Derivados de piridazinona.

Compuestos de la fórmula I

donde

R1 significa Ar,

R2 significa H,

A, -[C(R3)2]nHet o O[C(R3)2]nHet,

R3 significa H,

W significa tiazol-diilo, tiofen-diilo, furan-diilo, piridin-diilo o pirimidin-diilo, y los residuos también pueden estar mono-,bi- o trisustituidos por Hal y/o A,

D significa tiazol-diilo, tiofen-diilo, furan-diilo, pirrol-diilo, oxazol-diilo, isoxazol-diilo, pirazol-diilo, imidazol-diilo,tiadiazol-diilo, piridazin-diilo, pirazin-diilo, piridin-diilo o pirimidin-diilo, y los residuos también puede estar mono-, bi- otrisustituidos por Hal y/o A,

A significa alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C,

Ar significa fenilo mono-, bi- o trisustituido por Hal y/o CN,

Het significa piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolidinilo o imidazolidinilo, y los residuos tambiénpueden ser mono- o bisustituidos por ≥O y/o A,

Hal significa F, Cl, Br o I,

n significa 0, 1, 2, 3 o 4

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas lasproporciones.

Derivados de piridazinona Antecedentes de la invención

El objeto fundamental de la presente invención es encontrar nuevos compuestos con propiedades valiosas, principalmente aquellos que pueden usarse para la producción de medicamentos.

La presente invención hace referencia a compuestos y al uso de compuestos en los cuales la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de señales de cinasas, en especial las tirosina cinasas y/o las serina/treonina cinasas, desempeñan un papel importante, además hace referencia a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, así como al uso de los compuestos para el tratamiento de enfermedades inducidas por las cinasas.

La presente invención hace referencia en especial a compuestos y al uso de compuestos en los que la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de señales de la Met-cinasa desempeñan un papel importante.

Uno de los mecanismos principales mediante los cuales se produce la regulación celular, es por medio de la transducción de las señales extracelulares a través de la membrana que, a su vez, modulan las vías bioquímicas en la célula. La fosforilación de las proteínas representa un proceso a través del cual se propagan las señales intracelulares de molécula a molécula, lo cual resulta finalmente en una respuesta de las células. Estas cascadas de transducción de señales están muy reguladas y se solapan a menudo, tal como se infiere de la presencia de muchas proteínas cinasas, como también de fosfatasas. La fosforilación de proteínas aparece de modo preponderante en los residuos de serina, treonina o tirosina y, por este motivo, las proteínas cinasas se han clasificado según la especificidad de su lugar de fosforilación, es decir las serina/treonina cinasas y las tirosina cinasas. Puesto que la fosforilación es un proceso en las células ampliamente difundido, y puesto que los fenotipos celulares se ven influidos en gran parte por la actividad de estas vías, se supone en la actualidad que debe atribuirse una cantidad de estados patológicos y/o enfermedades a la activación discrepante o a las mutaciones funcionales en los componentes moleculares de las cascadas de cinasas. En consecuencia, se ha otorgado gran importancia a la caracterización de estas proteínas y compuestos que son capaces de modular su actividad (véase artículo sinóptico, véase: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279) .

El papel de la tirosina cinasa receptora Met en la oncogénesis humana, así como la posibilidad de la inhibición de la activación de Met dependiente del HGF (hepatocyte growth factor, 'factor de crecimiento de hepatocitos') es descrito por S. Berthou et al. in Oncogene, Vol. 23, No. 31, páginas 5387-5393 (2004) . El inhibidor SU11274 allí descrito, un compuesto de pirrol-indolina, es potencialmente apropiado para combatir el cáncer. Otro inhibidor de la Met-cinasa para la terapia contra el cáncer es descrito por J.G. Christensen et al. en Cancer Res. 2003, 63 (21) , 7345-55. Se ha informado de otro inhibidor de la tirosina cinasa para el combate del cáncer H. Hov et al. en Clinical Cancer Research Vol. 10, 6686-6694 (2004) . El compuesto PHA-665752, un derivado de indol, está dirigido contra el receptor de HGF cMet. Además, en el mismo se informa que HGF y Met contribuyen de modo considerable con el proceso maligno de diversas formas de cáncer como, por ejemplo, mieloma múltiple.

