Derivados de tetrahidronaftalen-2-ol.

Un derivado de tetrahidronaftalen-2-ol según la Fórmula 1

en la que

R1 es alquilo (C1 - C4),

alquenilo (C2 - C4) o alquinilo (C2 - C4), independiente y opcionalmente sustituido con uno omás halógenos, teniendo R1 una orientación cis en relación tanto con el grupo fenilo exocíclico en la posición 6como con el grupo bencilo en la posición 8 del esqueleto;

R2 - R13 son independientemente H, halógeno, CN, OH, alquilo (C1 - C4), opcionalmente sustituidos con uno o máshalógenos o alquiloxi (C1 - C2);

o un profármaco en el que el grupo hidroxilo del sustituyente fenilo en la posición 6 y/o en la posición 2 del esqueletode Fórmula 1 está sustituido con un grupo alquilo (C1 - C8), acilo (C1 - C18), glucosilo o glucuronilo o un derivadomarcado isotópicamente de los mismos.

Derivados de tetrahidronaftalen-2-ol

La presente invención se refiere a nuevos derivados de tetrahidronaftalen-2-ol, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y a su uso en terapia, en particular a su uso para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de síntomas del tracto urinario inferior, hiperplasia prostática benigna y cáncer de próstata.

El receptor de estrógenos (ER) es un factor de transcripción activado por ligando que pertenece a la superfamilia de receptores de hormonas nucleares. Los estrógenos juegan un importante papel en la regulación de varios procesos fisiológicos, tanto en hembras como en machos. En los seres humanos se conocen dos subtipos diferentes de ER: ERα y ERβ, cada uno con una distribución tisular distinta y con diferentes papeles biológicos. El ERα tiene gran presencia en endometrio, células de cáncer de mama, células del estroma ovárico y en el hipotálamo. La expresión de la proteína ERβ se ha documentado en riñón, cerebro, hueso, corazón, pulmones, mucosa intestinal, próstata, vejiga, ovario, testículos y células endoteliales. Los ligandos selectivos de subtipo pueden tener, por lo tanto, unas atractivas aplicaciones terapéuticas en estos tejidos y órganos (para una revisión, véase: J. W. Ullrich y C. P. Miller, Expert Opin. Ther. Patents, 16 (2006) 559 -572) .

La hiperplasia prostática benigna (HBP) , un aumento de tamaño no canceroso de la glándula prostática, es una alteración muy común en hombres ancianos. La dolencia se caracteriza por un progresivo aumento de tamaño del tejido prostático, que da como resultado la obstrucción de la uretra proximal provocando alteraciones en el flujo urinario. La HBP está asociada con síntomas obstructivos e irritantes al vaciar, con una obstrucción en la salida de la vejiga como el síntoma más destacado. Los síntomas obstructivos incluyen distensión, disuria inicial, una disminución en la fuerza y el calibre del chorro de orina, un chorro intermitente, una sensación de vaciado incompleto y goteo terminal. Algunos síntomas irritativos incluyen la frecuencia urinaria, la urgencia y la nicturia. Se cree que la aparición de un aumento de tamaño en la próstata está relacionada con muchos factores, pero la presencia de andrógenos en la próstata es un prerrequisito. Además, los estrógenos también juegan un importante papel en la proliferación de la próstata. J. Cheng y col., en FEBS Lett. 566 (2004) 169 -172, sugirieron que podrían usarse agonistas selectivos del ERβ para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna (HBP) y en el cáncer de próstata para inhibir la proliferación celular. Los ratones viejos βERKO (inactivados en ERβ) desarrollan hiperplasia prostática (O. Imamov y col., PNAS 101 (2004) 9375 -9380) y tras un tratamiento con estradiol estos ratones βERKO desarrollan lesiones neoplásicas intraepiteliales prostáticas (PIN) (precursoras del cáncer de próstata) . Los ratones αERKO (inactivados en ERα) , por otro lado, no desarrollan hiperplasia prostática ni lesiones PIN tras el tratamiento con estradiol (G. P. Risbridger y col., J. Molecular Endocrinology 39 (2007) 183 -188) . Este hallazgo confirma el papel protector del ERβ en la próstata.

