Derivados de quinazolina como inhibidor múltiplex y método para la preparación de los mismos.

Compuesto de fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en el que

R1, R2, R3, R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxilo, halógeno, trifluorometilo, alquiloC1-C6, alcoxilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, hidroxi-alquilo C1-C5, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, amino, aminoalquiloC1-C4, alquil C1-C6-amino, alcoxi C1-C6-carbonilo, alcoxi C1-C6-aminocarbonilo, aril-alcoxilo C1-C6,heteroaril-alcoxilo C1-C6 o arilo;

R6 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o di(alquil C1-C6)-amino-alquilo C1-C6;

X es alquenil C2-C6-carbonilo o alquinil C2-C6-carbonilo opcionalmente sustituidos con R11, siendo R11halógeno, hidroxilo, amino, tiol, carbamoílo, trifluorometilo, ciano, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxiloC1-C6, alquil C1-C6-amina, di(alquil C1-C6)-amina, alquil C1-C6-carboamina, alquenil C2-C6-carboamina,alquinil C2-C6-carboamina, di(alquil C1-C6)-carboamina, alquil C1-C6-tio, alquil C1-C6-sulfonilo, alquil C1-C6-sulfonilcarboamina, alcoxi C1-C6-carbonilo o heterociclo.

Derivados de quinazolina como inhibidor múltiplex y método para la preparación de los mismos

Campo técnico

La presente invención se refiere a un derivado de quinazolina novedoso y a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como inhibidor múltiplex que inhibe selectiva y eficazmente enfermedades provocadas por la sobreactividad de una tirosina cinasa, a un método para la preparación del mismo y a una composición farmacéutica y a una composición terapéutica que comprende el mismo como principio activo.

Antecedentes de la técnica El cáncer es una enfermedad mortal que es una causa principal de muerte en adultos, y la frecuencia del cáncer está creciendo. La mayoría de los fármacos tradicionales usados para tratar cánceres, por ejemplo, taxanos tales como paclitaxel y doxetaxel; alcaloides de la vinca tales como vincristina, vinblastina y vinorelbina; antraciclinas tales como daunomicina y doxorubicina; camptotecinas tales como topotecán, irinotecán; actinomicina; y etopósido, se basan en citotoxicidad selectiva, pero tal selectividad contra células cancerosas ha sido baja provocando de ese modo muchos efectos secundarios tales como citotoxicidad en células normales. Además, hay diversos problemas que requieren que el paciente se hospitalice antes de su tratamiento, o el paciente tiene que soportar efectos secundarios tales como los provocados por excipientes. Además, las células cancerosas frecuentemente presentan una resistencia contra un agente anticancerígeno que contiene los fármacos anteriores.

Para superar tales problemas, se han identificado muchas dianas a nivel molecular novedosas mediante secuenciación del genoma humano, y están disponibles para el tratamiento. Por tanto, están en marcha muchos estudios para desarrollar un agente anticancerígeno que actúe sobre dianas específicas en la célula, no sobre la propia célula, y para maximizar el efecto terapéutico del agente anticancerígeno sin provocar efectos secundarios adversos.

En las células, hay muchos sistemas de transducción de señales, que están vinculados funcionalmente entre sí para controlar la proliferación, el crecimiento, la metástasis y la muerte de células. Las proteína tirosina cinasas desempeñan importantes papeles en tal regulación celular, y su expresión anómala o mutación se ha observado comúnmente en células cancerosas. La proteína tirosina cinasa es una enzima clave que cataliza el transporte de grupos fosfato desde el ATP hasta tirosinas ubicadas en un sustrato proteico. Muchas proteínas receptoras de factores de crecimiento funcionan como tirosina cinasas transportando señales celulares. La interacción entre factores de crecimiento y sus receptores es necesaria para controlar el crecimiento celular normal, aunque la transducción de señales anómala provocada por la mutación o sobreexpresión de cualquiera de los receptores puede inducir diversas enfermedades.

Además, los receptores proteína tirosina cinasa desempeñan importantes papeles en una transducción de señales bioquímicas que pasa a través de una membrana citoplasmática. Las moléculas de receptores transmembrana contienen normalmente un dominio tirosina cinasa celular interno y un dominio de unión a ligando celular externo. La unión al ligando de un receptor estimula la fosforilación de un residuo de tirosina entre el receptor y otras moléculas celulares internas, y la fosforilación del residuo de tirosina induce la transducción de señales a través de diversas reacciones celulares.

