Derivados de piridin 4-ilo como agentes inmunomoduladores.

Un compuesto de la Fórmula (I),

en la que

A representa *-CONH-CH2-,

*-CO-CH≥CH-, *-CO-CH2CH2-,

en las que los asteriscos indican el enlace que está engarzado al grupo piridina de Fórmula (I);

R1 representa alquilo C1-4 o cloro;

R2 representa alquilo C1-5, alcoxi C1-4 o cicloalquilo C3-6-;

R3 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halógeno;

R4 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, trifluorometilo o trifluorometoxi;

R5 representa 2,3-dihidroxipropilo, di-(hidroxi-alquil C1-4)-alquilo C1-4, -CH2-(CH2)k-NHSO2R53, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R53, -CH2-(CH2)k-NHCOR54, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54, -CH2-(CH2)n-CONR51R52, -CONHR51,1-(3-carboxi-azetidinil)-2-acetilo, 1-(2-carboxi-pirrolidinil)-2-acetilo, 1-(3-carboxi-pirrolidinil)-2-acetilo,1-(3-carboxi-azetidinil)-3-propionilo, 1-(2-carboxi-pirrolidinil)-3-propionilo, -(3-carboxi-pirrolidinil)-3-propionilo,-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR51-R52, hidroxi, hidroxi-alcoxi C2-5, di-(hidroxi-alquil C1-4)-alcoxi C1-4, 2,3-dihidroxi-propoxi,2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2-(CH2)m-NR51R52, 2-[(azetidin-3-ácido carboxílico)-1-il]-etoxi,2-[(azetidin-3-alquiléster C1-5 del ácido carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(pirrolidin-3-ácido carboxílico)-1-il]-etoxi,2-[(pirrolidin-3-alquiléster C1-5 del ácido carboxílico)-1-il]-etoxi, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52, 3-[(azetidin-3-ácidocarboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 3-[(azetidin-3-alquiléster C1-5 del ácido carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi,2-hidroxi-3-[(pirrolidin-3-ácido carboxílico)-1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3-[(pirrolidin-3-alquiléster C1-5 del ácidocarboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(pirrolidin-2-ácido carboxílico)-1-il]-propoxi,

2-hidroxi-3-[(pirrolidin-2-alquiléster C1-5 del ácido carboxílico)-1-il]-propoxi, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R53,-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R53, -OCH2-(CH2)m-NH COR54, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54;

R51 representa hidrógeno, alquilo C1-3, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-1-hidroximetil-etilo, 2,3-dihidroxipropilo,carboximetilo, 1-(alquilcarboxi C1-5)metilo, 2-carboxietilo o 2-(alquilcarboxi C1-5)etilo;

R52 representa hidrógeno, metilo o etilo;

R53 representa alquilo C1-3, metilamino, etilamino o dimetilamino.

Derivados de piridin 4-ilo como agentes inmunomoduladores Campo de la invención La presente invención se refiere a agonistas del receptor S1P1/EDG1 de Fórmula (I) y a sus usos como principios activos en la preparación de composiciones farmacéuticas. La invención también incluye aspectos relacionados con procesos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la Fórmula (I) y compuestos que mejoran la función vascular y como agentes inmunomoduladores, solos o en combinación con otros compuestos activos o terapias.

Antecedentes de la invención El sistema inmunitario humano esta diseñado para defender al cuerpo contra los microorganismos y substancias externos que causan infección o enfermedad. Los complejos mecanismos reguladores aseguran que la respuesta inmunitaria esta dirigida contra la substancia u organismo intruso y no contra el huésped. En algunos casos, estos mecanismos de control no están regulados y pueden desarrollar una respuesta autoinmune. Una consecuencia de la respuesta inflamatoria descontrolada se traduce en un grave daño de un órgano, célula, tejido o articulación. Con el tratamiento actual, normalmente el sistema inmunitario se suprime por completo y la capacidad del organismo para reaccionar contra las infecciones también se vé gravemente comprometida. Los fármacos típicos de esta clase incluyen azatioprina, clorambucilo, ciclofosfamida, ciclosporina o metotrexato. Corticosteroides que reducen la inflamación y suprimen la respuesta inmunitaria, pueden causar efectos secundarios cuando se utilizan en tratamientos prolongados. Los fármacos anti-infamatorios no esteroideos (AINE) pueden reducir el dolor y la inflamación, sin embargo, presentan efectos secundarios considerables. Los tratamientos alternativos incluyen agentes que activan o bloquean la señalización por citocinas.

