Derivados de tiadiazinona.

Compuestos de la fórmula I **Fórmula**

donde

R1 significa Ar1 o Het1,

Het significa un heterociclo monocíclico, saturado, insaturado o aromático, con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, el cualpuede estar sin sustituir o mono-, di- o trisustituido por B,

Ar1 significa fenilo, naftilo o bifenilo sin sustituir o mono-, di- o trisustituidos por Hal, A, OH, OA, CN, CONH2,CONHA, CONAA', SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', NH2, NHA, NAA', SOA, SO2A, OCH2O y/o OCH2CH2O,Het1 significa un heterociclo mono- o bicíclico, aromático, con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, el cual puede estar sinsustituir o mono-, di- o trisustituido por Hal, A, OH, OA, CN, CONH2, CONHA, CONAA', SO2NH2, SO2NHA,SO2NAA', NH2, NHA, NAA', SOA, SO2A, OCH2O y/o OCH2CH2O,

Q está ausente o significa alquileno con 1-4 átomos de C,

B significa OA, A, CONH2, CONHA, CONAA', SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', NH2, NHA, NAA', SOA, SO2A,O(CH2)nR2, CONA(CH2)nR2, CONH(CH2)nR2, Hal, CN, NA(CH2)nR2, NH(CH2)nR , N≥CH-N(CH3)2,

Derivados de tiadiazinona

Antecedentes de la invención

Es objeto fundamental de la presente invención hallar nuevos compuestos con propiedades valiosas, particularmente aquellos que pueden emplearse para la preparación de medicamentos.

La presente invención hace referencia a compuestos y al uso de compuestos en los cuales la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de señales de quinasas, principalmente las tirosina quinasas y/o las serina/treonina quinasas, desempeñan un papel, además a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, así como al uso de los compuestos para el tratamiento de enfermedades inducidas por las quinasas. La presente invención hace referencia principalmente a compuestos y al uso de compuestos en los que la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de señales de Met-quinasa desempeñan un papel.

Uno de los mecanismos principales mediante el cual se produce la regulación celular, es por medio de la transducción de las señales extracelulares a través de la membrana que, a su vez, modulan las vías bioquímicas en la célula. La fosforilación de las proteínas representa un proceso a través del cual se propagan las señales intracelulares de molécula a molécula, lo cual resulta finalmente en una respuesta de las células. Estas cascadas de transducción de señales están reguladas aguas arriba y se solapan a menudo, tal como se infiere de la presencia de muchas proteína-quinasas como también de fosfatasas. La fosforilación de proteínas aparece de modo preponderante en los residuos de serina, treonina o tirosina y, por este motivo, las proteína- quinasas se han clasificado según la especificidad de su lugar de fosforilación, es decir las serina/treonina quinasas y las tirosina quinasas. Puesto que la fosforilación es un proceso en las células ampliamente difundido y puesto que los fenotipos celulares se ven influidos en gran parte por la actividad de estas vías, en la actualidad se supone que una cantidad de estados patológicos y/o enfermedades debe atribuirse a la activación discrepante o a las mutaciones funcionales en los componentes moleculares de las cascadas de quinasas. En consecuencia, se ha otorgado gran atención a la caracterización de estas proteínas y compuestos que son capaces de modular su actividad (véase artículo sinóptico: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279) .

El papel de la tirosina quinasa receptora Met en la oncogénesis humana, así como la posibilidad de la inhibición de la activación de Met dependiente del HGF (hepatocyte growth factor, 'factor de crecimiento de hepatocitos') es descrito por S. Berthou et al. en Oncogene, Vol. 23, No. 31, páginas 5387-5393 (2004) . El inhibidor SU11274 allí descrito, un compuesto de pirrol-indolina, es potencialmente apropiado para combatir el cáncer. Otro inhibidor de la Met-quinasa para la terapia contra el cáncer es descrito por J.G. Christensen et al. en Cancer Res. 2003, 63 (21) , 7345-55. Informan de otro inhibidor de la tirosina quinasa para el combate del cáncer H. Hov et al. en Clinical Cancer Research Vol. 10, 6686-6694 (2004) . El compuesto PHA-665752, un derivado de indol, está dirigido contra el receptor de HGF c-Met. Además, allí se informa que HGF y Met contribuyen de modo considerable con el proceso maligno de diversas formas de cáncer como, por ejemplo, mieloma múltiple.

Por ello, es deseable la síntesis de pequeños compuestos que inhiben, regulan y/o modulan específicamente la transducción de señales de las tirosina quinasas y/o serina/treonina-quinasas, principalmente de la Met-quinasa, y constituye un objeto de la presente invención.