La comparación de la homología de la secuencia de aminoácidos descubre 19 subgrupos de RTK (tirosina cinasa receptora) tales como Flt (receptor tirosina cinasa similar a Fms, Flt1 o VEGFR1) , KDR (receptor que contiene dominio de inserto de cinasa, FIk-1 o VEGFR2) , Flk4 (receptor tirosina cinasa similar a Fms o VEGFR3) , EGFR1 (receptor 1 del factor de crecimiento epidérmico, Erb-B1 o HER-1) , EGFR2 (Erb-B2 o HER-2) , Erb-B3 y Erb-B4. Entre estos, Flt y KDR están estrechamente relacionados con el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (véase [De Vries et al., Science 255: 989-991, 1992; y Terman et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 187: 15791586, 1992]) .

Las proteínas tirosina cinasas se han clasificado en muchas familias en cuanto a factores de crecimiento y, específicamente, se ha estudiado intensamente la tirosina cinasa receptora de VEGF relacionada con VEGF (VEGFR) . La tirosina cinasa VEGFR está compuesta por un receptor y una tirosina cinasa, y suministra señales extracelulares al interior de la célula a través de la membrana celular. Las tirosina cinasas VEGFR se clasifican en VEGFR1, VEGFR2 y VEGFR3, y VEGFR2 (KDR) es un VEGFR principal relacionado con la angiogénesis.

Angiogénesis patológica no deseada se relaciona con enfermedades tales como estrías de pacientes con diabetes, psoriasis, cáncer, artritis reumatoide, ateroma, sarcoma de Kaposi y angioma, (véase [Fan et al., Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66, 1995; y Folkman, Nature Medicine 1: 27-31, 1995]) . El cambio provocado por la metástasis de un vaso sanguíneo va a acompañado por reacciones biológicas en casos tanto normales como anómalos (véase [Cullinan-Bove et al., Endocrinology 133: 829-837, 1993; y Senger et al., Cancer and Metastasis Reviews 12: 303324, 1993]) , y los polipéptidos que estimulan el crecimiento de células epiteliales in vitro incluyen factor de crecimiento de fibroblastos (aFGF y bFGF) y VEGF. En contraposición a FGF, los VEGF son activos sólo en células epiteliales específicas debido a la limitada expresión de su receptor.

Recientemente, se notifica que VEGF actúa como estimulador importante para la angiogénesis normal y patológica (véase [Jakeman et al., Endocrimology 133: 848-859, 1993; y Kolch et al., Breast Cancer Research and Treatment

36: 139-155, 1995]) y la metástasis de un vaso sanguíneo (véase [Connolly et al., J. Biol. Chem. 264: 20017-20024, 1989]) , el antagonismo de VEGF inducido por la eliminación del VEGF usando anticuerpos puede inhibir la proliferación de células cancerosas (véase [Kim et al., Nature 362: 841-844, 1993]) .

Las publicaciones de patente internacionales WO 2000/59509, WO 2002/90346 y WO 1998/35958 dan a conocer cada una PTK787 (Novartis) , que comprende una estructura de ftalazina, e inhibe selectivamente receptores de tirosina tales como VEGFR1, VEGFR2 y VEGFR3.

Las publicaciones de patente internacionales WO 2001/45689, WO 2001/37820, WO 2001/60814, WO 1999/61422 y WO 1998/50356 dan a conocer cada una SU11248 (Sutent, Pfizer) , que comprende una estructura de indolidona, e inhibe receptores de tirosina tales como VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3 y PDGFR.

Las publicaciones de patente internacionales WO 2001/32651, WO 2004/14383 y WO 2004/14426, y la patente estadounidense 3.039.551 dan a conocer cada una ZD6474 (Zactima, AstraZeneca) , que comprende una estructura de quinazolina, e inhibe receptores de tirosina tales como VEGFR2 y EGFR1.

Las publicaciones de patente internacionales WO 2000/47212, WO 2001/74360, WO 2002/12228, WO 2002/12227, WO 2000/21955 y WO 2000/47212 dan a conocer cada una AZD2171 (AstraZeneca) , que comprende una estructura de quinazolina, e inhibe selectivamente un receptor de tirosina, VEGFR2.

Las publicaciones de patente internacionales WO 2001/10859, WO 2001/23375, WO 2003/68223, WO 2003/68228 y WO 2003/68229 dan a conocer cada una Bay-439006 (sorafenib, Bayer) , que comprende una estructura de urea, e inhibe receptores tirosina cinasa tales como VEGFR2, VEGFR3 y Raf-1.

