Derivados de quinolina para el tratamiento de enfermedades retinianas.

Un compuesto representado por la fórmula la:**Fórmula**

o una sal farmaceuticamente aceptable de la,

en donde cada uno de X, Y y Z es independientemente N o CH, de modo que al menos uno de X, Y y Z es N; p es 0,1, 2 o 3; B es un atomo de halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, arilo o amino;

A es **Fórmula**

y D es alquilo Ci_6 no ramificado,

con la condicion de que el compuesto no sea **Fórmula**

Derivados de quinolina para el tratamiento de enfermedades retinianas

Campo de la invencion

Esta solicitud se refiere a connposiciones y su uso para tratar la degeneracion macular y otras formas de enfermedad

retiniana en cuya etiologia esta implicada la acumulaciOn de A2E y/o lipofuscina en tejido retiniano, mas especifica- mente, para prevenir la acumulaciOn de A2E.

Fundamento de la invencion

Dos formas de enfermedad retiniana incluyen la enfermedad de Stargardt, que afecta a adultos jOvenes, y la degeneración macular relacionada con la edad (AMD; del ingles, age-related macular degeneration) , que afecta a adultos

de edad media y mayores. Ambas formas se caracterizan por la degeneración progresiva de conos fotorreceptores situados en la región foveal de la macula, degeneracion que conduce a una perdida de vision de alta acuidad en el campo visual central. La enfermedad se ha asociado con la acumulacion de productos bioquimicos tOxicos, inclu

yendo lipofuscina, dentro de celulas del epitelio pigmentario retiniano (RPE; del ingles, retinal pigment epithelium) y de drusas extracelulares, donde las celulas del RPE estan en contacto con la membrana de Bruch. La acumulaciOn de estas mezclas retinotoxicas es uno de los mas importantes factores de riesgo conocidos en la etiologia de la AMD.

La AMD connienza como una quot;forma secaquot; sin complicaciones vasculares. Actualmente no hay tratamientos conocidos para la AMD de forma seca. La enfermedad de uno de cada diez pacientes progresa hasta una forma de fase tardia, conocida como AMD de quot;forma hOmedaquot;, que se caracteriza por una neovascularizacion coroidea que invade

la macula y altera los tejidos retiniano y del RPE. Los tratamientos de la AMD de forma htlmeda mas actuales suprimen el crecimiento vascular o los procesos inflannatorios.

Durante el ciclo visual normal (resumido en la Figura 1) , la mayor parte del trans-RAL es secuestrado por proteinas opsinicas en las membranas de los discos del segmento extern° del fotorreceptor. Este mecanismo de secuestro protege al grupo trans-RAL frente a la reacción con fosfatidiletanolamina (PE; del ingles, phosphatidylethanolamine) antes de que la trans-RAL deshidrogenasa (RDH; del ingles, trans-RAL dehydrogenase) convierta el trans-RAL en el alcohol trans-retinol. Sin embargo, algunas moleculas de trans-RAL escapan del secuestro y reaccionan con fosfatidiletanolamina para formar primero N-retinilideno-fosfatidiletanolamina (APE) y luego N-retinilideno-N-retinilfosfatidiletanolamina (A2PE) en los discos de los segnnentos externos de los fotorreceptores. Tanto la A2PE corn° el

trans-RAL que ha escapado del secuestro son transportados fuera de las membranas de los discos del fotorreceptor

por un transportador casete que se une a ATP, llamado proteina Rim (RmP) o ABCA4 (antes ABCR) . Despues de este transporte, el trans-RAL es reducido a trans-retinol por la RDH y atraviesa la membrana plasmatica del segmento externo (OS; del ingles, outer segment) hasta el espacio extracelular, donde es recogido por celulas del epitelio pigmentario retiniano (RPE) .

La A2PE es recogida por lisosomas de celulas del RPE cuando las celulas del RPE ingieren los segmentos externos

defotorreceptor que se desprenden rutinariamente. Una vez dentro de los lisosomas, la A2PE es convertida irreversiblemente en A2E, que causa un fallo lisosOmico. El fallo lisosornico envenena las celulas del RPE y compronnete su capacidad para proporcionar soporte bioquimico a los fotorreceptores retinianos, lo que conduce a la progresiva degeneraciOn de ambos tipos celulares.

Mt:Alples factores afectan a la velocidad de acumulaciOn de A2E, tanto geneticos como ambientales. Por ejennplo,

una nnutaciOn hereditaria en ambas copias del gen del transportador ABCA4 aumenta la acumulacion de A2E y conduce a la enfermedad de Stargardt en nifios y adultos jovenes. Una forma de inicio tardio de la enfermedad de Stargardt se asocia con mutaciones de ABCA4 que son mas benignas. Muchos piensan que la enfermedad de Stargardt es una forma de inicio temprano de la AMD, en que la acunnulacion normal de A2E relacionada con la edad resulta acelerada por la mutación de ABCA4 hasta un punto suficiente para que se desencadene la enfermedad decenios

antes de que aparezca normalmente la AMD.

