Derivados éter moduladores duales de los receptores de 5-HT2a y D3.

Compuestos de la fórmula general I: NHO A O N R1 R2 (I) en la que:

A es fenilo opcionalmente sustituido por uno o mas halógeno, ciano, o alquilo C1-6 sustituido por ciano o A es piridinilo;

R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, alcoxi C1-6 o arilo opcionalmente sustituido por halógeno,

o es cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido por uno o más Ra, o es heterocicloalquilo de 5 a 12 eslabones opcionalmente sustituido por uno o más Ra, o es arilo opcionalmente sustituido por uno o más Ra, o es heteroarilo de 5 a 12 eslabones opcionalmente sustituido por uno o más Ra, o es -NRbRc, en el que Rb es H o alquilo C1-6 y en el que Rc es H, alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido por uno o más Ra, en el que Ra se elige entre:

halógeno, -S(O)2-alquilo C1-6, ciano, 20 oxo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por arilo, que está sustituido por halógeno, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, que está opcionalmente sustituido por alquilo C1-6, -NH(CO)-alquilo C1-6, heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones, o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones opcionalmente sustituido por alquilo C1-6 u oxo;

R2 es H u OH; 30 así como sus sales farmacéuticamente aceptables.

Derivados éter como moduladores duales de los receptores de 5-HT2a y D3.

La presente invención se refiere en especial a compuestos de la fórmula general I:

R2

en la que: A es fenilo opcionalmente sustituido por uno o mas halógeno, ciano, o alquilo C1-6 sustituido por ciano o A es piridinilo; 10 R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, alcoxi C1-6 o arilo opcionalmente sustituido por halógeno,

o es cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido por uno o más Ra,

o es heterocicloalquilo de 5 a 12 eslabones opcionalmente sustituido por uno o más Ra,

o es arilo opcionalmente sustituido por uno o más Ra, 15 o es heteroarilo de 5 a 12 eslabones opcionalmente sustituido por uno o más Ra,

o es –NRbRc, en el que Rb es H o alquilo C1-6 y en el que Rc es H, alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido por uno o más Ra, en el que Ra se elige entre: halógeno,

-S (O) 2-alquilo C1-6, ciano, oxo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por arilo, que está sustituido por halógeno, haloalquilo C1-6,

haloalcoxi C1-6, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, que está opcionalmente sustituido por alquilo C1-6, -NH (CO) -alquilo C1-6, heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones, o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones opcionalmente sustituido por alquilo C1-6 u oxo; R2 es H u OH; así como sus sales farmacéuticamente aceptables.

Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que los compuestos de la fórmula (I) de la invención son 35 moduladores duales de los receptores de la serotonina 5-HT2a y de la dopamina D3.

Los compuestos de la invención tienen una gran afinidad por los receptores de la dopamina D3 y de la serotonina (5hidroxitriptamina; 5-HT) 5-HT2A y se cree que son eficaces para el tratamiento de trastornos psicóticos así como de otras enfermedades, por ejemplo la depresión y la ansiedad, la dependencia de los fármacos/drogas, las demencias y el desequilibrio de la memoria. Los trastornos psicóticos abarcan una gran variedad de enfermedades, que incluyen la esquizofrenia, los trastornos esquizoafectivos, la enfermedad bipolar, las manías, la depresión psicótica y otras psicosis que incluyen la paranoia y los delirios (delusiones) .

