano, R3 es hidrógeno o alquilo-C1-8,

R4

es hidrógeno, alquilo-C1-8, fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, o es un heteroarilo de cinco elementos, opcionalmente sustituido con alquilo-C1-8, o es arilo opcionalmente sustituido con halógeno,

es un grupo heterocíclico de seis elementos, en el que X es -N (SO2CH3) , R6 es hidrógeno, Y es -N (R7') -, R7' es un grupo heteroarilo de 6 elementos, opcionalmente sustituido con ciano o C (O) -cicloalquilo, en el que el grupo 20 cicloalquilo se sustituye opcionalmente con alquilo-C1-8, n es 1, m es 1, o es 1, p es 1, s es 0, t es 1, u es 1,

o a una sal farmacéuticamente activa, una mezcla racémica, un enantiómero, un isómero óptico o una forma tautomérica de la misma.

2. Compuesto de fórmula Ia según la reivindicación 1,

en la que:

Ar1 es arilo o un heteroarilo de seis elementos, Ar2 es arilo o un heteroarilo de seis elementos, R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-8, alcoxi-C1-8 o alquilo-C1-8 sustituido con halógeno, R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-8, alquilo-C1-8 sustituido con halógeno o ciano,

R3 es hidrógeno o alquilo-C1-8,

R4

es hidrógeno, alquilo-C1-8, fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, o es un heteroarilo de cinco elementos, opcionalmente sustituido con alquilo-C1-8, o es arilo opcionalmente sustituido con halógeno, n es 1, o es 1, p es 1, o a una sal farmacéuticamente activa, una mezcla racémica, un enantiómero, un isómero óptico o una forma tautomérica de la misma.

3. Compuestos de fórmula Ib según la reivindicación 1,

en la que:

Ar1 es arilo o un heteroarilo de seis elementos, R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-8, alcoxi-C1-8 o alquilo-C1-8 sustituido con halógeno, R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-8, alquilo-C1-8 sustituido con halógeno o ciano, R3 es hidrógeno o alquilo-C1-8,

es un grupo heterocíclico de seis elementos, en el que X es -N (SO2CH3) , m es 1,

o es 1,

p es 1, s es 0,

o a una sal farmacéuticamente activa, una mezcla racémica, un enantiómero, un isómero óptico o una forma tautomérica de la misma.

4. Compuestos de fórmula Ic según la reivindicación 1,

en la que:

Ar1 es arilo o un heteroarilo de seis elementos, R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-8, alcoxi-C1-8 o alquilo-C1-8 sustituido con halógeno, R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-8, alquilo-C1-8 sustituido con halógeno o ciano,

R3 es hidrógeno o alquilo-C1-8, Y es -N (R7') -, R7 es un grupo heteroarilo de 6 elementos, opcionalmente sustituido con ciano o C (O) -cicloalquilo, en el que el grupo cicloalquilo se sustituye opcionalmente con alquilo-C1-8, R6 es hidrógeno, p es 1, o es 1, t es 1, u es 1,

o a una sal farmacéuticamente activa, una mezcla racémica, un enantiómero, un isómero óptico o una forma 40 tautomérica de la misma.

5. Compuesto de fórmula Ia según la reivindicación 2, en la que Ar1 es un heteroarilo de seis elementos y Ar2 es arilo.

6. Compuesto de fórmula Ia según la reivindicación 5, en el que los compuestos son:

[ (3RS, 4RS) -3- (4-clorofenil) -4- (5-cloropiridín-2-iloximetil) -piperidín-1-il]-[4- (3-metil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -fenil]metanona, [ (3RS, 4RS) -3- (4-clorofenil) -4- (5-trifluorometil-piridín-2-iloximetil) -piperidín-1-il]-[4- (3-metil-[1, 2, 4]oxa-diazol-5-il) -fenil]metanona, { (3S, 4S) -3- (4-clorofenil) -4-[ (S) -1- (5-cloropiridín-2-iloxi) -etil]-piperidín-1-il}-[4- (3-metil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -fenil]metanona, { (3S, 4S) -3- (4-clorofenil) -4-[ (S) -1- (5-cloropiridín-2-iloxi) -etil]-piperidín-1-il}-[4- (5-metil-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il) -fenil]metanona, { (3S, 4S) -3- (4-clorofenil) -4-[ (S) -1- (5-trifluorometil-piridín-2-iloxi) -etil]-piperidín-1-il}-[4- (3-metil-[1, 2, 4] oxadiazol-5-il) fenil]-metanona, { (3S, 4S) -3- (4-clorofenil) -4-[ (S) -1- (5-trifluorometil-piridín-2-iloxi) -etil]-piperidín-1-il}-[4- (5-metil-[1, 2, 4] oxadiazol-3-il) fenil]-metanona, 6- ( (S) -1-{ (3S, 4S) -3- (4-cloro-fenil) -1-[4- (3-metil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -benzoil]-piperidín-4-il}-etoxi) -nicotinonitrilo, 6- ( (S) -1-{ (3S, 4S) -3- (4-cloro-fenil) -1-[4- (5-metil-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il) -benzoil]-piperidín-4-il}-etoxi) -nicotinonitrilo, 6-{ (S) -1-[ (3S, 4S) -3- (4-cloro-fenil) -1- (4’-fluoro-bifenil-4-carbonil) -piperidín-4-il]-etoxi}-nicotinonitrilo o [ (3SR, 4SR) -4- (5-cloro-piridín-2-iloximetil) -3- (3, 4-difluoro-fenil) -piperidín-1-il]-[4- (3-metil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -fenil]metanona.