Los compuestos con propiedades inmunomoduladoras, activos por vía oral, podrían mejorar significativamente los tratamientos actuales de enfermedades inflamatorias descontroladas, sin comprometer las respuestas inmunitarias y con efectos secundarios reducidos.

En el ámbito del trasplante de órganos la respuesta inmunitaria del huésped debe suprimirse para prevenir el rechazo del órgano. Los receptores del trasplante de un órgano pueden experimentar algún rechazo incluso cuando están tomando fármacos inmunosupresores. El rechazo ocurre con mayor frecuencia en las primeras semanas después del trasplante, pero los episodios de rechazo también pueden suceder meses o incluso años después del trasplante. Las combinaciones de hasta tres o cuatro medicamentos se utilizan comúnmente para proporcionar una máxima protección contra el rechazo mientras se miniminizan los efectos secundarios. Los actuales fármacos convencionales utilizados para tratar el rechazo de órganos trasplantados interfieren con distintas vías intracelulares en la activación de leucocitos de tipo T o de tipo B. Son ejemplos de dichos fármacos ciclosporina, daclizumab, basiliximab, everolimus, o FK506, que interfieren con la liberación o señalización de las citocinas; azatioprina o leflunomida, que inhiben la síntesis de nucleótidos; o 15-desoxiespergualina, un inhibidor de la diferenciación leucocitaria.

Los efectos beneficiosos de las amplias terapias inmunosupresoras se relacionan con sus efectos; sin embargo, la inmunosupresión generalizada con estos fármacos produce una disminución en el sistema inmunitario de defensa contra la infección y tumores malignos. Además, frecuentemente se utilizan fármacos inmunosupresores convencionales a altas dosificaciones y pueden producir daños a un órgano o acelerarlos.

El documento DE 102 37 883 A1 describe derivados de ixosazol sutituidos y su uso farmaceútico. El documento WO 2004/056789 A1 describe derivados de oxa- y tia-diazol-2-il fenilamina sustituidos que actúan como inhibidores de enzimas MAPKERK cinasa y su uso en inmunomodulación. El documento WO 2005/058848 A1 describe carboxilatos propanoicos (3, 4-disustituidos) como agonistas del receptor de S1P (EDG) .

Descripción de la Invención La presente invención proporciona nuevos compuestos de Fórmula (I) que son agonistas del receptor de S1P1/EDG1 acoplado a proteína G y tienen un poderoso y duradero efecto inmunomodulador que se consigue reduciendo el número de linfocitos T y B circulantes e infiltrantes, sin afectar a su maduración, memoria o expansión. La reducción de linfocitos T / B circulantes, como resultado del agonismo de S1P1/EDG1, posiblemente en combinación con la mejoría observada en la función de la capa celular endotelial asociada con la activación de S1P1/EDG1, hace útiles a estos compuestos para tratar la enfermedad inflamatoria descontrolada y mejorar la funcionalidad vascular.

Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse solos o en combinación con fármacos convencionales que inhiben la activación de células T, para proporcionar una nueva terapia inmunomoduladora con una propensión reducida a infecciones cuando se compara con terapias inmunosupresoras convencionales. Además, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en combinación con dosificaciones reducidas de terapias inmunosupresoras tradicionales, para proporcionar, por un lado, una actividad inmunomoduladora eficaz, mientras que por otro lado, se reduce el daño final del órgano asociado con dosis más altas de fármacos inmunosupresores convencionales. La observación de una función mejorada de la capa celular endotelial asociada con la activación de S1P1/EDG1 proporciona beneficios adicionales de los compuestos para mejorar la función vascular.