Se halló que los compuestos según la invención y sus sales poseen propiedades farmacológicas muy valiosas con una buena tolerancia.

En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, que inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señales de la Met-quinasa, a composiciones que contienen estos compuestos, así como a métodos para su uso en el tratamiento de enfermedades y dolencias inducidas por Met-quinasa tales como angiogénesis, cáncer, origen, crecimiento y proliferación del tumor, ateroesclerosis, oftalmopatías, tales como degeneración macular inducida por la edad, neovascularización coroidal y retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, trombosis, fibrosis, glomerulonefritis, neurodegeneración, psoriasis, restenosis, cicatrización, rechazo de trasplantes, afecciones metabólicas y del sistema inmunitario, incluso enfermedades autoinmunitarias, cirrosis, diabetes y afecciones de los vasos sanguíneos como problemas de inestabilidad y permeabilidad, y similares en mamíferos.

Los tumores sólidos, en especial los tumores de rápido crecimiento, pueden ser tratados con inhibidores de la Metquinasa. Entre estos tumores sólidos se cuentan leucemia monocítica, carcinoma de cerebro, urogenital, del sistema linfático, gástrico, de laringe y pulmón, entre ellos adenocarcinoma de pulmón y carcinoma de pulmón de células pequeñas.

La presente invención se dirige a métodos para la regulación, modulación o inhibición de la Met-quinasa para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con una actividad desregulada o alterada de la Metquinasa. Principalmente, los compuestos de la fórmula I también pueden emplearse en el tratamiento de ciertas formas de cáncer. Además, los compuestos de la fórmula I pueden usarse para proporcionar efectos aditivos o sinérgicos en ciertas quimioterapias existentes contra el cáncer y/o pueden usarse para restablecer la eficacia de ciertas quimioterapias y radioterapias existentes contra el cáncer.

Además, los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse para el aislamiento y el estudio de la actividad o la expresión de la Met-quinasa. Además, son apropiados principalmente para utilizarse en métodos de diagnóstico de enfermedades relacionadas con una actividad desregulada o alterada de la Met-quinasa.

Puede mostrarse que los compuestos según la invención presentan un efecto antiproliferativo en un modelo tumoral de xenoinjerto in vivo. Los compuestos según la invención se administran a un paciente que presenta un trastorno hiperproliferativo, por ejemplo, para inhibir el crecimiento tumoral, para reducir la inflamación asociada con un trastorno linfoproliferativo, para inhibir el rechazo al trasplante, o el daño neurológico debido a la reparación tisular, etc. Los presentes compuestos son útiles para propósitos profilácticos o terapéuticos. Tal como se usa en la presente, el término "tratamiento" se usa para referirse tanto a la prevención de enfermedades como también al tratamiento de las patologías preexistentes. La prevención de la proliferación se logra por medio de la administración de los compuestos según la invención antes del desarrollo de la enfermedad manifiesta, por ejemplo, para prevenir el crecimiento de los tumores, para prevenir el crecimiento de metástasis, para disminuir la restenosis asociada con la cirugía cardiovascular, etc. De modo alternativo, los compuestos se usan para tratar enfermedades permanentes, estabilizando o mejorando los síntomas clínicos del paciente.

El huésped, o paciente, puede ser de cualquier especie mamífera, por ejemplo, primates, particularmente humanos; roedores, incluidos ratones, ratas y hámsteres; conejos; equinos, bovinos, caninos, felinos; etc. Los modelos animales son de interés para las investigaciones experimentales, en cuyo caso proporcionan un modelo para el tratamiento de una enfermedad en seres humanos.

La susceptibilidad de una célula determinada al tratamiento con los compuestos según la invención puede ser determinada por medio de pruebas in vitro. Normalmente, un cultivo de la célula se combina con un compuesto según la invención en diversas concentraciones durante un tiempo suficiente para permitir que los ingredientes activos induzcan la muerte celular o inhiban la migración, habitualmente entre aproximadamente una hora y una semana. Para una prueba in vitro pueden usarse células cultivadas de una muestra de biopsia. Luego se cuentan las células viables que quedaron después del tratamiento. La dosis varía dependiendo del compuesto específico utilizado, del trastorno específico, del estado del paciente, etc. Normalmente, una dosis terapéutica es suficiente para reducir sustancialmente la población celular no deseable en el tejido diana, mientras se conserva la viabilidad del paciente. El tratamiento continúa generalmente hasta que se produzca una reducción sustancial, por ejemplo, de al menos aproximadamente 50 % de disminución de la carga celular, y puede continuar hasta que ya no se detecten... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula I

donde 5 R1 significa Ar1 o Het1,

Het significa un heterociclo monocíclico, saturado, insaturado o aromático, con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, el cual puede estar sin sustituir o mono-, di- o trisustituido por B, Ar1 significa fenilo, naftilo o bifenilo sin sustituir o mono-, di- o trisustituidos por Hal, A, OH, OA, CN, CONH2,