Las publicaciones de patente internacionales WO 1997/2266, WO 1997/27199, WO 1998/7726 y WO 2003/13541 dan a conocer cada una AEE788 (Novartis) , que comprende una estructura de pirrolopirimidina, e inhibe receptores tirosina cinasa tales como HER-1 (EGFR1) , HER-2 y VEGFR2.

La publicación de patente internacional WO 02059110 da a conocer Pazopanib (GlaxoSmithKline) , que comprende una estructura de pirimidina, e inhibe receptores tirosina cinasa tales como PDGF, c-Kit, VEGFR1, VEGFR2 y VEGFR3.

Además, como otro factor de crecimiento de proteína tirosina cinasa, también se ha estudiado intensamente la tirosina cinasa receptora de EGF (EGFR) relacionada con EGF. Una tirosina cinasa EGFR está compuesta por un receptor y una tirosina cinasa, y suministra señales extracelulares al núcleo celular a través de la membrana celular. Las tirosina cinasas EGFR se clasifican por sus diferencias estructurales en EGFR1 (Erb-B1 o HER-1) , Erb-B2 (HER-2) , Erb-B3 y Erb-B4, y todos los miembros anteriores pueden formar un complejo de suministro de señales de homodímero o heterodímero. Esto muestra que la sobreexpresión de más de un miembro en una enfermedad maligna puede inducir modificación sinérgica. Estas sobreexpresiones... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

R1, R2, R3, R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxilo, halógeno, trifluorometilo, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, hidroxi-alquilo C1-C5, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, amino, aminoalquilo C1-C4, alquil C1-C6-amino, alcoxi C1-C6-carbonilo, alcoxi C1-C6-aminocarbonilo, aril-alcoxilo C1-C6, heteroaril-alcoxilo C1-C6 o arilo;

R6 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o di (alquil C1-C6) -amino-alquilo C1-C6;

X es alquenil C2-C6-carbonilo o alquinil C2-C6-carbonilo opcionalmente sustituidos con R11, siendo R11

halógeno, hidroxilo, amino, tiol, carbamoílo, trifluorometilo, ciano, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxilo C1-C6, alquil C1-C6-amina, di (alquil C1-C6) -amina, alquil C1-C6-carboamina, alquenil C2-C6-carboamina, alquinil C2-C6-carboamina, di (alquil C1-C6) -carboamina, alquil C1-C6-tio, alquil C1-C6-sulfonilo, alquil C1-C6sulfonilcarboamina, alcoxi C1-C6-carbonilo o heterociclo; y

Z es (N-acetil-piperidin-4-il) -metoxilo, (N-trifluoroacetil-piperidin-4-il) -metoxilo, (N

metanosulfonilmetilcarbonil-piperidin-4-il) -metoxilo, (N-aminocarbonil-piperidin-4-il) -metoxilo, (Netenocarbonil-piperidin-4-il) -metoxilo, piridin-4-il-metoxilo, (N-propanaminocarbonil-piperidin-4-il) -metoxilo, (N-dimetilaminometilcarbonil-piperidin-4-il) -metoxilo, (N-t-butilaminocarbonil-piperidin-4-il) -metoxilo, (N-metilpiperidin-4-il) -metoxilo, (N-etilcarbonil-piperidin-4-il) -metoxilo, (N-dimetilaminometilcarbonil-amino) -propoxilo, (N-acetilamino) -propoxilo, (N-trifluorometilcarbonil-amino) -propoxilo, (N-metanosulfonilmetilcarbonil-amino)

propoxilo, (N-etilaminocarbonil-amino) -propoxilo, (N-dimetil-amino) -propoxilo, (N-acetilamino) -etoxilo, (Ndimetil-amino) -etoxilo, (N-acetilamino) -butoxilo, (N-ciclopropano-metilcarbonilamino) -etoxilo, (N-difluorometilcarbonilamino) -etoxilo, (N-etilaminometilcarbonil-amino) -etoxilo, (N-aminometilcarbonil-amino) -etoxilo, (N-dimetilamino-metilcarbonilamino) -etoxilo, (N-etenocarbonil-amino) -etoxilo, (N-etilcarbonil-amino) -etoxilo, (N-trifluorometilcarbonil-amino) -etoxilo, 2-amino-etoxilo, 2-metilamino-etoxilo, but-3-eniloxilo, 2-metoxi

