Derivados indólicos macrocíclicos útiles como inhibidores del virus de la hepatitis c.

Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula**

incluyendo formas estereoquímicamente isómeras,

y sales, hidratos, y solvatos de los mismos, en la que:

- R1 se selecciona de hidrógeno, halo y alcoxi de C1-4;

- R2 se selecciona de alquilo de C1-4 y cicloalquilo de C3-6;

- R4 es cicloalquilo de C3-7 opcionalmente sustituido con halo;

- n es 1 ó 2;

- Y se selecciona de **Fórmula**

Derivados indólicos macrocíclicos útiles como inhibidores del virus de la hepatitis C.

Campo de la invención La presente invención se refiere a derivados indólicos macrocíclicos con actividad inhibitoria sobre la replicación del virus de la hepatitis C (VHC) . Se refiere además a composiciones que comprenden estos compuestos como ingredientes activos, así como también a procedimientos para preparar estos compuestos y composiciones.

Antecedentes de la invención El virus de la hepatitis C es la causa principal de enfermedad hepática crónica en todo el mundo, y se ha convertido en un foco de investigación médica considerable. El VHC es un miembro de la familia Flaviviridae de virus en el género hepacivirus, y está estrechamente relacionado con el género flavivirus, que incluye cierto número de virus implicados en enfermedades humanas, tales como virus del dengue y el virus de la fiebre amarilla, y con la familia de pestivirus de animales, que incluye el virus de la diarrea viral bovina (BVDV) . El VHC es un virus de ARN monocatenario de sentido positivo, con un genoma de alrededor de 9.600 bases. El genoma comprende regiones no traducidas tanto de 5’ como de 3’ que adoptan estructuras secundarias de ARN, y un marco de lectura abierto central que codifica una sola poliproteína de alrededor de 3.010-3.030 aminoácidos. La poliproteína codifica diez productos génicos que se generan a partir de la poliproteína precursora merdiante una serie orquestada de escisiones endoproteolíticas co- y post-traduccionales medidas por proteasas tanto del hospedante como víricas. Las proteínas estructurales víricas incluyen la proteína de la nucleocápside central, y dos glucoproteínas E1 y E2 de la cubierta. Las proteínas no estructurales (NS) codifican ciertas funciones enzimáticas víricas esenciales (helicasa, polimerasa, proteasa) , así como proteínas de función desconocida. La replicación del genoma vírico está mediada por una ARN polimerasa dependiente de ARN, codificada por una proteína no estructural 5b (NS5B) . Además de la polimerasa, se ha demostrado que las funciones de helicasa y proteasa víricas, codificadas ambas en la proteína NS3 bifuncional, son esenciales para la replicación del ARN de VHC. Además de la NS3 serina proteasa, el VHC también codifica una metaloproteinasa en la región NS2.

El VHC se replica preferentemente en los hepatocitos pero no es directamente citopático, conduciendo a infección persistente. En particular, la falta de una respuesta enérgica de los linfocitos T y la alta propensión del virus a mutar parecen promover una tasa elevada de infestación crónica. Existen 6 genotipos principales de VHC y más de 50 subtipos, que están distribuidos geográficamente de modo diferente. El VHC tipo 1 es el genotipo predominante en los Estados Unidos de América y en Europa. Por ejemplo, el VHC de tipo 1 es el responsable del 70 a 75 por ciento del total de las infecciones por VHC en los Estados Unidos de América. La amplia heterogeneidad genética del VHC tiene implicaciones diagnósticas y clínicas importantes, explicando quizás las dificultades en el desarrollo de vacunas y la falta de respuesta a la terapia. Se estima que unos 170 millones de personas están infectadas por el virus de la hepatitis C a nivel mundial. Después de la infección aguda inicial, una mayoría de individuos infectados desarrollan hepatitis crónica, que puede progresar a fibrosis hepática, conduciendo a cirrosis, enfermedad hepática de etapa final, y HCC (carcinoma hepatocelular) (National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Management of Hepatitis C. Hepatology, 36, 5 Supl. S3-S20, 2002) . La cirrosis hepática debida a la infección por VHC es responsable de alrededor de 10.000 muertes al año tan solo en los Estados Unidos de América, y es la causa principal de los trasplantes de hígado. La transmisión del VHC puede ocurrir por contacto con sangre o productos de sangre contaminados, por ejemplo después de transfusiones de sangre o uso de fármacos intravenosos. La introducción de ensayos de diagnóstico usados en el cribado de sangre ha conducido a una tendencia decreciente en la incidencia del VHC post-transfusión. Sin embargo, dada la lenta progresión hasta la enfermedad hepática de etapa final, las infecciones existentes continuarán presentando una carga médica y económica importante durante décadas (Kim, W.R. Hepatology, 36, Supl. 5, S30-S34, 2002) .