Con respecto a los factores ambientales, esta bien establecido en modelos animales que la velocidad de formacion de A2E varia con la exposición luminica. Se ha mostrado que un acid° graso (fosfatidilglicerol) puede proteger a las celulas del RPE frente a la muerte celular provocada por A2E y que otros factores dieteticos pueden influir en la progresión de la enfermedad, incluyendo el zinc (que afecta a la actividad retinol oxidorreductasa) .

Existe la necesidad de tratamientos eficaces para la AMD de forma seca y la enfermedad de Stargardt, que detengan la progresiOn de la enfermedad y conserven o restablezcan la visiOn.

Sumario de la invencion y la divulgacion

La invenciOn y la divulgaciOn se refieren a compuestos y composiciones que son adecuados para el tratamiento de la degeneracion macular y otras formas de enfernnedad retiniana en cuya etiologia esta implicada la acumulacion de A2Ey/o lipofuscina en tejido retiniano.

De acuerdo con la invencion, se proporciona un compuesto representado por la formula la:

(la)

o una sal farmaceuticamente aceptable de la, en donde cada uno de X, Y y Z es independientemente N, CH, de

modo que uno de X, Y y Z es N; p es 0, 1, 2 o 3; B es un atomo de halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, arilo o amino; A 5 es

'2c

OH ,

y D es alquilo C1-6 no ramificado, con la condición de que el compuesto no sea

NH2

OH , OH ni OH

[esta condiciOn se introduce para solventar una anticipación accidental por Landor et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 10 1 (1969) , paginas 251-254].

La invencion tambien proporciona una composiciOn farmaceutica que comprende el compuesto representado por la formula la:

(B) p

(la)

o una sal farmaceuticamente aceptable de la, en donde cada uno de X, Y y Z es independientemente N, CH, de

modo que uno de X, Y y Z es N; p es 0, 1, 2 o 3; B es un atomo de halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, arilo o amino; A es

(22;

OH ,

y D es alquilo C1-6 no rannificado, y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.

Tambien de acuerdo con la invencion, se proporciona un compuesto representado por la formula la:

(la)

o una sal farmaceuticamente aceptable de la, en donde cada uno de X, Y y Z es independientemente N, CH, de

modo que uno de X, Y y Z es N; p es 0, 1, 2 o 3; B es un atomo de halogeno, hidroxilo, carbamoilo, arilo o amino; A es

c2z;

OH ,

y D es alquilo C1-6 no ramificado, para uso en el tratamiento de la degeneraciOn macular y otras formas de enfermedad retiniana en cuya etiologia esta innplicada la acumulaciOn de A2E y/o lipofuscina en tejido retiniano.

En esta memoria se describen composiciones y metodos para el tratamiento de la degeneracion macular y otra en

fermedad retiniana con una etiologia en que esta innplicada la acumulaciOn de A2E y/o lipofuscina, al limitar la formaciOn de la citot6xica A2E. Por ejemplo, la forrnaciOn de A2E se previene o reduce linnitando la cantidad de trans- RAL no secuestrado, disponible para la reacción con fosfatidiletanolamina (PE) en segmentos externos del fotorre

ceptor. En un planteanniento, se administra a un paciente un compuesto terapeutico, es decir, una quot;trampa para RALquot;, de modo que el farmaco connpite con la PE por el trans-RAL al fornnar un aducto base de Schiff. quot;RAL librequot; se 10 define como RAL que no esta unido a una proteina del ciclo visual.

Tambien se describe en esta memoria un metodo para identificar un farmaco para tratar la degeneración macular y otras formas de enfermedad retiniana en cuya etiologia esta implicada la acumulacion de A2E y/o lipofuscina, que puede incluir administrar un agente candidato a un sujeto que tiene, o presenta riesgo de desarrollar, degeneracion macular y enfermedad retiniana y nnedir la formacion de A2E en presencia del agente candidato con respecto a la

formación de A2E en ausencia del agente candidato.

Se contempla una gran variedad de farmacos para uso en los metodos de la divulgaciOn. Opcionalmente, los inhibi

dores de la formaciOn de A2E incluyen trampas para RAL. Por ejemplo, la diana farmacologica de dichos compues

tos trannpa para RAL es el trans-RAL que ha escapado del secuestro por opsinas en segmentos externos del foto

rreceptor.

Las trampas... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fOrmula la:

X, NH

(B) p

I 2 Z A

(la)

o una sal farmaceuticamente aceptable de la,

en donde cada uno de X, Y y Z es independientemente N o CH, de modo que al menos uno de X, Y y Z es N; p es 0, 1, 2 o 3; B es un atomo de halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, arilo o amino; A es

OH , y D es alquilo Ci_6 no ramificado, 10 conla condicion de que el compuesto no sea

OH , OH ni OH

2. Una composiciem farmaceutica que comprende un compuesto representado por la fOrmula la:

(B) p Z A

(la)

o una sal farmaceuticamente aceptable de la,

en donde cada uno de X, Y y Z es independientemente N o CH, de modo que al menos uno de X, Y y Z es N; p es 0, 1, 2 o 3; B es un atom° de halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, arilo o amino; A es

OH , y D es alquilo C1_6 no ramificado, 20 y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.