etoxilo, 2-metanosulfonilamino-etoxilo, 2- (3-propil-ureido) -etoxilo, 2- (3-metil-tioureido) -etoxilo, 2- (3-etiltioureido) -etoxilo, 2- (3-isopropil-ureido) -etoxilo, 2- (3-sec-butil-ureido) -etoxilo, 2- (3-vinil-ureido) -etoxilo, 2- (3alil-ureido) -etoxilo, 2- (acetil-N-metil-amino) -etoxilo, 2-acetilamino-etilsulfanilo, 2- (2-metoxi-acetilamino) etoxilo, 2- (2-hidroxi-acetilamino) -etoxilo, 2- (2-metilsulfanil-acetilamino) -etoxilo, 2- (2-metanosulfonilacetilamino) -etoxilo, 2-isobutirilamino-etoxilo, 2- (2-metil-acrilamida) -etoxilo, 2- (but-2-enoilamida) -etoxilo, 2

butilamida-etoxilo, 2- (pent-2-enoilamida) -etoxilo, 2- (4-dimetilamino-but-2-enoilamida) -etoxilo, 2- (2-oxopropilamino) -etoxilo, 2-[2- (N-etil-N’-metil-amino) -acetilamino]-etoxilo, 2- (2-amino-acetilamino) -etoxilo, (R) -2 (2-dimetilamino-propionilamino) -etoxilo, 2- (3-dietilamino-propionilamino) -etoxilo, 2- (2-metilaminoacetilamino) -etoxilo, 2- (3-dimetilamino-propionilamino) -etoxilo, 2- (3-amino-propionilamino) -etoxilo, 2- (metilcarbamil) -etoxilo, 2- (3-metoxi-propionilamino) -etoxilo, (2-dietilamino-etilcarbamoil) -metoxilo, 2- (4

dimetilamino-butirilamino) -etoxilo, 2- (3-hidroxi-propionilamino) -etoxilo, 2- (2- (dimetilamino) -acetamido) etoxilo, 2- (3-etoxi-3-oxo-propionilamino) -etoxilo, 2- (3-hidroxi-3-oxo-propionilamino) -etoxilo, 2- (etil-oxalamil) etoxilo, 2-oxalamil-etoxilo, 2- (metoxiiminoacetilamino) -etoxilo, 2- (3-dimetilamino-2-metil-propionilamino) etoxilo, 2- (3-dimetilamino-butilamida) -etoxilo, 2- (dimetil-acetilamino) -etoxilo, 2-acetilamino-1-metil-etoxilo, 2acetilamino-propoxilo, (R) -2-acetilamino-propoxilo, (S) -2-acetilamino-propoxilo, 2- (propionilamino) -propoxilo,

2- (3-propil-ureido) -propoxilo, 2-acetilamino-butoxilo, 3-propionilamino-propoxilo, 1-acetil-pirrolidin-3-iloxilo, 1-acetil-piperidin-3-iloxilo, 2- (tiazol-2-ilamino) -etoxilo, 2-oxo-oxazolidin-5-ilmetoxilo, 2- (tiofen-2carbonilamino) -etoxilo, 2- (morfolino-N-carbonilamino) -etoxilo, 2- (piperazin-1-carbonilamino) -etoxilo, 2- (4acetil-piperazin-1-carbonilamino) -etoxilo, 2- (4-metil-piperazin-1-carbonilamino) -etoxilo, (R) -2- (pirrolidin-2carbonilamino) -etoxilo, (R) -2- (1-metil-pirrolidin-2-carbonilamino) -etoxilo, 2- (1H-pirrol-2-carbonilamino)

etoxilo, (S) -2- (1-metil-pirrolidin-2-carbonilamino) -etoxilo, 2- (2-piperidin-1-il-acetilamino) -etoxilo, 2-[2- (4-metilpiperazin-1-il) -acetilamino]-etoxilo, 2- (2-morfolin-4-il-acetilamino) -etoxilo, 2- (3-piperidin-1-il-propionilamino) etoxilo, 2- (1-acetil-pirrolidin-2-carbonilamino) -etoxilo, 2- (1-propionil-pirrolidin-2-carbonilamino) -etoxilo, 2- (2pirrolidin-1-il-acetilamino) -etoxilo, 2- (2-2, 5-dihidro-pirrol-1-il-acetilamino) -etoxilo, 4, 5-dihidro-oxazol-2ilmetoxilo, 2- (2-azetidin-1-il-acetilamino) -etoxilo, 2- (3-dietilamino-propionilamino) -propoxilo, 2- (2

