Derivados de pirimidin-carboxamida como inhibidores de la Syk cinasa.

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o una sal, del mismo.

Derivados de pirimidin-carboxamida como inhibidores de la Syk cinasa.

La presente invención se refiere a compuestos químicos novedosos que tienen actividad contra la tirosincinasa del bazo (Syk cinasa) , a procedimientos para su preparación, formulaciones farmacéuticamente aceptables que los contienen, y a su uso en terapia.

La Syk cinasa es una tirosincinasa no receptora que está involucrada en el acoplamiento de los inmuno-receptores activados a los eventos corriente abajo de las señales que median diversas respuestas celulares, incluyendo proliferación, diferenciación, y fagocitosis. La Syk cinasa se expresa ampliamente en las células hematopoyéticas. Los inhibidores de la Syk cinasa tienen actividades anti-inflamatorias e inmunomoduladoras potenciales. Inhiben la señalización del receptor de BCR y del receptor de Fc épsilon y gamma de IgG mediada por la Syk cinasa, dando como resultado la inhibición de la activación de los mastocitos, los macrófagos, y las linfocitos B, y de las respuestas inflamatorias y daño del tejido relacionado. De conformidad con lo anterior, los inhibidores de la Syk cinasa han atraído el interés hacia una serie de áreas terapéuticas, incluyendo el tratamiento de artritis reumatoide, linfoma de linfocitos B, y asma / rinitis.

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmunitaria que afecta a aproximadamente el 1 % de la población. Se caracteriza por inflamación de las articulaciones, lo que conduce a una destrucción debilitante de los huesos y cartílagos, Estudios clínicos recientes con Rituximab, que provoca un agotamiento reversible de los linfocitos B (J. C.W. Edwards y colaboradores 2004, New Eng. J. Med. 350: 2572-2581) , han demostrado que la función de dirección hacia los linfocitos B es una estrategia terapéutica apropiada en las enfermedades autoinmunitarias, tales como la artritis reumatoide (AR) . El beneficio clínico se correlaciona con una reducción en los anticuerpos auto-reactivos (o Factor Reumatoide) , y estos estudios sugieren que la función de las linfocitos B, y en realidad la producción de auto-anticuerpos, son fundamentales en la patología continua de la enfermedad.

Estudios que utilizan células de ratones deficientes en Syk cinasa han demostrado una función no redundante de esta cinasa en la función de los linfocitos B. La deficiencia en Syk cinasa se caracteriza por un bloqueo en el desarrollo de los linfocitos B (M. Turner y colaboradores 1995, Nature 379: 298-302, y Cheng y colaboradores 1995, Nature 378: 303-306) . Estos estudios, junto con los estudios sobre los linfocitos B madurss deficientes en Syk cinasa (Kurasaki y colaboradores 2000, Immunol. Rev. 176: 19-29) , demuestran que la Syk cinasa es requerida para la diferenciación y activación de los linfocitos B. Por consiguiente, la inhibición de la Syk cinasa en los pacientes con artritis reumatoide (AR) tiene probabilidades de bloquear la función de los linfocitos B y, por consiguiente, de reducir la producción del Factor Reumatoide. Además del papel de la Syk cinasa en la función de los linfocitos B, de relevancia para el tratamiento de la artritis reumatoide (AR) , está el requerimiento de actividad de Syk cinasa en la señalización del receptor de Fc (FcR) . Se ha sugerido que la activación del FcR mediante los complejos inmunitarios en la artritis reumatoide (AR) contribuye a la liberación de múltiples mediadores pro-inflamatorios.

La contribución de los procedimientos dependientes de la Syk cinasa a la patología de la artritis reumatoide (AR) ha sido recapitulada por Wong y colaboradores (2004, ibid) .

Se han publicado los resultados de un estudio clínico de 12 semanas para el inhibidor de la Syk cinasa R788 (fostamatinib-disodio, Rigel) : Treatment of rheumatoid arthritis with a syk kinase inhibitor: A twelve-week, randomized, placebo-controlled trial, Arthritis & Rheumatis, 58 (11) , 2008, 3309-3318.

Los inhibidores de Syk también pueden ser útiles en la terapia del cáncer, específicamente de las neoplasias malignas hemínicas, en particular de los linfomas no Hodgkin, incluyendo linfoma folicular (LF) , linfoma de células de manto, linfoma de Burkitt, y linfoma difuso de linfocitos B grandes (DLBCL, del inglés Diffuse Large B CeLl) .

