Derivados de purina para uso en el tratamiento de enfermedades alérgicas, inflamatorias e infecciosas.

Un compuesto de fórmula (I):

en la que;

R1 es alquilamino C1-6,

o alcoxi C1-6;

m es un número entero que tiene un valor de 3, 4 o 5;

n es un número entero que tiene un valor de 0 a 3;

p es un número entero que tiene un valor de 1 o 2;

o una sal del mismo.

Derivados de purina para uso en el tratamiento de enfermedades alérgicas, inflamatorias e infecciosas Antecedentes de la invención La presente invención se refiere a compuestos, procedimientos para su preparación, composiciones que los contienen, a su uso en el tratamiento de diversos trastornos, en particular enfermedades alérgicas y otras afecciones inflamatorias, por ejemplo, rinitis alérgica y asma, enfermedades infecciosas, cáncer, y como adyuvantes de vacunas.

Los vertebrados están constantemente amenazados por la invasión de microorganismos y han desarrollado mecanismos de defensa inmune para eliminar los agentes patógenos infecciosos. En los mamíferos, este sistema inmunitario comprende dos ramas; la inmunidad innata y la inmunidad adquirida. La primera línea de defensa del huésped es el sistema inmunitario innato, que está mediado por macrófagos y células dendríticas. La inmunidad adquirida implica la eliminación de patógenos en las últimas etapas de la infección y también permite la generación de memoria inmunológica. La inmunidad adquirida es altamente específica, debido al gran repertorio de linfocitos con receptores específicos de antígenos que han sido sometidos a reordenamiento de genes.

Se pensó originalmente que la respuesta inmune innata no era específica, pero ahora se sabe que es capaz de discriminar entre lo propio y una diversidad de patógenos. El sistema inmunitario innato reconoce microbios a través de un número limitado de Receptores de Reconocimiento de Patrones (RRP) codificados por la línea germinal que tienen un número de características importantes.

Los receptores de tipo Toll (TLR) son una familia de diez Receptores de Reconocimiento de Patrones que se describen en el hombre. Los TLR se expresan predominantemente por las células inmunes innatas en las que su papel es el de controlar el entorno para detectar signos de infección y, al activarse, movilizar los mecanismos de defensa destinados a la eliminación de los patógenos invasores. Las respuestas inmunes innatas iniciales desencadenadas por los TLR limitan la propagación de la infección, mientras que las citocinas y quimiocinas proinflamatorias que éstos inducen, conduce al reclutamiento y la activación de las células que presentan antígenos, linfocitos B y linfocitos T. Los TLR pueden modular la naturaleza de las respuestas inmunes de adaptación para proporcionar una protección adecuada a través de la activación de células dendríticas y la liberación de citocinas (Akira S. y col, Nat. Immunol., 2001: 2, 675-680) . El perfil de la respuesta observado a partir de diferentes agonistas de TLR depende del tipo de células activadas.

TLR7 es un miembro del subgrupo de los TLR (TLR 3, 7, 8, y 9) , localizado en el compartimiento endosómico de las células que se han especializado para detectar ácidos nucleicos no autónomos. TLR7 desempeña un papel clave en la defensa antiviral a través del reconocimiento de ssRNA (ARN de cadena simple) (Diebold S.S. y col, Science, 2004: 303, 1529-1531; y Lund J. M. y col, PNAS, 2004: 101, 5598-5603) . TLR7 tiene un perfil de expresión restringida en el hombre y se expresa predominantemente por linfocitos B y por células dendríticas plasmocitoides (pDC) , y en menor medida por monocitos. Las DC plasmocitoides son una población única de células dendríticas derivadas de linfoides (un 0, 2-0, 8 % de Células Mononucleares de Sangre Periférica (PBMC) ) , que son las células que producen interferón de tipo primario que segregan altos niveles de interferón-alfa (IFNα) e interferón-beta (IFNβ) en respuesta a las infecciones víricas (Liu Y-J, Annu. Rev. Immunol., 2005: 23, 275-306) .

Las enfermedades alérgicas están asociadas con una respuesta inmune sesgada por Th2 a alérgenos. Las respuestas de Th2 están asociadas con niveles elevados de IgE, que, a través de sus efectos sobre los mastocitos, promueven una hipersensibilidad a los alérgenos, lo que da como resultado los síntomas que se observan, por ejemplo, en la rinitis alérgica. En individuos sanos, la respuesta inmune a los alérgenos es más equilibrada con un Th2/Th1 mixto y respuesta de los linfocitos T reguladores. Se ha demostrado que ligandos de TLR7 reducen la citocina Th2 y potencian la liberación de citocina Th1 in vitro y mejoran las respuestas inflamatorias de tipo Th2 en modelos pulmonares alérgicos in vivo (Fili L. y col, J. All. Clin. Immunol., 2006: 118, 511-517; Moisan J. y col, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2006: 290, L987-995; Tao y col, Chin. Med. J., 2006: 119, 640-648) . De este modo, los ligandos de TLR7 tienen la capacidad de reequilibrar la respuesta inmune observada en individuos alérgicos y da lugar a la modificación de la enfermedad.