dimetilamino-acetilamino) -2-metil-propoxilo, 2- (2-dimetilamino-acetilamino) -3-metil-butoxilo, 2- (2dimetilamino-acetilamino) -propoxilo, (R) -2- (2-dimetilamino-acetilamino) -propoxilo, (S) -2- (2-dimetilaminoacetilamino) -propoxilo, 2- (2-dimetilamino-acetilamino) -butoxilo, 2- (2-dimetilamino-3-metoxi-propionilamino) etoxilo, 2- (2-dimetilamino-3-hidroxi-propionilamino) -etoxilo, 2- (2-dietilamino-acetilamino) -etoxilo, 2- (3-t-butilureido) -etoxilo o (N-etilaminocarbonil-piperidin-4-il) -metoxilo y seleccionándose el compuesto del grupo que consiste en:

N-[7- (1-acetil-piperidin-4-ilmetoxi) -4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -quinazolin-6-il]-acrilamida; N-{4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -7-[1- (2, 2, 2-trifluoro-acetil) -piperidin-4-ilmetoxi]-quinazolin-6-il}-acrilamida; N-{4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -7-[1- (2-metanosulfonil-acetil) -piperidin-4-ilmetoxi]-quinazolin-6-il}

acrilamida;

amida del ácido 4-[6-acriloilamino-4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -quinazolin-7-iloximetil]-piperidin-1carboxílico; N-[7- (1-acriloil-piperidin-4-ilmetoxi) -4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -quinazolin-6-il]-acrilamida; N-[4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -7- (piridin-4-ilmetoxi) -quinazolin-6-il]-acrilamida; N-[7- (1-acetil-piperidin-4-ilmetoxi) -4- (2, 3, 4-trifluoro-fenilamino) -quinazolin-6-il]-acrilamida; N-[7- (1-acetil-piperidin-4-ilmetoxi) -4- (4-bromo-2, 6-difluoro-fenilamino) -quinazolin-6-il]-acrilamida; propilamida del ácido 4-[6-acriloilamino-4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -quinazolin-7-iloximetil]-piperidin-1

carboxílico;

N-{4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -7-[1- (2-dimetilamino-acetil) -piperidin-4-ilmetoxi]-quinazolin-6-il}acrilamida; t-butilamida del ácido 4-[6-acriloilamino-4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -quinazolin-7-iloximetil]-piperidin-1

carboxílico; N-{4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -7-[3- (2-dimetilamino-acetilamino) -propoxi]-quinazolin-6-il}-acrilamida; N-[7- (3-acetilamino-propoxi) -4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -quinazolin-6-il]-acrilamida; N-{4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -7-[3- (2, 2, 2-trifluoro-acetilamino) -propoxi]-quinazolin-6-il}-acrilamida; N-{4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -7-[3- (2-metanosulfonil-acetilamino) -propoxi]-quinazolin-6-il}-acrilamida; N-{4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -7-[3- (3-etil-ureido) -propoxi]-quinazolin-6-il}-acrilamida; N-[4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -7- (3-metilamino-propoxi) -quinazolin-6-il]-acrilamida; N-[7- (2-acetilamino-etoxi) -4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -quinazolin-6-il]-acrilamida; N-[4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -7- (2-dimetilamino-etoxi) -quinazolin-6-il]-acrilamida; N-[7- (4-acetilamino-butoxi) -4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -quinazolin-6-il]-acrilamida; {2-[6-acrilamino-4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -quinazolin-7-iloxi]-etil}-amida del ácido

ciclopropanocarboxílico; N-{4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -7-[2- (2, 2-difluoro-acetilamino) -etoxi]-quinazolin-6-il}-acrilamida; N-{4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -7-[2- (3-etil-ureido) -etoxi]-quinazolin-6-il}-acrilamida; N-[4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -7- (2-ureido-etoxi) -quinazolin-6-il]-acrilamida; N-[4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -7-[2- (2-dimetilamino-acetilamino) -etoxi]-quinazolin-6-il]-acrilamida; N-{2-[6-acriloilamino-4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -quinazolin-7-iloxi]-etil}-acrilamida; N-[4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -7- (2-propionilamino-etoxi) -quinazolin-6-il]-acrilamida; N-[4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -7-[2- (2, 2, 2-trifluoro-acetilamino) -etoxi]-quinazolin-6-il}-acrilamida; N-[7- (2-amino-etoxi) -4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -quinazolin-6-il]-acrilamida; N-[4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -7- (2-metilamino-etoxi) -quinazolin-6-il]-acrilamida; N-[4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -7-but-3-eniloxi-quinazolin-6-il]-acrilamida;

