Derivados de piridil-3-ilo como agentes de inmunomodulación.

Un compuesto de la Fórmula (I),

en la que

A representa *-CONH-CH2-,

*-CO-CH≥CH-, *-CO-CH2CH2-,

en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo piridina de la Fórmula (I);

R1representa hidrógeno, alquilo C1-4, o cloro;

R2representa alquilo C1-5 o alcoxi C1-4;

R3representa hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, o halógeno;

R4representa hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, trifluorometilo o trifluorometoxi

R5representa 2,3-dihidroxipropilo, di-(hidroxialquil C1-4)-alquilo C1-4, -CH2-(CH2)k-NHSO2R53, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R53, -CH2-(CH2)k-NHCOR54, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54, -CH2-(CH2)n-CONR51R52, -CO-NHR5115 , 1-(3-carboxi-azetidinil)-2-acetilo, 1-(2-carboxi-pirrolidinil)-2-acetilo, 1-(3-carboxi-pirrolidinil)-2-acetilo, 1-(3-carboxiazetidinil)-3-propionilo, 1-(2-carboxi-pirrolidinil)-3-propionilo, 1-(3-carboxi-pirrolidinil)-3-propionilo, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR51R52, hidroxi, hidroxi-alcoxi C2-5, di-(hidroxialquil-C1-4)-alcoxi C1-4, 2,3-dihidroxi-propoxi, 2-hidroxi-3-metoxipropoxi,-OCH2-(CH2)m-NR51R52, 2-[(azetidina-3-ácido carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(azetidina-3-éster de alquilo C1-5 deácido carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(pirrolidina-3-ácido carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(pirrolidina-3-éster de alquilo C1-5 deácido carboxílico)-1-il]-etoxi, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52, 3-[(azetidina-3-ácido carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 3-[(azetidina-3-éster de alquilo C1-5 de ácido carboxílico)-1-il])-1-il]-2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-[(pirrolidina-3-ácidocarboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(pirrolidina-3-éster de alquilo C1-5 de ácido carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-o[(pirrolidina-2-ácido carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(pirrolidina-2-éster de alquilo C1-5 de ácido carboxílico)-1-il]-propoxi, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R53, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R53, -OCH2-(CH2)m-NHCOR54, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54;

R51representa hidrógeno, alquilo C1-3, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-1-hidroximetil-etilo, 2,3-dihidroxipropilo, carboximetilo,1-(alquil C1-5-carboxi)metilo, 2-carboxietilo, o 2-(alquil C1-5 5-carboxi)etilo;

R52representa hidrógeno, metilo, o etilo;

R53representa alquilo C1-3, metilamino, etilamino, o dimetilamino;

R54representa hidroximetilo, hidroxietilo, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, aminoetilo, 2-metilamino-etilo, o 2-dimetilamino-etilo;

k representa el número entero 1, 2, o 3;

m representa el número entero 1 o 2;

n representa 0, 1, o 2; y

R6representa hidrógeno, alquilo C1-4 o halógeno;

y una sal de tal compuesto.

Derivados de piridil-3-ilo como agentes de inmunomodulación Campo de la invención La presente invención se refiere a agonistas del receptor S1P1/EDG1 de Fórmula (I) y a su uso como ingredientes activos en la preparación de composiciones farmacéuticas. La invención también incluye aspectos relacionados con procedimientos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contengan un compuesto de la Fórmula (I) y su uso como compuestos que mejoran la función vascular y como agentes inmunomoduladores, bien solos o bien en combinación con otros compuestos activos o terapias.

Antecedentes de la invención El sistema inmunológico humano esta diseñado para defender al cuerpo contra los microorganismos externos y substancias que causan infección o enfermedad. Los complejos mecanismos reguladores aseguran que la respuesta inmune esta dirigida contra la substancia u organismo intruso y no contra el huésped. En algunos casos, estos mecanismos de control están desregulados y puede desarrollarse una respuesta autoinmune. Una consecuencia de la respuesta inflamatoria incontrolada es un daño grave de un órgano, célula, tejido o articulación. Con el tratamiento actual, el sistema inmunológico completo usualmente se suprime por completo y la capacidad del cuerpo para reaccionar a las infecciones es también severamente comprometida. Los típicos fármacos de esta clase incluyen azatioprina, clorambucilo, ciclofosfamida, ciclosporina, o metotrexato. Los corticosteroides que reducen la inflamación y suprimen la respuesta inmune, pueden causar efectos secundarios cuando se utilizan en tratamientos por largos periodos. Los fármacos anti-infamatorios no esteroideos (NSAID) pueden reducir el dolor e inflamación, sin embargo, muestran efectos secundarios considerables. Los tratamientos alternativos incluyen agentes que activan o bloquean la señalización por citocinas.