En concreto, la esquizofrenia se caracteriza por una sintomatología compleja que incluye síntomas positivos (es 45 decir, delusiones y alucinaciones) y síntomas negativos (es decir, anhedonía, fluencia y productividad restringidas del pensamiento y del habla) . Además, ahora se ha reconocido bien que el trastorno cognitivo es la tercera categoría más importante del diagnóstico de la esquizofrenia, caracterizada por la pérdida de la memoria de trabajo así como por otras deficiencias. Otros síntomas incluyen la agresividad, la depresión y la ansiedad (Stahl, S.M., Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. Cambridge University Press, segunda 50 edición, Cambridge, GB, 2000) . Las diferentes categorías y rasgos clínicos del trastorno se definen en esquemas de diagnóstico, por ejemplo en el manual llamado DSM-IV (Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4a edición) o ICD-10 (International classification of diseases, 10a edición) . Actualmente, la medicación empleada para tratar la esquizofrenia, la manía bipolar y otras psicosis, incluye los fármacos antipsicóticos, tanto los típicos (preferentemente D2/D3) o como más recientemente los atípicos, que despliegan una polifarmacología que 55 interacciona con múltiples receptores (p.ej., D1, D2, D3, D4, 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C, H1, M1, M2, M4, etc.; Roth, B.L. y col., Magic shotguns versus magic bullets: selectively non-selective drugs for mood disorders and schizophrenia. Nat. Rev. Drug Discov. 3, 353-359, 2004) . Estos antipsicóticos, aunque son relativamente eficaces (algunos pacientes presentan resistencia al tratamiento) para el tratamiento de los síntomas positivos de la esquizofrenia, son menos eficaces para tratar los síntomas negativos, las deficiencias cognitivas y la depresión y la ansiedad asociadas, todos ellos conducen a una reducción de la calidad de vida del paciente y a problemas socioeconómicos (Lieberman J.A. y col., Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizofrenia. N. Engl. J. Med. 353, 1209-1223, 2005) . Además, la aceptación por parte del cliente se somete a una dura prueba debido al predominio de los efectos secundarios, como son el aumento de peso, los síntomas extrapiramidales (EPS) y los efectos cardiovasculares (Lieberman J.A. y col., Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizofrenia. N. Engl. J. Med. 353, 1209-1223, 2005) . En la presente invención se describen y proponen compuestos de alta afinidad y mayor selectividad con los receptores de D3 y 5-HT2A para tratar psicosis y otras enfermedades, dichos compuestos llevan asociados menos efectos secundarios.

La dopamina, un importante neurotransmisor de la catecolamina, interviene en la regulación de un gran número de funciones, que incluyen la emoción, el conocimiento, las funciones motoras y el refuerzo positivo (Purves, D. y col., Neuroscience. Sinauer, tercera edición, Sunderland, Massachusetts, 2004) . Las actividades biológicas de la dopamina están mediadas por receptores asociados con la proteína G (GPCR) y en el ser humano se han identificado cinco receptores distintos de la dopamina D1-D5, de los que los receptores del tipo D2 (D2, D3 y D4) se unen a la proteína G llamada G I (Missale, C. y col., Dopamine receptors: from structure to function. Physiol. Rev. 78, 189-225, 1998) . El receptor de la dopamina D3 se expresa en alto grado en el núcleo acumbente (Gurevich, E.V., Joyce, J.N. Distribution of dopamine D3 receptor expressing neurons in the human forebrain: comparison with D2 receptor expressing neurons. Neuropsychopharmacology 20, 60-80, 1999) y se cree que modula el mecanismo mesolímbico que consiste en las proyecciones neuronales del área tegmental ventral, del hipocampo y de la amígdala hacia el núcleo acumbente, que se proyecta hacia las cortezas prefrontal y cingulada así como hacia diversos núcleos del tálamo. Se cree que el circuito límbico es importante para el comportamiento emocional y, por ello, se han propuesto los antagonistas del receptor de D3 para modular los síntomas psicóticos, como son las alucinaciones, los delirios y los trastornos del pensamiento (Joyce, J.N. y Millan M.J., Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discover y Today, {Drug-Discov-Today}, vol. 10, nº 13, pp. 917-25, ref.: 1359-6446, 1 de julio de 2005) , l tiempo que estos antagonistas no afectan al sistema extrapiramidal estriado modulado por la D2 (asociado con la inducción del EPS) . Se ha publicado además que los pacientes esquizofrénicos que no han tomado fármacos presentan niveles alterados de expresión del receptor de la D3 (Gurevich, E.V. y col., Mesolimbic dopamine D3 receptors and use of antipsychotics in patients with schizofrenia. A postmortem study. Arch. Gen. Psychiatr y 54, 225-232, 1997) y liberación de dopamina (Laruelle, M., Imaging dopamine dysregulation in schizofrenia: implication for treatment. Presented at Workshop Schizophr.: Pathol. Bases and Mech. Antipsychotic Action, Chicago, 2000) , lo cual indica que una homeostasis alterada de la dopamina desempeña un papel importante en la etiología de los síntomas esquizofrénicos.

El neurotransmisor serotonina interviene en diversos estados patológicos psiquiátricos, incluida la esquizofrenia (Kandel, E.R. y col. (coord.) Principles of Neural Science, 3a edición, Appleton & Lange, Norwalk, CT, 2000) . La intervención de la serotonina en trastornos psicóticos se ha sugerido a raíz de múltiples estudios, que incluyen el tratamiento de humanos con un fármaco psicotrópico, el ácido lisérgico (LSD; un agonista de la serotonina) , que puede inducir síntomas de tipo esquizofrenia, por ejemplo alucinaciones (Leikin, J.B. y col., Clinical features and management of intoxication due to hallucinogenic drugs. Med. Toxicol. Adverse Drug Exp. 4, 324-350, 1989) . Además se han detectado en pacientes esquizofrénicos una distribución cerebral alterada de los receptores de la serotonina así como un tono serotonérgico alterado (Harrison, P.J., Neurochemical alterations in schizofrenia affecting the putative receptor targets of atypical antipsychotics. Focus on dopamine (D1, D3, D4) and 5-HT2A receptors. Br. J. Psychiatr y supl. 38, 12-22, 1999) . En los mamíferos, la serotonina despliega su actividad biológica a través de un grupo de 14 receptores GPCR de la... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula general I:

R2

en la que:

A es fenilo opcionalmente sustituido por uno o mas halógeno, ciano, o alquilo C1-6 sustituido por ciano o A es piridinilo; R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, alcoxi C1-6 o arilo opcionalmente sustituido 10 por halógeno,

o es cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido por uno o más Ra,

o es heterocicloalquilo de 5 a 12 eslabones opcionalmente sustituido por uno o más Ra,

o es arilo opcionalmente sustituido por uno o más Ra,

o es heteroarilo de 5 a 12 eslabones opcionalmente sustituido por uno o más Ra,

o es –NRbRc, en el que Rb es H o alquilo C1-6 y en el que Rc es H, alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido por uno o más Ra, en el que Ra se elige entre: halógeno, -S (O) 2-alquilo C1-6,

ciano, oxo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por arilo, que está sustituido por halógeno, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6,

alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, que está opcionalmente sustituido por alquilo C1-6, -NH (CO) -alquilo C1-6, heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones, o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones opcionalmente sustituido por alquilo C1-6 u oxo;

R2 es H u OH; así como sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por

uno o más halógenos o alcoxi C1-6. 35

3. Los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 2, dichos compuestos se eligen entre el grupo formado por:

N-trans (4-{2-[4- (4-fluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -3-metoxi-propionamida;

N-trans (4-{2-[4- (4-fluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -acetamida; N-trans (4-{2-[4- (2-cloro-4-fluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -3-metoxi-propionamida; N-trans (4-{2-[4- (2-cloro-4-fluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -propionamida; N-trans (4-{2-[4- (2-cloro-4-fluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -acetamida; N-trans (4-{2-[4- (2, 4-difluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -acetamida;

N-trans (4-{2-[4- (2-ciano-4-fluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -3-metoxi-propionamida; N-trans (4-{2-[4- (2-ciano-4-fluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -acetamida; N-trans (4-{2-[4- (2-ciano-4-fluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -2, 2, 2-trifluor-acetamida; trans-N- (4-{2-[4- (2, 3-dicloro-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -3-metoxi-propionamida; N-trans- (4-{2-[4- (2, 3-dicloro-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -acetamida;

N-trans (4-{2-[4- (2, 6-dicloro-4-fluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -3-metoxi-propionamida; N-trans- (4-{2-[4- (2, 6-dicloro-4-fluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4-{2-[4- (2, 4, 5-trifluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -acetamida; N-trans (4-{2-[4- (2-ciano-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -acetamida; N-trans (4-{2-[4- (4-cloro-2-ciano-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -acetamida;

N-trans (4-{2-[4- (3-cloro-2-ciano-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -acetamida; N-trans (4-{2-[4- (3-cloro-4-fluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -acetamida; N-trans (4-{2-[4- (2, 3, 4-trifluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -acetamida; y N- (trans-4-{2-[4- (piridin-3-iloxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -acetamida.

4. Los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R1 es cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido por uno o más Ra, en el que Ra es alquilo C1-6.

5. Los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 4, dichos compuesto se eligen entre el grupo formado por: trans- (4-{2-[4- (4-fluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -amida del ácido ciclopropanocarboxílico; trans- (4-{2-[4- (2-cloro-4-fluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -amida del ácido ciclopropanocarboxílico; trans- (4-{2-[4- (2-ciano-4-fluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -amida del ácido ciclobutanocarboxílico; trans- (4-{2-[4- (2-ciano-4-fluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -amida del ácido ciclopropanocarboxílico; trans- (4-{2-[4- (2-ciano-4-fluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -amida del ácido 2-metil-ciclopropanocarboxílico; trans- (4-{2-[4- (2, 3-dicloro-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -amida del ácido ciclobutanocarboxílico; trans- (4-{2-[4- (2, 6-dicloro-4-fluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -amida del ácido ciclobutanocarboxílico; trans- (4-{2-[4- (2, 4, 6-trifluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -amida del ácido ciclobutanocarboxílico; trans- (4-{2-[4- (2, 4, 5-trifluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -amida del ácido ciclobutanocarboxílico; trans- (4-{2-[4- (2, 4, 5-trifluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -amida del ácido 2-metil-ciclopropanocarboxílico; y trans- (4-{2-[4- (4-cloro-2-ciano-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -amida del ácido ciclopropanocarboxílico.