Las terapias actuales del VHC están basadas en interferón alfa (IFN-a) (pegilado) en combinación con ribavirina. Esta terapia de combinación proporciona una respuesta virológica sostenida en más del 40% de los pacientes infectados por los virus del genotipo 1 y alrededor del 80% de los infectados por los genotipos 2 y 3. Además de la eficacia limitada sobre el VHC tipo 1, esta terapia de combinación tiene efectos secundarios importantes y es deficientemente tolerada en muchos pacientes. Por ejemplo, en ensayos para el registro de interferón pegilado y ribavirina, efectos secundarios significativos dieron como resultado la interrupción del tratamiento en aproximadamente el 10 al 14 por ciento de los pacientes. Los efectos secundarios principales de la terapia de combinación incluyen síntomas parecidos a la gripe, anormalidades hematológicas, y síntomas neuropsiquiátricos. El desarrollo de tratamientos más eficaces, convenientes y mejor tolerados es uno de los objetivos principales de la salud pública. De este modo, el tratamiento de esta enfermedad crónica es una necesidad clínica que aún no se ha satisfecho, puesto que la terapia actual solamente es eficaz en parte y está limitada por efectos secundarios no deseados.

Un área de interés particular ha sido la búsqueda de inhibidores de la ARN polimerasa dependiente del ARN NS5b (RdRp) . Los homólogos estructurales cercanos de esta polimerasa no existen en la célula huésped no infectada, y el descubrimiento de inhibidores de dicha polimerasa proporcionaría un modo de acción más específico. Los inhibidores que se están investigando en la actualidad se pueden clasificar como inhibidores nucleosídicos (NIs) o inhibidores no nucleosídicos (NNIs) . Los Nls compiten directamente con sustratos nucleotídicos por la unión a sitios activos muy conservados. Se puede conseguir una mayor especificidad por NNIs, que pueden interaccionar fuera del sitio activo muy conservado en un único sitio alostérico común solamente para polimerasas estructuralmente relacionadas.

Se han descrito derivados de indol para la actividad inhibidora del VHC. El documento WO 2007/092000 describe derivados indólicos tetracíclicos como inhibidores de NS5B del VHC para el tratamiento y/o prevención de la infección por el virus del VHC. El documento US 2008/0146537 describe inhibidores de NS5b del VHC indolobenzazepínicos condensados con ciclopropilo. El documento WO 2008/075103 describe derivados indólicos macrocíclicos, útiles para el tratamiento o prevención de la infección por el virus de la hepatitis C.

Hasta la fecha, los ensayos clínicos preliminares han dado como resultado una tasa elevada de fracaso, destacando de ese modo la necesidad de proseguir la investigación de nuevos inhibidores de NS5b. Existe una elevada necesidad médica de un tratamiento anti-VHC seguro y eficaz. Tales inhibidores de VHC pueden superar las desventajas de la terapia actual contra el VHC, tales como los efectos secundarios, eficacia limitada, la aparición de resistencia, y fracasos de cumplimiento, así como pueden mejorar la respuesta vírica sostenida. En particular, en el

que los compuestos terapéuticos tienen buena biodisponibilidad y un perfil farmacocinético y metabólico favorable.

Sumario de la invención Se ha encontrado que ciertos derivados indólicos macrocíclicos muestran actividad antivírica en sujetos infectados con VHC, con propiedades útiles con respecto a uno o más de los siguientes parámetros: eficacia antivírica, perfil mutante favorable, falta de toxicidad, perfil farmacocinético y metabólico favorable, y facilidad de formulación y

administración. Por lo tanto, estos compuestos son útiles para tratar o combatir infecciones por VHC.

La presente invención se refiere a inhibidores de la replicación del VHC, que se pueden representar mediante la fórmula (I) ,

incluyendo formas estereoquímicamente isómeras, y sales, hidratos, y solvatos de los mismos, en la que:

- R1 se selecciona de hidrógeno, halo y alcoxi de C1-4;

- R2 se selecciona de alquilo de C1-4 y cicloalquilo de C3-6;

- R4 es cicloalquilo de C3-7 opcionalmente sustituido con halo;

- n es 1 ó 2;

- Y se selecciona de 5y

-a es 2, 3, 4 ó 5;

-cada b es independientemente 1... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

incluyendo formas estereoquímicamente isómeras, y sales, hidratos, y solvatos de los mismos, en la que:

-R1 se selecciona de hidrógeno, halo y alcoxi de C1-4;

-R2 se selecciona de alquilo de C1-4 y cicloalquilo de C3-6;

-R4 es cicloalquilo de C3-7 opcionalmente sustituido con halo;

-n es 1 ó 2;

-Y se selecciona de y

-a es 2, 3, 4 ó 5;

-cada b es independientemente 1 ó 2;

-R3 y R3’ se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-6 y cicloalquilo de C3-6.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Y se selecciona de

-N (CH3) - (CH2) 4-N (CH3) -,

y

3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R1 es hidrógeno o metoxi o fluoro.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 se selecciona de metilo, etilo, isopropilo y ciclopropilo.

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R4 se selecciona de ciclohexilo y 2fluorociclohexilo.

6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que n es 1.

7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, seleccionado de 5y

incluyendo formas estereoquímicamente isómeras, y sales, solvatos o hidratos del mismo.

8. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo, y, como ingrediente activo, una cantidad antiviralmente eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

9. Una composición farmacéutica según la reivindicación 8, que comprende además al menos algún otro compuesto anti-VHC.

10. Una composición farmacéutica según la reivindicación 8 o reivindicación 9, que comprende además al menos un compuesto anti-VIH.

11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una composición farmacéutica según cualquiera 10 de las reivindicaciones 8 a 10, para uso como un medicamento.

12. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, para inhibir la replicación del VHC.

13. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la fabricación de un medicamento para inhibir la replicación del VHC.