Compuestos activos oralmente con propiedades inmunomoduladoras, sin alteración de la respuesta inmune y con efectos secundarios reducidos podrían mejorar significativamente los actuales tratamientos de enfermedades inflamatorias descontroladas.

En el ámbito del trasplante de órganos la respuesta inmune del huésped debe suprimirse para evitar el rechazo del órgano. Los receptores del trasplante de un órgano pueden experimentar algún rechazo incluso cuando ellos están tomando fármacos inmunosupresores. El rechazo ocurre con mayor frecuencia en las primeras pocas semanas después del trasplante, pero los episodios de rechazo también pueden ocurrir meses o incluso años después del trasplante. Normalmente se utilizan combinaciones de más de tres o cuatro medicamentos para dar la máxima protección contra el rechazo minimizando al mismo tiempo los efectos secundarios. Los actuales fármacos estándar utilizados para tratar el rechazo de órganos trasplantados interfieren con vías intracelulares discretas en la activación de leucocitos de tipo T o de tipo B. Ejemplos de tales fármacos son las ciclosporinas, daclizumab, basiliximab, everolimus, o FK506, que interfieren con la liberación o señalización por citocinas; azatioprina o leflunomida que inhiben la síntesis de nucleótidos; o 15-deoxiespergualina, un inhibidor de la diferenciación leucocitaria.

Los efectos beneficiosos de las terapias inmunosupresoras amplias se relacionan con sus efectos; sin embargo, la inmunosupresión generalizada que producen estos fármacos disminuye la defensa del sistema inmune contra la infección y los tumores malignos. Además, los fármacos inmunosupresores estándar se utilizan a menudo en altas dosificaciones y pueden causan o acelerar el daño orgánico.

El documento DE 102 37 883 A1 describe derivados de isoxazol sustituidos y su uso farmacéutico. El documento WO 2004/056789 A1 describe derivados de oxadiazolil-2-fenilamina y tiadiazolil-2-fenilamina que actúan como inhibidores de enzimas MAPKIERK Cinasa y su uso en inmunomodulación. El documento WO 2005/058848 A1 describe carboxilatos (3, 4-disustituidos) propanoicos como agonistas de receptores de SP1 (EDG) .

Descripción de la invención La presente invención proporciona compuestos novedosos de Fórmula (I) que son agonistas para el receptor S1P1/EDG1 acoplado a proteína G y tiene un efecto inmunomodulador poderoso y duradero que logra reducir el número de linfocitos T y B circulantes e infiltrantes, sin afectar su maduración, memoria, o expansión. La reducción de los linfocitos T/B circulantes como resultado del agonismo de S1P1/EDG1, posiblemente en combinación con la mejora observada de la función de la capa celular endotelial asociada con la activación de S1P1/EDG1, hace útiles a estos compuestos para tratar la enfermedad inflamatoria incontrolada y mejorar la funcionalidad vascular.

Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados solos o en combinación con fármacos estándar que inhiben la activación de linfocitos T, para proveer una nueva terapia inmunomoduladora con una propensión reducida a infecciones cuando se comparó con terapias inmunosupresoras estándar. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en combinación con dosificaciones reducidas de terapias inmunosupresoras tradicionales, proporcionando por un lado actividad inmunomoduladora efectiva, reduciendo mientras por otro lado el daño orgánico final asociado con dosis más altas de fármacos inmunosupresores estándar. La observación de función de capa celular endotelial mejorada asociada con la activación de S1P1/EDG1

proporciona beneficios adicionales de compuestos para mejorar la función vascular.

La secuencia nucleotídica y la secuencia de aminoácidos para el receptor de S1P1/EDG1 humano se conocen en la técnica y están publicadas por ejemplo en: Hla, T. y Maciag, T. J. Biol. Chem. 265 (1990) , 9308-9313; documento WO 91/15583 publicado el 17 de octubre de 1991; documento WO 99/46277 publicado el 16 de septiembre de 1999. La potencia y eficacia de los compuestos de Fórmula (I) se evalúa usando un ensayo de GTPγS para determinar los valores de CE50 y por medición de los linfocitos circulantes en rata después de administración oral, respectivamente (véase en Ejemplos) .

Los términos generales utilizados anteriormente y en adelante tienen preferentemente, dentro de esta divulgación, los siguientes significados, a menos que se indique otra cosa:

Donde la forma plural es utilizada para los compuestos, las sales, las composiciones farmacéuticas, las enfermedades y similares, se entiende que esto también significa un solo compuesto, sal, o similar.