En la técnica se conoce la secuencia de nucleótidos y de aminoácidos para el receptor de S1P1/EDG1 humano y están publicadas, por ejemplo, en:

Hla, T., y Maciag, T. J. Biol Chem. documento WO 91/15583 publicado el 17 de octubre de 1991; documento WO 99/46277 publicado el 16 de septiembre de 1999. La fuerza y eficacia de los compuestos de Fórmula (I) se evalúa usando un ensayo de GTPyS para determinar los valores de CE50 y midiendo los linfocitos circulantes en la rata después de la administración oral, respectivamente (véanse en los Ejemplos) .

Los términos generales usados anterior y posteriormente tienen preferentemente, dentro de la presente divulgación, los siguientes significados, a menos que se indique los contrario:

Cuando se usa la forma plural para compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades y similares, ésta pretende referirse también a un solo compuesto, sal o similar.

Cualquiera referencia anterior o posterior en el presente documento a un compuesto de la Fórmula (I) debe interpretarse como referencia también a sus sales, especialmente sales farmacéuticamente aceptables, de un compuesto de la Fórmula (I) , según sea adecuado y conveniente .

La expresión alquilo C1-5, solo o junto con otros grupos, se refiere a grupos saturados, de cadena lineal o ramificada con uno o cinco átomos de carbono. Son ejemplos de grupos alquilo C1-5, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, iso-butilo, n-pentilo, 3-pentilo e iso-pentilo.

La expresión alquilo C1-4, solo o junto con otros grupos, se refiere a grupos saturados, de cadena lineal o ramificada con uno a cuatro átomos de carbono. Son ejemplos de grupos alquilo C1-4 metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo e iso-butilo.

La expresión alquilo C1-3, solo o junto con otros grupos, se refiere a grupos saturados, de cadena lineal o ramificada con uno a tres átomos de carbono y comprende un grupo metilo, etilo, n-propilo e iso-propilo; se prefieren metilo y etilo.

La expresión alquilo C2-5, solo o junto con otros grupos, se refiere a grupos saturados, de cadena lineal o ramificada con dos a cinco átomos de carbono. Son ejemplos de grupos alquilo C2-5, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, n-pentilo, 3-pentilo e iso-pentilo.

La expresión alquilo C2-4, solo o junto con otros grupos, se refiere a grupos saturados, de cadena lineal o ramificada con dos a cuatro átomos de carbono. Son ejemplos de grupos alquilo C2-4, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo e iso-butilo.

La expresión alcoxi C1-4, solo o junto con otros grupos, se refiere a un grupo R-O, en el que R es un grupo alquilo C1-4. Son ejemplos de grupos alcoxi C1-4, etoxi, propoxi, iso-propoxi e iso-butoxi.

La expresión alcoxi C2-5, solo o junto con otros grupos, se refiere a un grupo R-O, en el que R es un grupo alquilo C2-5. Son ejemplos de grupos alcoxi C2-5 etoxi, propoxi, iso-propoxi, iso-butoxi e iso-pentoxi.

La expresión alcoxi C1-3, solo o junto con otros grupos, se refiere a un grupo R-O, en el que R es un grupo alquilo C1-3. Son ejemplos de grupos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la Fórmula (I) ,

en la que A representa *-CONH-CH2-, *-CO-CH=CH-, *-CO-CH2CH2-,

en las que los asteriscos indican el enlace que está engarzado al grupo piridina de Fórmula (I) ; R1 representa alquilo C1-4 o cloro; R2 representa alquilo C1-5, alcoxi C1-4 o cicloalquilo C3-6-;