3. Un compuesto representado por la fOrmula la:

X

v

I gt;NH2

(B) p Z A

(la)

o una sal farmaceuticamente aceptable de la, en donde cada uno de X, Y y Z es independientennente N o CH, de nnodo que al menos uno de X, Y y Z es N; p es 0,

1, 2 o 3; B es un atom° de halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, arilo o amino; 5 Aes

OH ,

y D es alquilo C1-6 no ramificado,

para uso en el tratamiento de la degeneraciOn macular y otras formas de enfernnedad retiniana en cuya etiologia esta implicada la acumulacion de A2E y/o lipofuscina en tejido retiniano.

cisRDH

ds ROL (.11) CRALBP

CRALBP

IRBP

Isornerohidrolasa , , -41--grans ester 9 RPE65

LRAT

CRBP

RPE

IRBP

OS

ABCR y.1) 6

- --. (e t

Ciclo de la opsina

ransRDH

Ops-transROL producto

Ops-cis RAL

debase de Schi

transRDH 14

Ops-transRAL

11.. 1 3 3a

Rh1Z7.

3b transRAL

Fig. 1

FORMACION DE BASES DE SCHIFF (IMINAS)

OH

e 0

___, .......

.... --

H—N:

/H

/ R R

RNH2 ION DIPOLAR CARBINOLAMINA INESTABLE

/ACIDO

BASE GENERAL

GENERAL

(OH

OF-9

(

B: H

) ( H—NR/ H20/ R

H20. Ii1\quot;--0. , H20 11

(DESPUES DE QUE BH DE H AL OH-)

H+

-

R N ( H+ rpKa -7 (

R-A1\

NINA -SUSTITUCION

CATION IMINIO

DE C=0 POR C=N

GRAN SUMIDERO ELECTRONIC° PARA LA DESCARBOXILACION

Fig. 3

0, 7 6 ESPECTRO DE LA FORMACION DE COMPUESTO 6-RAL

0, 6

0, 5 -4 6 Y RAL LIBRES (100:1) EN CLOROFORMO:METANOL (2:1)

0, 4.4

0, 3 -4

6. RAL (LUZ VISIBLE)

0, 2

RAL

3

I 1 I 1 i I a.. 0 a a a_ a. a a a-c:i 0-a 0 a'

o 11'. 0 LA 0 III 0 rn m IT Nr III Ul V>

Fig. 4a

FORMACIDN DE COMPUESTO 6-RAL EN METANOL:CLOROFORMO

0-1

- 2-y = -0, 0198x -1, 624

- 3R2=0, 9973

- 4-

-5

- 6

i 1 I I 50 100 150 200

SEGUNDOS

Fig. 4b

CURVA DE RESPUESTAS DE V FRENTE A LOGI BAJO ANESTESIA CONTINUA

i-5, 0 I I I I -4, 0 ..., 0 -2, 0 -1, 0 00

LOG DE LA INTENSIDAD DE ESTiMULO

Fig. 5

•

VELOCIDAD DE ADAPTACION A LA OSCURIDAD DE RATAS FOTOBLANQUEADAS DURANTE UNA ANESTESIA CONTINUA

lt; 0

• Y50

Z Ce 0, 00 —

D LU • SIGMA

8

—LOG (SIGMA)

0. -1, 00

0-gt; —LOG (Y50)

= • —I o D in R2 = 0, 9052

LI-1 -2, 00

1= 0 •

IL I-1 U) y = 0, 5945Ln (x) -0, 6748

U.I LLI -3, 00R2 = 0, 9721

- 4, 00

30 60 90 120 150 180

MINUTOS TRAS EL BLANQUEO

Fig. 6a

ADAPTACION A LA OSCURI DAD DE RATAS FOTOBLANQUEADAS SIN ANESTESIA 0, 00 .4 gt; 2 = -100

no

lt;12)

-2, 00a lt;

y = -1, 1439Ln (x) -1, 1579

O 1--3, 00

__I w

R2= 0, 9298

nL1-1

n

1=2 coct, -4, 00

-5, 00

- 6, 00

I 1 101 115 20 25 30

1 35

MINUTOS DE RECUPERACION TRAS EL BLANQUEO

Fig. 6b

EFECTO DEL COMPUESTO 6 SOBRE EL UMBRAL DE ADAPTACION A LA OSCURIDAD, POR ERG, EN FUNCION DE LA DOSIS (mg/kg i.p.) Y EL TIEMPO DE RECUPERACIoN

z

•0

0

lt; rn

i-lt; -3, 50 --•-DOSIS 50

cil 0 D --o-DOSIS 5

lt; 0 -4, 00

w u) p 0

, -4, 50

g lt;

m -5, 00 2

UMBRAL SIN n

TRATAMIENTO ---0. 5, 50 1 h 1 3h i

TIEMPO DE RECUPERACIoN

Fig. 7

CINETICA [NMR] DE LA REACCIoN DE RAL-COMPUESTO 8

0, 02

•

•

0, 015

• PRODUCTO DE 0, 01

I

CONDENSACION • • • ANILLO

O, 005

•

•

• 0

1 0 500 1000 1500

MINUTOS

Fig. 8