CONHA, CONAA’, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA’, NH2, NHA, NAA’, SOA, SO2A, OCH2O y/o OCH2CH2O, 10 Het1 significa un heterociclo mono- o bicíclico, aromático, con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, el cual puede estar sin sustituir o mono-, di- o trisustituido por Hal, A, OH, OA, CN, CONH2, CONHA, CONAA’, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA’, NH2, NHA, NAA’, SOA, SO2A, OCH2O y/o OCH2CH2O, Q está ausente o significa alquileno con 1-4 átomos de C, B significa OA, A, CONH2, CONHA, CONAA’, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA’, NH2, NHA, NAA’, SOA, SO2A,

O (CH2) nR2, CONA (CH2) nR2, CONH (CH2) nR2, Hal, CN, NA (CH2) nR2, NH (CH2) nR2, N=CH-N (CH3) 2,

R2 significa H, OH, OA, NH2, NHA, NAA’,

A, A’ significan respectivamente, independientes entre sí, alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Cl y/o Br, alquilo cíclico con 3-7 átomos de C o cicloalquilalquileno con 4 a 10 átomos de C,

Hal significa F, Cl, Br o I,

n significa 0, 1, 2 o 3,

así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros con utilidad en farmacia, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

2. Compuestos según la reivindicación 1, donde R2 significa NH2, NHA, NAA’,

así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros con utilidad en farmacia, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

3. Compuestos según la reivindicación 1 o 2, donde Ar1 significa fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido por Hal, OH, OA y/o CN,

así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros con utilidad en farmacia, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

4. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-3, donde Het significa un heterociclo monocíclico aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, el cual puede estar no sustituido o mono-, di- o trisustituido por B,

así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros con utilidad en farmacia, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

5. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-4, donde Het significa 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5ºxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4- piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, 1, 2, 3-triazol-1-, -4- o -5-ilo, 1, 2, 4-triazol-1-, -3- o 5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1, 2, 3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-3º-5-ilo, 1, 3, 4-tiadiazol-2-o-5-ilo, 1, 2, 4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1, 2, 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo o pirazinilo, el cual puede estar sin sustituir o mono-, di- o trisustituidos por B,

así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros con utilidad en farmacia, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

6. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-5, donde Het1 significa 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5ºxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, 1, 2, 3-triazol-1-, -4- o -5-ilo, 1, 2, 4-triazol-1-, -3- o 5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1, 2, 3-oxadiazol-4-o-5-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1, 3, 4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1, 2, 4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1, 2, 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo o pirazinilo, el cual puede estar sin sustituir o mono-, di- o trisustituido por Hal, A, OH, OA, CN, CONH2, CONHA, CONAA’, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA’, NH2, NHA, NAA’, SOA, SO2A, OCH2O y/o OCH2CH2O,

así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros con utilidad en farmacia, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

7. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-6, donde B significa A, NH2, NHA, NAA’, O (CH2) nR2, N=CH-N (CH3) 2,

así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros con utilidad en farmacia, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

8. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-7, donde A, A’ significan respectivamente independientes entre sí alquilo no ramificado o ramificado con 1-8 átomos de C, donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados F y/o Cl,

así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros con utilidad en farmacia, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

9. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-8, donde,

R1 significa Ar1 o Het1,

Het significa 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5ºxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, 1, 2, 3-triazol-1-, -4- o -5-ilo, 1, 2, 4-triazol-1-, -3- o 5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1, 2, 3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1, 3, 4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1, 2, 4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1, 2, 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo o pirazinilo, el

cual puede estar sin sustituir o mono-, di- o trisustituidos por B,

Ar1 significa fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituidos por Hal, OH, OA y/o CN,

Het1 significa 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5ºxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, 1, 2, 3-triazol-1-, -4- o -5-ilo, 1, 2, 4-triazol-1-, -3- o 5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1, 2, 3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-3-

o -5-ilo, 1, 3, 4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1, 2, 4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1, 2, 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo o pirazinilo, el cual puede estar sin sustituir o mono-, di- o trisustituidos por Hal, A, OH, OA, CN, CONH2, CONHA, CONAA’, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA’, NH2, NHA, NAA’, SOA, SO2A, OCH2O y/o OCH2CH2O,

Q está ausente o significa alquileno con 1-4 átomos de C,

B significa A, NH2, NHA, NAA’, O (CH2) nR2, N=CH-N (CH3) 2,

R2 significa NH2, NHA, NAA’,

A, A’ significan respectivamente, independientes entre sí, alquilo no ramificado o ramificado con 1-8 átomos de C, donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, Hal significa F, Cl, Br o I, n significa 0, 1, 2 o 3, así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros con utilidad en farmacia, incluidas sus mezclas en todas 10 las proporciones.