Los estudios han demostrado que la Syk está desregulada por sobre-expresión y/o activación constitutiva en una variedad de tumores primarios de linfoma B, y también en líneas celulares de linfoma B. La Syk, a través de la ruta de PI3K / AKT, la ruta de PLD, y la señalización independiente de AKT, activa el mTor (objetivo de rapamicina de mamífero) , lo que a su vez aumenta la supervivencia y la proliferación de los linfocitos B. La inhibición de Syk, in vitro, da como resultado una disminución de la activación de mTor y una reducción de la clonicidad en las células del linfoma folicular (LF) . La inhibición de la Syk cinasa con curcumina en un modelo de linfoma-B de murino (BKS-2) , dio una reducción significativa en la carga tumoral, al medirse por el número total de esplenocitos. (Leseux L. y colaboradores, Blood, 15 de Diciembre de 2006, Volumen 108, Número 13, páginas 4156-4162, y Gururajan M. y colaboradores, Journal of Immunology, 2007, 178, páginas 111-121) .

Los resultados de un estudio clínico en Fase 2 del R788 (fostamatinib-disodio) en los pacientes con linfoma no Hodgkin (NHL) de linfocitos B recurrente o refractario muestran que el compuesto es bien tolerado por estos pacientes, así como muestran un beneficio terapéutico en los pacientes que padecen de linfoma difuso de linfocitos B grandes (DLBCL) , y leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico microcelular (CLL/SLL) . A pesar del hecho de que los pacientes inscritos en este estudio tenían la enfermedad avanzada y habían fracasado con el tratamiento con las terapias comercializadas, un número significativo de ellos respondieron particularmente a la inhibición de Syk con el R788 (www.Rigel.com) .

Los inhibidores de Syk también pueden ser útiles en el tratamiento de asma y rinitis debido a que son importantes en la transducción de las señales celulares corriente abajo asociadas con la reticulación de los receptores FcεR1 y/o FcγR1, y se colocan temprano en la cascada de señalización. En los mastocitos, por ejemplo, la secuencia temprana de la señalización del FcεR1 después de la reticulación con el alérgeno de los complejos de receptor-lgE involucra primero a Lyn (una tirosincinasa de la familia Src) , y luego a la Syk cinasa.

La rinitis alérgica y el asma son enfermedades asociadas con las reacciones de hipersensibilidad y los eventos inflamatorios que involucran una multitud de tipos de células, incluyendo mastocitos, eosinófilos, linfocitos T y células dendríticas. Después de la exposición al alérgeno, los receptores de inmunoglobulina de alta afinidad para IgE (FcεR1) e IgG (FcγR1) llegan a reticularse y a activar los procedimientos corriente abajo en los mastocitos y otros tipos de células, conduciendo a la liberación de los mediadores pro-inflamatorios y de los espasmógenos de las vías respiratorias. En el mastocito, por ejemplo, la reticulación del receptor de IgE por el alérgeno conduce a la liberación de mediadores, incluyendo la histamina, de los gránulos pre-formados, así como a la síntesis y liberación de los mediadores de lípidos recién sintetizados, incluyendo las prostaglandinas y los leucotrienos.

Se ha demostrado que el inhibidor de la Syk cinasa R112 (Rigel) dosificado intranasalmente en un estudio en fase l/ll para el tratamiento de rinitis alérgica da una disminución estadísticamente significativa en PGD2, un mediador inmunitario clave que está altamente correlacionado con mejoras en la rinorrea alérgica, así como es seguro a través de una gama de indicadores, proporcionando, por consiguiente, la primera evidencia de la seguridad y eficacia clínica de un inhibidor de la Syk cinasa tópico (véase Meltzer, EIi O.; Berkowitz, Robert B.; Grossbard, Elliott B. An intranasal Syk kinase inhibitor (R112) improves the symptoms of seasonal allergic rhinitis in a park environment. Journal of Allergy and Clinical Immunology (2005) , 115 (4) , 791-796) . En un estudio clínico en fase II adicional para la rinitis alérgica, sin embargo, se demostró que el R112 tenía una falta de eficacia contra el placebo (Clinical Trials.gov Identifier NCT0015089) .

Los documentos EP1184376B1 / WO200007513 y EP1054004 / WO9903101073 (Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd) describen novedosos derivados heterocíclicos de carboxamida que tienen una actividad inhibidora de Syk.Éstos se describen adicionalmente en "Synthetic studies on novel Syk Inhibitors. Parte 1: Synthesis and structureactivity relationships of 5-pyrimidine-5-carboxamide... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I) :

o una sal, del mismo.

2. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es: 2{[ (3R, 4R) 3aminotetrahidro2Hpiran4il]amino}4