Los ratones con el gen de la aromatasa inactivado (ARKO) desarrollan una hiperplasia prostática significativa. Recientemente se demostró que el tratamiento de los ratones ARKO con un agonista selectivo del ERβ reduce las lesiones hiperplásicas de la próstata (véase S. J. Ellem y G. P. Risbridger, Nature Rev. Cancer, 7 (2007) 621 -627) . Los autores también sugirieron un posible papel protector de los agonistas selectivos del ERβ en el cáncer de próstata. De hecho, el tratamiento de ratones ARKO con estradiol aumentó las lesiones PIN, mientras que el tratamiento con un agonista selectivo del ERβ no dio como resultado lesiones PIN. La lesión precursora del cáncer de próstata es una PIN de grado elevado, una forma de hiperplasia en la zona periférica de la próstata. Por lo tanto, los agonistas selectivos del ERβ también podrían usarse como tratamiento para los pacientes con un elevado grado de PIN para prevenir o retrasar el inicio del cáncer de próstata. Además, otro estudio demostró que la presencia del ERß prevenía el cáncer de próstata en un modelo preclínico de cáncer de próstata (I. M. Coleman y col., Neoplasia 8 (2006) 862 -878) . También se describió que el ERß es expresado en la metástasis del cáncer de próstata, y especialmente en el hueso, sugiriendo un papel protector del ERß en la metástasis ósea del cáncer de próstata (I. Leav y col., Am. J Pathol. 159 (2001) 79 -92) .

El cáncer de próstata es el cáncer más habitual diagnosticado en hombres. El carcinoma de próstata se origina en la zona periférica de la próstata. El proceso de carcinogénesis se produce en el tejido epitelial, y se inicia tras un daño genético en las células epiteliales. Los esteroides sexuales juegan un papel clave en la progresión del cáncer de próstata, especialmente la proporción 17β-estradiol/testosterona (E2/T) .

El proceso de la carcinogénesis prostática se produce con largos periodos de latencia. Se ha observado neoplasia intraepitelial prostática (PIN) , un precursor del cáncer de próstata, en hombres jóvenes. La progresión de la PIN hasta un grado elevado de PIN requiere otros 10 años. Después de esto, tarda varios años en desarrollarse un cáncer metastásico. La PIN de grado elevado se produce predominantemente en la zona periférica de la próstata, en la que aparece el 70% de los cánceres de próstata. El largo periodo de latencia proporciona una oportunidad importante para prevenir el desarrollo de un cáncer metastásico invasivo (el cáncer óseo es una metástasis habitual del cáncer de próstata) . Sin embargo, debido al largo periodo de latencia, algunos hombres pueden no ser tratados nunca del cáncer de próstata, y finalmente mueren por otras causas. La terapia farmacológica aspira a inhibir el crecimiento de los tumores dependientes de andrógenos y a prevenir su progresión en etapas metastásicas independientes de hormonas. La terapia de ablación con andrógenos ha mostrado producir el efecto más beneficioso en pacientes con tumores de próstata que responden a hormonas (tumores de grado III y metastásicos) .

Sin embargo, la terapia hormonal frecuentemente da como resultado tumores de próstata resistentes a las hormonas después de aproximadamente 3 -5 años de tratamiento.

Por lo tanto, aunque existen varios tratamientos disponibles para la HBP y el cáncer de próstata, permanece la necesidad de compuestos y tratamientos alternativos.

También se ha implicado el uso de ligandos selectivos del ERβ para otras indicaciones terapéuticas. Se ha descrito la actividad específica del ERß en la regulación de los sofocos (E. E. Opas y col., Maturitas, 53 (2006) 210 -216; D. Grady y col., Menopause, 16 (2009) 458 -465) .

Se ha descrito el efecto específico de comportamiento ansiolítico del ERβ (A. A. Walf y C. A. Fr y e, Neuropsychopharmacology, 30 (2005) 1598 -1609) . Además, se observó un potencial efecto beneficioso del ERβ sobre el comportamiento depresivo (A. A. Walf y col., Pharmacol. Biochem. Behav., 78 (2004) 523 -529) .

Se demostró que la introducción del ERβ en la línea celular de cáncer de mama T47D inhibía el crecimiento tumoral mediante una inhibición de la angiogénesis (J. Hartman y col., Cancer Res., 66 (2006) 11207 -11213) .

La infección de células TT de carcinoma tiroideo medular negativas para ER con ERβ suprimió el crecimiento de estas células. Adicionalmente se detectó apoptosis en las células infectadas con ERβ (M. A. Cho y col., Journal of Endocrinology, 195 (2007) 255 -263) .

También se ha descrito un papel del ERβ en la foliculogenesis, dado que los ratones con el ERβ inactivado mostraron menos cuerpos lúteos que sus homólogos intactos (H. A. Harris, Mol. Endocrinol., 21 (2007) 1 -13) .