6. Los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en los que R1 es heterocicloalquilo de 5 a 12 eslabones.

7. Los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 6, dichos compuestos se eligen entre el grupo formado por:

trans- (4-{2-[4- (4-fluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -amida del ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico; trans- (4-{2-[4- (2-cloro-4-fluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -amida del ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico; trans- (4-{2-[4- (2, 4-difluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -amida del ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico; trans- (4-{2-[4- (2-ciano-4-fluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -amida del ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico; trans- (4-{2-[4- (2, 3-dicloro-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -amida del ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico; trans- (4-{2-[4- (2, 6-dicloro-4-fluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -amida del ácido tetrahidro-furano-2-carboxílico; trans- (4-{2-[4- (2, 6-dicloro-4-fluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -amida del ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico; trans- (4-{2-[4- (2, 4, 6-trifluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -amida del ácido tetrahidro-furano-2-carboxílico; trans- (4-{2-[4- (2, 4, 5-trifluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -amida del ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico; y trans- (4-{2-[4- (4-cloro-2-ciano-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -amida del ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico.

8. Los compuestos de la fórmula I según una la reivindicación 1, en los que R1 es arilo opcionalmente sustituido por uno o más Ra, en el que Ra se elige entre halógeno, alcoxi C1-6, -S (O) 2-alquilo C1-6 y heteroarilo de 5 ó 6 eslabones opcionalmente sustituido por alquilo C1-6.

9. Los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 8, dichos compuestos se eligen entre el grupo formado por:

4-cloro-N-trans- (4-{2-[4- (4-fluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -benzamida; N-trans- (4-{2-[4- (4-fluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -3- (5-metil-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il) -benzamida; N-trans (4-{2-[4- (4-fluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -4-metanosulfonil-benzamida; N-trans (4-{2-[4- (2-cloro-4-fluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -4-metanosulfonil-benzamida; 4-cloro-N-trans (4-{2-[4- (2-cloro-4-fluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -benzamida; N-trans (4-{2-[4- (2-cloro-4-fluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -3- (5-metil-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il) -benzamida; 4-cloro-N-trans- (4-{2-[4- (2-ciano-4-fluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -benzamida; N-trans- (4-{2-[4- (2-ciano-4-fluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -4-metoxi-benzamida; 4-metoxi-N-trans (4-{2-[4- (2, 4, 6-trifluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -benzamida; 4-cloro-N-trans (4-{2-[4- (2, 4, 6-trifluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -benzamida; 4-metoxi-N-trans (4-{2-[4- (2, 4, 5-trifluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -benzamida; 4-cloro-N-trans (4-{2-[4- (2, 4, 5-trifluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -benzamida; y N-trans (4-{2-[4- (2-ciano-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -4-etoxi-benzamida.

10. Los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R1 es heteroarilo de 5 a 12 eslabones.

11. Los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 10, dichos compuestos se eligen entre el grupo formado por:

trans (4-{2-[4- (4-fluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -amida del ácido 1H-indol-2-carboxílico; trans (4-{2[4- (2-cloro-4-fluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -amida del ácido quinolina-4-carboxílico; trans (4-{2-[4- (2, 4-difluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -amida del ácido quinolina-6-carboxílico; trans (4-{2-[4- (2, 4-difluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -amida del ácido quinolina-4-carboxílico; trans (4-{2-[4- (2-ciano-4-fluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -amida del ácido tiofeno-2-carboxílico; trans (4-{2-[4- (2, 3-dicloro-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -amida del ácido tiofeno-2-carboxílico; trans (4-{2-[4- (2, 6-dicloro-4-fluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -amida del ácido tiofeno-2-carboxílico; trans- (4-{2-[4- (2, 4, 5-trifluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -amida del ácido tiofeno-2-carboxílico; trans (4-{2-[4- (4-ciano-2-fluor-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -amida del ácido tiofeno-2-carboxílico; trans (4-{2-[4- (2-ciano-fenoxi) -piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -amida del ácido quinolina-4-carboxílico;

trans (4-{2-[4- (2-cloro-4-fluor-fenoxi) -3-hidroxi-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -amida del ácido quinolina-4-carboxílico; trans (4-{2-[ (3R, 4R) -4- (2-cloro-4-fluor-fenoxi) -3-hidroxi-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil) -amida del ácido quinolina-4carboxílico; trans (4-{2-