N-[4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -7- (2-metoxi-etoxi) -quinazolin-6-il]-acrilamida; N-[4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -7- (2-metanosulfonilamino-etoxi) -quinazolin-6-il]-acrilamida; N-{4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -7-[2- (3-propil-ureido) -etoxi]-quinazolin-6-il}-acrilamida; N-{4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -7-[2- (3-metil-tioureido) -etoxi]-quinazolin-6-il}-acrilamida; N-{4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -7-[2- (3-etil-tioureido) -etoxi]-quinazolin-6-il}-acrilamida; N-{4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -7-[2- (3-isopropil-ureido) -etoxi]-quinazolin-6-il}-acrilamida; N-{4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -7-[2- (3-sec-butil-ureido) -etoxi]-quinazolin-6-il}-acrilamida; N-{4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -7-[2- (3-vinil-ureido) -etoxi]-quinazolin-6-il}-acrilamida; N-[7-[2- (3-alil-ureido) -etoxi]-4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -quinazolin-6-il]-acrilamida; {2-[6-acriloilamino-4- (4-bromo-3-cloro-2-fluoro-fenilamino) -quinazolin-7-iloxi]-etil}-amida del ácido morfolino

4. carboxílico; N-[7-[2- (acetil-metil-amino) -etoxi]-4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -quinazolin-6-il]-acrilamida; N-[7- (2-acetilamino-etilsulfanil) -4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -quinazolin-6-il]-acrilamida; N-{4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -7-[2- (2-metoxi-acetilamino) -etoxi]-quinazolin-6-il}-acrilamida; N-{4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -7-[2- (2-hidroxi-acetilamino) -etoxi]-quinazolin-6-il}-acrilamida; N-{4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -7-[2- (2-metilsulfanil-acetilamino) -etoxi]-quinazolin-6-il}-acrilamida; N-{4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -7-[2- (2-metanosulfonil-acetilamino) -etoxi]-quinazolin-6-il}-acrilamida; N-[4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -7- (2-isobutirilamino-etoxi) -quinazolin-6-il]-acrilamida; N-{2-[6-acriloilamino-4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -quinazolin-7-iloxi]-etil}-2-metil-acrilamida; {2-[6-acriloilamino-4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -quinazolin-7-iloxi]-etil}-amida del ácido but-2-enoico; N-{2-[6-acriloilamino-4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -quinazolin-7-iloxi]-etil}-butilamida; {2-[6-acriloilamino-4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -quinazolin-7-iloxi]-etil}-amida del ácido pent-2-enoico; {2-[6-acriloilamino-4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -quinazolin-7-iloxi]-etil}-amida del ácido 4-dimetilamino

but-2-enoico; N-{4- (4-bromo-3-cloro-2-fluoro-fenilamino) -7-[2- (3-t-butil-ureido) -etoxi]-quinazolin-6-il}-acrilamida; N-{4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -7-[2- (2-oxo-propilamino) -etoxi]-quinazolin-6-il}-acrilamida; N- (4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -7-{2-[2- (etil-metil-amino) -acetilamino]-etoxi}-quinazolin-6-il) -acrilamida; N-[7-[2- (2-amino-acetilamino) -etoxi]-4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -quinazolin-6-il]-acrilamida; N-{4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -7-[2- (2-dimetilamino-propionilamino) -etoxi]-quinazolin-6-il}-acrilamida; N-{4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -7-[2- (3-dietilamino-propionilamino) -etoxi]-quinazolin-6-il}-acrilamida; N-{4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -7-[2- (2-metilamino-acetilamino) -etoxi]-quinazolin-6-il}-acrilamida; N-{4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -7-[2- (3-dimetilamino-propionilamino) -etoxi]-quinazolin-6-il}-acrilamida; N-[7-[2- (3-amino-propionilamino) -etoxi]-4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -quinazolin-6-il]-acrilamida; éster metílico del ácido {2-[6-acriloilamino-4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -quinazolin-7-iloxi]-etil}-carbámico; N-{4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -7-[2- (3-metoxi-propionilamino) -etoxi]-quinazolin-6-il}-acrilamida; N-{4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -7-