Para la generación de una respuesta inmune innata eficaz en mamíferos son fundamentales los mecanismos que dan lugar a la inducción de interferones y otras citocinas que actúan sobre las células para inducir una serie de efectos. Estos efectos pueden incluir la activación de la expresión de genes antiinfecciosos, la activación de la presentación de antígenos en células para conducir a una fuerte inmunidad específica de antígenos y la promoción de fagocitosis en células fagocíticas.

El interferón fue descrito por primera vez como una sustancia que podría proteger a las células de la infección vírica (Isaacs y Lindemann, J. Virus Interference. Proc. R. Soc. Lon. Ser. B. Biol. Sci. 1957: 147, 258-267) . En el hombre, los interferones de tipo I son una familia de proteínas relacionadas codificadas por genes en el cromosoma 9 y que codifican al menos 13 isoformas de interferón alfa (IFNα) y una isoforma de interferón beta (IFNβ) . El IFNα recombinante fue el primer agente terapéutico biológico aprobado y se ha convertido en una terapia importante en las infecciones víricas y en el cáncer. Además de la actividad antivírica directa sobre las células, se sabe que los

interferones son moduladores potentes de la respuesta inmune, que actúan sobre las células del sistema inmune.

Como una terapia de primera línea para la enfermedad por el virus de la hepatitis C (VHC) , combinaciones de interferón pueden ser muy eficaces en la reducción de la carga viral y, en algunos sujetos, en la eliminación de la replicación viral. Sin embargo, muchos pacientes no muestran una respuesta viral sostenida y en estos pacientes no se controla la carga viral. Adicionalmente, la terapia con interferón inyectado puede estar asociada a una serie de efectos adversos no deseados que se demuestra que influyen en el cumplimiento (Dudley T, y col, Gut., 2006: 55 (9) , 1362-3) .

La administración de un compuesto de molécula pequeña que podría estimular la respuesta inmune innata, que incluye la activación de los interferones de tipo I y otras citocinas, podría llegar a ser una estrategia importante para el tratamiento o la prevención de enfermedades humanas, que incluyen las infecciones víricas. Este tipo de estrategia de inmunomodulación tiene la capacidad de identificar compuestos que pueden ser útiles no sólo en enfermedades infecciosas, sino también en el cáncer (Krieg. Curr. Oncol. Rep., 2004: 6 (2) , 88-95) , enfermedades alérgicas (Moisan J. y col, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2006: 290, L987-995) , otras afecciones inflamatorias tales como la enfermedad del intestino irritable (Rakoff-Nahoum S., Cell., 2004, 23, 118 (2) : 229-41) , y como adyuvantes de vacunas (Persing y col. Trends Microbiol. 2002: 10 (10 Suppl) , S32-7) .

En modelos animales, el imiquimod demostró actividades adyuvantes por vía tópica (Adams S. y col, J. Immunol., 2008, 181: 776-84; Johnston D. y col, Vaccine, 2006, 24: 1958-65) , o por vía sistémica (Fransen F. y col, Infect. Immun., 2007, 75: 5939-46) . También se ha demostrado que resiquimod y otros agonistas de TLR7/8 relacionados presentan actividad adyuvante (Ma R. y col, Biochem. Biophys. Res. Commun., 2007, 361: 537-42; Wille-Reece U. y col, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2005, 102: 15190-4; Wille-Reece U. y col, documento US2006045885 A1) .

Los mecanismos que conducen a la inducción de interferones de tipo I sólo se comprenden parcialmente. Un mecanismo que puede conducir a la inducción de interferón en muchos tipos de células es el reconocimiento de ARN viral bicatenario por las ARN helicasas de tipo RIG-I y MDA5. Se piensa que este mecanismo es el mecanismo principal por el cual los interferones son inducidos por infección por el virus Sendai de las células.

Mecanismos adicionales para la inducción de interferones se producen a través de sucesos de señalización dependientes de TLR. En el hombre, las células dendríticas plasmocitoides (pDC) son células profesionales que producen interferón, capaces... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

en la que;

R1 es alquilamino C1-6, o alcoxi C1-6; m es un número entero que tiene un valor de 3, 4 o 5; n es un número entero que tiene un valor de 0 a 3; p es un número entero que tiene un valor de 1 o 2;

o una sal del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo, en el que R1 es (1S) -1-metilbutil]oxi.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal del mismo, en el que n es 0.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal del mismo, en el que n es 1.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal del mismo, en el que n es 2.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes o una sal del mismo seleccionado entre la lista constituida por:

6. amino-2-{[ (1S}-1-metilbutil]oxi}-9-{3-[ (tetrahidro-2-furanilmetil) amino]propil}-7, 9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-{[ (1S}-1-metilbutil]oxi}-9- (3-{[2- (tetrahidro-2-furanil) etil]amino}propil) -7, 9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-{[ (1S) -1-metilbutil]oxi}-9-{3-[ (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino]propil}-7, 9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-{[ (1S) -1-metilbutil]oxi}-9-[5- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) pentil]-7, 9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-{[ (1S) -1-metilbutil]oxi}-9-{4-[ (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino]butil}-7, 9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-{[ (1S) -1-metilbutil]oxi}-9-{5-[ (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino]pentil}-7, 9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-{[ (1S) -1-metilbutil]oxi}-9-{4-[ (3R) -tetrahidro-3-furanilamino]butil}-7, 9-dihidro-8H-purin-8-ona, y; 6-amino-2-{[ (1S) -1-metilbutil]oxi}-9-{4-