R3 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halógeno; R4 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, trifluorometilo o trifluorometoxi; R5 representa 2, 3-dihidroxipropilo, di- (hidroxi-alquil C1-4) -alquilo C1-4, -CH2- (CH2) k-NHSO2R53, - (CH2) nCH (OH) -CH2-NHSO2R53, -CH2- (CH2) k-NHCOR54, - (CH2) nCH (OH) -CH2-NHCOR54, -CH2- (CH2) n-CONR51R52, -CO-NHR51, 1- (3-carboxi-azetidinil) -2-acetilo, 1- (2-carboxi-pirrolidinil) -2-acetilo, 1- (3-carboxi-pirrolidinil) -2-acetilo,

1- (3-carboxi-azetidinil) -3-propionilo, 1- (2-carboxi-pirrolidinil) -3-propionilo, - (3-carboxi-pirrolidinil) -3-propionilo, - (CH2) nCH (OH) -CH2-NR51-R52, hidroxi, hidroxi-alcoxi C2-5, di- (hidroxi-alquil C1-4) -alcoxi C1-4, 2, 3-dihidroxi-propoxi, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2- (CH2) m-NR51R52, 2-[ (azetidin-3-ácido carboxílico) -1-il]-etoxi, 2-[ (azetidin-3-alquiléster C1-5 del ácido carboxílico) -1-il]-etoxi, 2-[ (pirrolidin-3-ácido carboxílico) -1-il]-etoxi, 2-[ (pirrolidin-3-alquiléster C1-5 del ácido carboxílico) -1-il]-etoxi, -OCH2-CH (OH) -CH2-NR51R52, 3-[ (azetidin-3-ácido carboxílico) -1-il]-2-hidroxipropoxi, 3-[ (azetidin-3-alquiléster C1-5 del ácido carboxílico) -1-il]-2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-[ (pirrolidin-3-ácido carboxílico) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3-[ (pirrolidin-3-alquiléster C1-5 del ácido carboxílico) -1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[ (pirrolidin-2-ácido carboxílico) -1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[ (pirrolidin-2-alquiléster C1-5 del ácido carboxílico) -1-il]-propoxi, -OCH2- (CH2) m-NHSO2R53, -OCH2-CH (OH) -CH2-NHSO2R53, -OCH2- (CH2) m-NH COR54, -OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR54;

R51

representa hidrógeno, alquilo C1-3, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-1-hidroximetil-etilo, 2, 3-dihidroxipropilo, carboximetilo, 1- (alquilcarboxi C1-5) metilo, 2-carboxietilo o 2- (alquilcarboxi C1-5) etilo; R52 representa hidrógeno, metilo o etilo; R53 representa alquilo C1-3, metilamino, etilamino o dimetilamino;

R54 representa hidroximetilo, hidroxietilo, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, aminoetilo, 2-metilamino-etilo o 2-dimetilamino-etilo; k representa el número entero 1, 2 o 3; m representa el número entero 1 o 2; n representa 0, 1 o 2; y R6 representa hidrógeno, alquilo C1-4 o halógeno; y una sal de dicho compuesto.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A representa en las que los asteriscos indican en enlace que está engarzado al grupo piridina de la Fórmula (I) ; y una sal de dicho compuesto.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A representa en las que los asteriscos indican en enlace que está engarzado al grupo piridina de la Fórmula (I) ; y una sal de dicho 15 compuesto.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A representa

en la que el asterisco indica en enlace que está engarzado al grupo piridina de la Fórmula (I) ; y una sal de dicho compuesto.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R1 representa alquilo C1-4; y una sal de dicho compuesto.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R1 representa metilo o etilo; y una sal de dicho compuesto.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R1 representa metilo; y una sal de dicho compuesto.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R2 representa alquilo C1-5, alcoxi C1-3 o ciclopentilo; y una sal de dicho compuesto.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R2 representa alquilo C2-5; y una sal de dicho compuesto.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R2 representa etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo o 3- pentilo;

y una sal de dicho compuesto.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que al menos uno de R3 , R4 y R6 representa un grupo distinto de hidrógeno;

y una sal de dicho compuesto.

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R3 representa hidrógeno; y una sal de dicho compuesto.

13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R3 representa hidrógeno; y R4 representa alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; y R6 representa alquilo C1-4 o halógeno; y una sal de dicho compuesto.