7. Compuesto de fórmula Ia según la reivindicación 2, en la que tanto Ar1 como Ar2 son heteroarilo de seis elementos.

8. Compuesto de fórmula Ia según la reivindicación 7, en el que los compuestos son: { (3S, 4S) -3- (4-clorofenil) -4-[ (S) -1- (5-cloropiridín-2-iloxi) -etil]-piperidín-1-il}- (6-metilpiridazín-4-il) -metanona, { (3S, 4S) -3- (4-clorofenil) -4-[ (S) -1- (5-trifluorometil-piridín-2-iloxi) -etil]-piperidín-1-il}- (6-metilpiridazín-4-il) -metanona o 6-{ (S) -1-[ (3S, 4S) -3- (4-clorofenil) -1- (6-metilpiridazín-4-carbonil) -piperidín-4-il]-etoxi}-nicotinonitrilo.

9. Compuesto de fórmula Ib según la reivindicación 3, en la que Ar1 es un heteroarilo de seis elementos y X es -N (SO2CH3) .

10. Compuesto de fórmula Ib según la reivindicación 9, en el que los compuestos son: { (3S, 4S) -3- (4-clorofenil) -4-[ (S) -1- (5-cloropiridín-2-iloxi) -etil]-piperidín-1-il}- (4-metanosulfonil-piperazín-1-il) -metanona, { (3S, 4S) -3- (4-clorofenil) -4-[ (S) -1- (5-trifluorometil-piridín-2-iloxi) -etil]-piperidín-1-il}- (4-metanosulfonil-piperazín-1-il) metanona, 6-{ (S) -1-[ (3S, 4S) -3- (4-clorofenil) -1- (4-metanosulfonil-piperazín-1-carbonil) -piperidín-4-il]-etoxi}-nicotinonitrilo

11. Compuesto de fórmula Ic según la reivindicación 4, en la que Ar1 es un heteroarilo de seis elementos e Y es NR7'

.

12. Compuesto de fórmula Ic según la reivindicación 11, en el que los compuestos son: {4-[ (3RS, 4RS) -3- (4-clorofenil) -4- (5-trifluorometil-piridín-2-iloximetil) -piperidín-1-carbonil]-piperidín-1il}- (1-metil-ciclopropil) -metanona, {4-[ (3RS, 4RS) -3- (4-clorofenil) -4- (5-cloropiridín-2-iloximetil) -piperidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}- (1-metil-ciclopropil) metanona, (4-{ (3SR, 4SR) -3- (4-clorofenil) -4-[ (SR) -1- (5-cloropiridín-2-iloxi) -etil]-piperidín-1-carbonil}-piperidín-1il) - (1-metil-ciclopropil) -metanona, (4-{ (3S, 4S) -3- (4-clorofenil) -4-[ (S) -1- (5-cloropiridín-2-iloxi) -etil]-piperidín-1-carbonil}-piperidín-1-il) - (1metil-ciclopropil) -metanona, (4-{ (3R, 4R) -3- (4-clorofenil) -4-[ (R) -1- (5-cloropiridín-2-iloxi) -etil]-piperidín-1-carbonil}-piperidín-1-il) - (1metil-ciclopropil) -metanona, 4-{ (3S, 4S) -3- (4-clorofenil) -4-[ (S) -1- (5-cloropiridín-2-iloxi) -etil]-piperidín-1]-carbonil}-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H[1, 2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo, 4-{ (3S, 4S) -3- (4-clorofenil) -4-[ (S) -1- (5-trifluorometil-piridín-2-iloxi) -etil]-piperidín-1-carbonil}-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H[1, 2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo, 6- ( (S) -1-{ (3S, 4S) -3- (4-clorofenil) -1-[1- (1-metil-ciclopropanecarbonil) -piperidín-4-carbonil]-piperidín-4il}-etoxi) -nicotinonitrilo, 4-{ (3S, 4S) -3- (4-clorofenil) -4-[ (S) -1- (5-cianopiridín-2-iloxi) -etil]-piperidín-1-carbonil}-3, 4, 5, 6-tetrahidro2H-[1, 2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo, {4-[ (3SR, 4SR) -4- (5-cloropiridín-2-iloximetil) -3- (3, 4-difluorofenil) -piperidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}- (1metil-ciclopropil) -metanona, 4-[ (3S, 4S) -4- (5-cloropiridín-2-iloximetil) -3- (3, 4-difluorofenil) -piperidín-1-carbonil]-3, 4, 5, 6-tetrahidro2H-[1, 3’]bipiridinil-6’-carbonitrilo, 4-[ (3S, 4S) -4- (5-cloropiridín-2-iloximetil) -3-fenilpiperidín-1-carbonil]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo, 4-{ (3S, 4S) -3- (4-clorofenil) -4-[ (S) -1- (3, 4-diclorofenoxi) -etil]-piperidín-1-carbonil}-3, 4, 5, 6-tetrahidro2H-[1, 2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo, 4-{ (3S, 4S) -3- (4-clorofenil) -4-[ (S) -1- (4-trifluorometil-fenoxi) -etil]-piperidín-1-carbonil}-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H[1, 2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo,