10. Compuestos según la reivindicación 1, seleccionados del grupo

No. Nombre y/o estructura

"A1" 3-[3- (5-Metil-pirimidin-2-il) -bencil]-5-tiazol-2-il-3, 6-dihidro-[1, 3, 4]tiadiazin-2-ona

"A2" N, N-Dimetil-N’-{2-[3- (2-oxo-5-tiazol-2-il-6H-[1, 3, 4]tiadiazin-3-ilmetil) -fenil]-pirimidin-5-il}-formamidina

"A3" 3-[3- (5-Metil-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il) -bencil]-5-tiazol-2-il-3, 6-dihidro-[1, 3, 4]tiadiazin-2-ona

"A4" 3-[3- (5-Amino-pirimidin-2-il) -bencil]-5- (3, 5-difluor-fenil) -3, 6-dihidro [1, 3, 4]tiadiazin-2-ona

"A5" 3-[3- (5-Amino-pirimidin-2-il) -bencil]-5- (3, 4-dimetoxifenil) -3, 6-dihidro-[1, 3, 4]tiadiazin-2-ona

"A6" 4-{3-[3- (5-Amino-pirimidin-2-il) -bencil]-2-oxo-3, 6-dihidro-2H-[1, 3, 4]tiadiazin-5-il}-benzonitrilo

"A7" 3-{3-[5- (3-Dimetilamino-propoxi) -pirimidin-2-il]-bencil}-5-tiazol-2-il-3, 6-dihidro-[1, 3, 4]tiadiazin-2-ona

"A8" 5- (3, 5-Difluor-fenil) -3-{3-[5- (3-dimetilamino-propoxi) -pirimidin-2-il]-bencil}-3, 6-dihidro-[1, 3, 4] tiadiazin-2ºna

"A9" 4- (3-{3-[5- (3-Dimetilamino-propoxi) -pirimidin-2-il]-bencil}-2-oxo-3, 6-dihidro-2H-[1, 3, 4]tiadiazin-5- il) -benzonitrilo

"A10" 3-[3- (5-Amino-pirimidin-2-il) -bencil]-5-tiazol-2-il-3, 6-dihidro-[1, 3, 4]tiadiazin-2-ona

así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros con utilidad en farmacia, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

11. Método para la preparación de compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1-10 así como se sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros con utilidad farmacéutica, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II

donde R1 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III

donde Q y Het tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y L significa Cl, Br, I o un grupo OH libre o convertido funcionalmente capaz de reaccionar, y/o se convierte una base o ácido de la fórmula I en una de sus sales.

12. Medicamento que contiene al menos un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1-10 y/o sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, así como opcionalmente excipientes y/o adyuvantes.

13. Uso de compuestos según la reivindicación 1-10 así como de así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros con utilidad en farmacia, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento para tratar enfermedades; la enfermedad a tratar es un tumor sólido o la enfermedad a tratar es un tumor del sistema sanguíneo e inmunitario.

14. Uso según la reivindicación 13, en cuyo caso el tumor proviene del grupo de los tumores del epitelio escamoso, de la vejiga, del estómago, de los riñones, de la cabeza y el cuello, de esófago, de cuello uterino, de la tiroides, del intestino, del hígado, del cerebro, de la próstata, del tracto urogenital, del sistema linfático, del estómago, de la laringe y/o del pulmón.

15. Uso según la reivindicación 13, en cuyo caso el tumor sólido proviene del grupo de leucemia monocítica, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas y carcinoma de mama.

16. Uso según la reivindicación 13, en cuyo caso el tumor sólido proviene del grupo del carcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas, carcinoma de colon y carcinoma de mama.

17. Uso según la reivindicación 13, en cuyo caso el tumor proviene del grupo de la leucemia mieloide aguda, la leucemia mieloide crónica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica.

18. Medicamento que contiene al menos un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 10, y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros con utilidad en farmacia, incluidas sus mezclas en todas las proporciones , y al menos otro principio activo medicamentoso.

19. Kit que se compone de envases separados de

(a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 10, y/o de sus sales, solvatos y estereoisómeros con utilidad en farmacia, incluidas sus mezclas en todas las proporciones,

y

(b) una cantidad efectiva de otro principio activo medicamentoso.