14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R3 representa hidrógeno; y R4 representa alquilo C1-3 o metoxi; y R6 representa metilo, etilo o cloro; y una sal de dicho compuesto.

15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que R5 representa 2, 3-dihidroxipropilo, di- (hidroxi-alquil C1-4) -alquilo C1-4, -CH2- (CH2) k-NR51R52, -CH2- (CH2) k-NHSO2R53, - (CH2) nCH (OH) -CH2-NHSO2R53, -CH2- (CH2) k-NHCOR54, - (CH2) nCH (OH) -CH2-NHCOR54, -CH2- (CH2) n-CONR51R52,

NR51R52

- CO-NHR51, - (CH2) nCH (OH) -CH2-, hidroxi, hidroxi-alcoxi C2-5, di- (hidroxi-alquil C1-4) -alcoxi C1-4, 2, 3-dihidroxi-propoxi, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2- (CH2) m-NR51R52, -OCH2-CH (OH) -CH2-NR51R52, -OCH2- (CH2) m-NHSO2R53, -OCH2-CH (OH) -CH2-NHSO2R53, -OCH2- (CH2) m-NHCOR54, -OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR54; y una sal de dicho compuesto.

16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que R5 representa 2, 3-dihidroxipropilo, -CH2- (CH2) k-NR51R52, -CH2- (CH2) kNHCOR54, - (CH2) nCH (OH) -CH2-NHCOR54, -CH2- (CH2) n-CONR51R52, -CO- NHR51, - (CH2) nCH (OH) -CH2-NR51R52, hidroxi-alcoxi C2-5, di- (hidroxi-alquil C1-4) -alcoxi C1-4, 2, 3-dihidroxi- propoxi, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2- (CH2) m-NR51R52, -OCH2-CH (OH) -CH2-NR51R52, -OCH2- (CH2) m- NHCOR54 o -OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR54; y una sal de dicho compuesto.

17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que R5 representa 3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi, 2, 3-dihidroxi-propoxi u -OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR54; y una sal de dicho compuesto.

18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:

N- (3-{4-[5- (2-Cloro-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-2, 6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxiacetamida; 3-{4-[5- (2-Cloro-6-isobutil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-2, 6-dimetil-fenoxi}-propano-1, 2-diol; N- (3-{4-[5- (2-Cloro-6-isobutil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-2, 6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi- acetamida; 3-{4-[5- (2-Etil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-2, 6-dimetil-fenoxi}-propano-1, 2-diol; 3-{4-[5- (2-Isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-2, 6-dimetil-fenoxi}-propano-1, 2-diol; 2-Hidroxi-N- (2-hidroxi-3-{4-[5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-2, 6-dimetil-fenoxi}-propil) -