4. { (3S, 4S) -3- (4-clorofenil) -4-[ (S) -1- (4-cianofenoxi) -etil]-piperidín-1-carbonil}-3, 4, 5, 6-tetrahidro2H-[1, 2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo, 4-{ (3S, 4S) -3- (4-clorofenil) -4-[ (S) -1- (5-fluoropiridín-2-iloxi) -etil]-piperidín-1-carbonil}-3, 4, 5, 6-tetrahidro2H-[1, 2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo, 4-{ (3S, 4S) -3- (4-clorofenil) -4-[ (S) -1- (4-fluorofenoxi) -etil]-piperidín-1-carbonil}-3, 4, 5, 6-tetrahidro2H-[1, 2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo, 4-{ (3S, 4S) -3- (4-clorofenil) -4-[ (S) -1- (3, 4-difluorofenoxi) -etil]-piperidín-1-carbonil}-3, 4, 5, 6-tetrahidro2H-[1, 2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo, 4-[ (3S, 4S) -4-[ (S) -1- (4-clorofenoxi) -etil]-3- (4-clorofenil) -piperidín-1-carbonil]-3, 4, 5, 6-tetrahidro2H-[1, 2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo, 4-{ (3S, 4S) -3- (4-clorofenil) -4-[ (S) -1- (3-fluoro-fenoxi) -etil]-piperidín-1-carbonil}-3, 4, 5, 6-tetrahidro.

2. [1, 2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo, 4-[ (3S, 4S) -3- (4-clorofenil) -4- ( (S) -1-p-toliloxi-etil) -piperidín-1-carbonil]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2’]bipiridinil-5’carbonitrilo, 4-{ (3S, 4S) -3- (4-clorofenil) -4-[ (S) -1- (5-metil-piridín-2-iloxi) -etil]-piperidín-1-carbonil}-3, 4, 5, 6-tetrahidro2H-[1, 2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo, 4-{ (3S, 4S) -3- (4-clorofenil) -4-[ (S) -1- (5-fluoro-pirimidín-2-iloxi) -etil]-piperidín-1-carbonil}-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H[1, 2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo, 4-[ (3S, 4S) -4-[ (S) -1- (5-cloropiridín-2-iloxi) -etil]-3- (3, 4-difluorofenil) -piperidín-1-carbonil]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H[1, 2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo, {4-[ (3S, 4S) -4-[ (S) -1- (5-cloropiridín-2-iloxi) -etil]-3- (3, 4-difluorofenil) -piperidín-1-carbonil]-piperidín-1il}- (1-metil-ciclopropil) -metanona, 4-[ (3S, 4S) -4-[ (S) -1- (5-cianopiridín-2-iloxi) -etil]-3- (3, 4-difluorofenil) -piperidín-1-carbonil]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H[1, 2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo, 6- ( (S) -1-{ (3S, 4S) -3- (3, 4-difluorofenil) -1-[1- (1-metil-ciclopropanocarbonil) -piperidín-4-carbonil]-piperidín-4-il}-etoxi) nicotinonitrilo o 4-{ (3S, 4S) -3- (4-clorofenil) -4-