Cualquier referencia anteriormente o en adelante a un compuesto de Fórmula (I) se entenderá que se refiere también a sales, especialmente sales farmacéuticamente aceptables, de un compuesto de Fórmula (I) , cuando sea apropiado y oportuno.

El término alquilo C1-5, solo o en combinación con otros grupos, quiere decir grupos saturados, ramificados o de cadena lineal con uno a cinco átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo C1-5 son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, n-pentilo e iso-pentilo.

Asimismo, el término alquilo C1-4, solo o en combinación con otros grupos, quiere decir grupos saturados, ramificados o de cadena lineal con uno a cuatro átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo C1-4 son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo e iso-butilo.

Asimismo, el término alquilo C1-3, solo o en combinación con otros grupos, quiere decir grupos saturados, ramificados o de cadena lineal con uno a tres átomos del carbono y representa un grupo metilo, etilo, n-propilo, o iso-propilo; se prefieren metilo y etilo.

Asimismo, el término alquilo C2-5, solo o en combinación con otros grupos, quiere decir grupos saturados, ramificados o de cadena lineal con dos a cinco átomos de carbono.

Asimismo, el término alquilo C2-4, solo o en combinación con otros grupos, quiere decir grupos saturados, ramificados o de cadena lineal con dos a cuatro átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo C2-4 son etilo, npropilo, iso-propilo, n-butilo e iso-butilo.

El término alcoxi C1-4, solo o en combinación con otros grupos, quiere decir un grupo R-O en el que R es un alquilo C1-4. Ejemplos de grupos alcoxi C1-4 son metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi e iso-butoxi, se prefieren metoxi, etoxi, propoxi e iso-propoxi.

El término alcoxi C2-5, solo o en combinación con otros grupos, quiere decir un grupo R-O en el que R es un alquilo C2-5. Ejemplos de grupos de alcoxi C2-5 son etoxi, propoxi, iso-propoxi, iso-butoxi e iso-pentoxi.

El término halógeno quiere decir flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente flúor o cloro, lo más preferentemente cloro.

Las sales son preferentemente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la Fórmula (I) ,

R3 R4

N

R5

R2

A

R1 R6

Fórmula (I)

en la que A representa *-CONH-CH2-, *-CO-CH=CH-, *-CO-CH2CH2-,

en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo piridina de la Fórmula (I) ;

R1 representa hidrógeno, alquilo C1-4, o cloro;

R2 representa alquilo C1-5 o alcoxi C1-4;

R3 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, o halógeno;

R4 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, trifluorometilo o trifluorometoxi

R5 representa 2, 3-dihidroxipropilo, di- (hidroxialquil C1-4) -alquilo C1-4, -CH2- (CH2) k-NHSO2R53, - (CH2) nCH (OH) -CH2

NHSO2R53, -CH2- (CH2) k-NHCOR54, - (CH2) nCH (OH) -CH2-NHCOR54, -CH2- (CH2) n-CONR51R52, -CO-NHR51, 1- (3carboxi-azetidinil) -2-acetilo, 1- (2-carboxi-pirrolidinil) -2-acetilo, 1- (3-carboxi-pirrolidinil) -2-acetilo, 1- (3-carboxiazetidinil) -3-propionilo, 1- (2-carboxi-pirrolidinil) -3-propionilo, 1- (3-carboxi-pirrolidinil) -3-propionilo, - (CH2) nCH (OH) -CH2-NR51R52, hidroxi, hidroxi-alcoxi C2-5, di- (hidroxialquil-C1-4) -alcoxi C1-4, 2, 3-dihidroxi-propoxi, 2-hidroxi-3-metoxipropoxi, -OCH2- (CH2) m-NR51R52, 2-[ (azetidina-3-ácido carboxílico) -1-il]-etoxi, 2-[ (azetidina-3-éster de alquilo C1-5 de ácido carboxílico) -1-il]-etoxi, 2-[ (pirrolidina-3-ácido carboxílico) -1-il]-etoxi, 2-[ (pirrolidina-3-éster de alquilo C1-5 de ácido carboxílico) -1-il]-etoxi, -OCH2-CH (OH) -CH2-NR51R52, 3-[ (azetidina-3-ácido carboxílico) -1-il]-2-hidroxipropoxi, 3[ (azetidina-3-éster de alquilo C1-5 de ácido carboxílico) -1-il]) -1-il]-2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-[ (pirrolidina-3-ácido carboxílico) -1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[ (pirrolidina-3-éster de alquilo C1-5 de ácido carboxílico) -1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3[ (pirrolidina-2-ácido carboxílico) -1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-