acetamida; 3-{2-Etil-4-[5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-propano-1, 2-diol; 2-Etil-4-[5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenol; (R) -3-{2-Etil-4-[5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-propano-1, 2-diol; (S) -3-{2-Etil-4-[5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-propano-1, 2-diol; 2-{2-Etil-4-[5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-6-metilfenoximetil}-propano-1, 3-diol; 2-{2-Etil-4-[5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-etanol; 3-{2-Etil-4-[5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-propan-1-ol; N- (3-{2-Etil-4-[5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi- acetamida; 3-{4-[5- (2, 6-Diisobutil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-2, 6-dimetil-fenoxi}-propano-1, 2-diol; 3-{4-[5- (2-Cloro-6-isopropoxi-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-2, 6-dimetil-fenoxi}-propano-1, 2-diol; N- (3-{4-[5- (2-Cloro-6-isopropoxi-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-2, 6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi- acetamida; 3-{4-[5- (2-Etoxi-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-2, 6-dimetil-fenoxi}-propano-1, 2-diol; 3-{4-[5- (2-Isopropoxi-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-2, 6-dimetil-fenoxi}-propano-1, 2-diol; 2-Hidroxi-N- (2-hidroxi-3-{4-[5- (2-isopropoxi-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-2, 6-dimetil-fenoxi}-propil) - acetamida; 4-[5- (2-Etil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-2, 6-dimetil-fenol; (R) -3-{4-[5- (2-Etil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-2, 6-dimetil-fenoxi}-propano-1, 2-diol; (R) -3-{2-Cloro-4-[5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-propano-1, 2-diol; (S) -3-{4-[5- (2-Etil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-2, 6-dimetil-fenoxi}-propano-1, 2-diol; (S) -3-{2-Cloro-4-[5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-propano-1, 2-diol; (S) -3-{2-Cloro-4-[5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-6-metoxi-fenoxi}-propano-1, 2-diol; N- (3-{4-[5- (2-Etil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-2, 6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; N- ( (R) -3-{2-Etil-4-[5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi- acetamida; N- ( (S) -3-{2-Etil-4-[5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi- acetamida; N- (3-{4-[5- (2-Etil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-2-metil-6-propil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi- acetamida; N- ( (S) -3-{4-[5- (2-Etil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-2-metil-6-propil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi- acetamida; N- ( (R) -3- (2-Cloro-4-[5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi- acetamida; N- ( (S) -3-{2-Cloro-4-[5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi- acetamida; N- ( (R) -3-{2-Cloro-4-[5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-6-metoxi-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi- acetamida; N- ( (S) -3-{2-Cloro-4-[5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-6-metoxi-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi- acetamida; N- (3-{4-[5- (2-Etil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-2-metoxi-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi- acetamida; N- ( (S) -3-{2-Etil-4-[3- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-5-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi- acetamida; N- ( (S) -3-{4-[5- (2-Etil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-2, 6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxiacetamida; 2, 6-Dimetil-4-[5- (2-metil-6-propil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-fenol; 2-Etil-6-metil-4-[5- (2-metil-6-propil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-fenol; (R) -3-{2, 6-Dimetil-4-[5- (2-metil-6-propil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propano-1, 2-diol; (S) -3-{2, 6-Dimetil-4-[5- (2-metil-6-propil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propano-1, 2-diol; (R) -3-{2-Etil-6-metil-4-[5- (2-metil-6-propil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propano-1, 2-diol; (S) -3-{2-Etil-6-metil-4-[5- (2-metil-6-propil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propano-1, 2-diol; (R) -3-{2-Cloro-6-metoxi-4-[5- (2-metil-6-propil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propano-1, 2-diol; (S) -3-{2-Cloro-6-metoxi-4-[5- (2-metil-6-propil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propano-1, 2-diol; N- (3-{2, 6-Dimetil-4-[5- (2-metil-6-propil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxiacetamida; N- ( (S) -3-{2, 6-Dimetil-4-[5- (2-metil-6-propil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi- acetamida; N- ( (R) -3-{2-Etil-6-metil-4-[5- (2-metil-6-propil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi- acetamida; N- ( (S) -3-{2-Etil-6-metil-4-[5- (2-metil-6-propil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi- acetamida; N- ( (R) -3-{2-Cloro-6-metoxi-4-[5- (2-metil-6-propil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2- hidroxi-acetamida; N- ( (S) -3-{2, 