En el cáncer de ovario se realizó una conexión entre la pérdida de la expresión del ERβ y la transformación maligna. La expresión del ERβ era significativamente mayor en la enfermedad en la etapa I en comparación con la enfermedad en las etapas II -IV. Se encontró que una mayor expresión del ERβ estaba asociada significativamente con una supervivencia más larga sin enfermedad, así como con una supervivencia global (K. K. L. Chan y col., Obstet. Gynecol., 111 (2008) 144 -151) . Además, la introducción del ERβ en una línea de cáncer de ovario redujo la proliferación y la invasión, y aumentó la apoptosis celular (G.... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de tetrahidronaftalen-2-ol según la Fórmula 1

en la que o un profármaco en el que el grupo hidroxilo del sustituyente fenilo en la posición 6 y/o en la posición 2 del esqueleto de Fórmula 1 está sustituido con un grupo alquilo (C1 -C8) , acilo (C1 -C18) , glucosilo o glucuronilo o un derivado marcado isotópicamente de los mismos.

2. Un derivado de tetrahidronaftalen-2-ol según la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es alquilo (C1 -C4) , opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

3. Un derivado de tetrahidronaftalen-2-ol de Fórmula 1 según la reivindicación 1

en la que R1 es alquilo (C1 -C4) , alquenilo (C2 -C4) o alquinilo (C2 -C4) , independientey opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, teniendo R1 una orientación cis en relación tanto con el grupo fenilo exocíclico en la posición 6

como con el grupo bencilo en la posición 8 del esqueleto; R2 -R6 son independientemente H, halógeno, CN, OH, alquilo (C1 -C4) , opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos o alcoxi (C1 -C2) , con un máximo de dos grupos OH; R7 -R13 son independientemente H, halógeno, CN, alquilo (C1 -C4) , opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos o alcoxi (C1 -C2) .

o un profármaco de los mismos en el que el grupo hidroxilo del sustituyente fenilo en la posición 6 y/o en la posición 4. Un derivado de tetrahidronaftalen-2-ol de Fórmula 1 según la reivindicación 1

en la que 5. Un derivado de tetrahidronaftalen-2-ol de Fórmula 1 según la reivindicación 1

en la que R1 es metilo, etilo o propilo; R2 es H, cloro, flúor, CN, metoxi o metilo;

R3-R7 y R10 son H o flúor; R8, R9, R11 y R13 son H; R12 es H, flúor o metilo.

6. Un derivado de tetrahidronaftalen-2-ol de Fórmula 2 según la reivindicación 1

en la que R1 es metilo, etilo o propilo;

7. Un derivado de tetrahidronaftalen-2-ol según la reivindicación 6 seleccionado del grupo que consiste en compuestos según la Fórmula 2, en la que R1 es metilo, R2 es flúor, y R3 -R13 son H; R1 es etilo, R2 es flúor, y R3 -R13 son H; R1 es metilo, R2 y R6 son flúor, y R3 -R5 y R7 -R13 son H; R1 es metilo, R2 es CN, y R3 -R13 son H; R1 es etilo, R2 y R12 son flúor, y R3-R11 y R13 son H; y R1 es etilo, R4 es flúor, y R2-R3 y R5 -R13son H.

8. Un derivado de tetrahidronaftalen-2-ol según la reivindicación 7 en el que R1 es metilo, R2 es flúor, y R3 -R13 son H.

9. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de tetrahidronaftalen-2-ol según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

10. Un derivado de tetrahidronaftalen-2-ol según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en terapia.

11. Uso de un derivado de tetrahidronaftalen-2-ol según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de síntomas del tracto urinario inferior,

hiperplasia prostática benigna, cáncer de próstata, sofocos, ansiedad, depresión, cáncer de mama, carcinoma tiroideo medular, cáncer de ovario, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis, endometriosis y cáncer de colon.

12. Uso según la reivindicación 11 para la fabricación de un medicamente para la prevención o el tratamiento de síntomas del tracto urinario inferior, hiperplasia prostática benigna, cáncer de próstata, cáncer de mama, carcinoma tiroideo medular, cáncer de ovario, endometriosis y cáncer de colon.

13. Uso según la reivindicación 11 para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de síntomas del tracto urinario inferior, hiperplasia prostática benigna y cáncer de próstata.

14. Un derivado de tetrahidronaftalen-2-ol según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en la prevención o el tratamiento de síntomas del tracto urinario inferior, hiperplasia prostática benigna, cáncer de próstata, sofocos, ansiedad, depresión, cáncer de mama, carcinoma tiroideo medular, cáncer de ovario, enfermedad

inflamatoria del intestino, artritis, endometriosis y cáncer de colon.

15. Un derivado de tetrahidronaftalen-2-ol según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en la prevención o el tratamiento de síntomas del tracto urinario inferior, hiperplasia prostática benigna y cáncer de próstata.