6-Dimetil-4-[5- (2-metil-6-propil-piridin-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi- acetamida; N- ( (R) -3-{2-Etil-6-metil-4-[5- (2-metil-6-propil-piridin-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi- acetamida; N- ( (S) -3-{2-Etil-6-metil-4-[5- (2-metil-6-propil-piridin-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi- acetamida; 2-{2-Etil-4-[5- (2-isopropil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-etanol; (S) -3-{2-Etil-4-[5- (2-isopropil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-propano-1, 2-diol; N- (3-{2-Etil-4-[5- (2-isopropil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi- acetamida; 2-Hidroxi-N- ( (S) -2-hidroxi-3-{4-[5- (2-isopropil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-2-metil-6-propil-fenoxi}- propil) -acetamida; N- ( (S) -3-{2-Etil-4-[5- (2-isopropil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 3, 4]tiadiazol-2-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi- acetamida; 3-{2-Cloro-4-[5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-propano-1, 2-diol; 3-{2-Cloro-4-[5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-6-metoxi-fenoxi}-propano-1, 2-diol; 3-{2-Bromo-4-[5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propano-1, 2-diol; 1-{2-Cloro-4-[5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-6-metoxi-fenoxi}-3- (2-hidroxi-etilamino) -propan2-ol; 2-Hidroxi-N- (2-hidroxi-3-{4-[5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenoxi}-propil) -acetamida; N- (3-{2-Cloro-4-[5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi- acetamida; N- (3-{2-Cloro-4-[5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-6-metoxi-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi- acetamida; 2-Cloro-4-[5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-6-metoxi-fenol; (S) -3-{4-[5- (2-Isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-2-metil-6-propil-fenoxi}-propano-1, 2-diol; 2-Hidroxi-N- (2-hidroxi-3-{4-[5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-3-metoxi-fenoxi}-propil) - acetamida; 2-Hidroxi-N- ( (S) -2-hidroxi-3-{4-[5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-2-metil-6-propil-fenoxi}-propil) -acetamida; 2-Hidroxi-N- (2-hidroxi-3-{4-[5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-2-metoxi-6-metil-fenoxi}-propil) - acetamida; N- ( (R) -3-{2-Cloro-4-[5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-6-metoxi-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2- hidroxi-acetamida; N- ( (S) -3-{2-Cloro-4-[5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-6-metoxi-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2- hidroxi-acetamida; (R) -3-{2-Etil-4-[3- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-5-il]-6-metil-fenoxi}-propano-1, 2-diol; (S) -3-{2-Etil-4-[3- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-5-il]-6-metil-fenoxi}-propano-1, 2-diol; 2-Hidroxi-N- ( (R) -2-hidroxi-3-{4-[5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-2, 6-dimetil-fenoxi}-propil) - acetamida; 2-Hidroxi-N- ( (S) -2-hidroxi-3-{4-[5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-2, 6-dimetil-fenoxi}-propil) - acetamida; N- ( (R) -3-{2-Etil-4-[5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi- acetamida; N- ( (S) -3-{2-Etil-4-[5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi- acetamida; N- ( (S) -3-{2-Cloro-4-[5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-6-metoxi-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2- hidroxi-acetamida; N- ( (S) -3-{2-Etil-4-[5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 3, 4]tiadiazol-2-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi- acetamida; 2-Etil-4-{5-[2- (1-etil-propil) -6-metil-piridin-4-il]-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il}-6-metilfenol; (R) -3- (2-Etil-4-{5-[2- (1-etil-propil) -6-metil-piridin-4-il]-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il}-6-metil-fenoxi) -propano-1, 2-diol; (S) -3- (2-Etil-4-{5-[2- (1-etil-propil) -6-metil-piridin-4-il]-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il}-6-metil-fenoxi) -propano-1, 2-diol; (R) -3- (4-{5-[2- (1-Etil-propil) -6-metil-piridin-4-il]-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il}-2-metil-6-propil-fenoxi) -propano-1, 2-diol; (S) -3- (4-{5-[2- (1-Etil-propil) -6-metil-piridin-4-il]-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il}-2-metil-6-propil-fenoxi) -propano-1, 2-diol; N-[ (R) -3- (2-Etil-4-{5-[2- (1-etil-propil) -6-metil-piridin-4-il]-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il}-6-metil-fenoxi) -2-hidroxi-propil]-2- hidroxi-acetamida; N-[ (S) -3- (2-Etil-4-{5-[2- (1-etil-propil) -6-metil-piridin-4-il]-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il}-6-metil-fenoxi) -2-hidroxi-propil]-2- hidroxi-acetamida; N-[ (R) -3- (4-{5-[2- (1-Etil-propil) -6-metil-piridin-4-il]-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il}-2-metil-6-propil-fenoxi) -2-hidroxi-propil]-2- hidroxi-acetamida; N-