Por ello, se desea la síntesis de pequeños compuestos que inhiben, regulan y/o modulan específicamente la transducción de señales de las tirosina cinasas y/o, serina/treonina-cinasas, en especial de la Met-cinasa, y constituye un objetivo de la presente invención.

Se halló que los compuestos según la invención y sus sales poseen propiedades farmacológicas muy valiosas con una buena tolerancia.

En particular, la presente invención hace referencia a compuestos de la fórmula I que inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señales de la Met-cinasa, a composiciones que contienen estos compuestos, así como a métodos para su uso en el tratamiento de enfermedades y dolencias inducidas por Met-cinasa tales como angiogénesis, cáncer, origen, crecimiento y proliferación del tumor, ateroesclerosis, oftalmopatías, tales como degeneración macular inducida por la edad, neovascularización coroidal y retinopatia diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, trombosis, fibrosis, glomerulonefritis, neurodegeneración, psoriasis, restenosis, cicatrización, rechazo de trasplantes, afecciones metabólicas y del sistema inmunitario, incluso enfermedades autoinmunitarias, cirrosis, diabetes y afecciones de los vasos sanguíneos, también inestabilidad y permeabilidad, y similares en mamíferos.

Los tumores sólidos, en especial los tumores de rápido crecimiento, pueden ser tratados con inhibidores de la Metcinasa. Entre estos tumores sólidos se cuentan leucemia monocítica, carcinoma de cerebro, urogenital, del sistema linfático, gástrico, de laringe y pulmón, entre ellos adenocarcinoma de pulmón y carcinoma de pulmón de células pequeñas.

La presente invención se dirige a métodos para la regulación, modulación o inhibición de la Met-cinasa para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con una actividad desregulada o alterada de la Metcinasa. En especial, los compuestos de la fórmula I también se pueden emplear en el tratamiento de ciertas formas de cáncer. Además, los compuestos de la fórmula I se pueden usar para proporcionar efectos aditivos o sinérgicos en ciertas quimioterapias existentes contra el cáncer, y/o se pueden usar para restablecer la eficacia de ciertas quimioterapias y radioterapias existentes contra el cáncer.

Además, los compuestos de la fórmula I se pueden utilizar para el aislamiento y el estudio de la actividad o la expresión de la Met-cinasa. Además, son apropiados en especial para usar en métodos de diagnóstico de enfermedades relacionadas con una actividad desregulada o alterada de la Met-cinasa.

Se puede mostrar que los compuestos según la invención presentan un efecto antiproliferativo en un modelo tumoral de xenoinjerto in vivo. Los compuestos según la invención pueden administrarse a un paciente que presenta un trastorno hiperproliferativo, por ejemplo, para inhibir el crecimiento tumoral, para reducir la inflamación asociada con un trastorno linfoproliferativo, para inhibir el rechazo al trasplante, o el daño neurológico debido a la reparación tisular, etc. Los presentes compuestos son útiles para propósitos profilácticos o terapéuticos. Tal como se usa en la presente patente, el término "tratamiento" se usa para referirse tanto a la prevención de enfermedades como también al tratamiento de las patologías preexistentes. La prevención de la proliferación se logra por medio de la administración de los compuestos según la invención antes del desarrollo de la enfermedad manifiesta, por ejemplo, para prevenir el crecimiento de los tumores, para prevenir el crecimiento de metástasis, para disminuir la restenosis asociada con la cirugía cardiovascular, etc. De modo alternativo, los compuestos se usan para tratar enfermedades permanentes, estabilizando o mejorando los síntomas clínicos del paciente.

El hospedador o el paciente puede ser de cualquier especie mamífera, por ejemplo, primates, particularmente humanos; roedores, incluidos ratones, ratas y hámsteres; conejos; equinos, bovinos, caninos, felinos; etc. Los modelos animales son de interés para las investigaciones experimentales, en cuyo caso proporcionan un modelo para el tratamiento de una enfermedad en seres humanos.

La susceptibilidad de una célula particular al tratamiento con los compuestos según la invención puede ser determinada por medio de pruebas in vitro. Normalmente, un cultivo de la célula se combina con un compuesto según la invención en diversas concentraciones durante un período suficiente para permitir que los ingredientes activos induzcan la muerte celular o inhiban la migración, habitualmente entre aproximadamente una hora y una semana. Para una prueba in vitro pueden usarse células cultivadas de una muestra de biopsia. Luego se cuentan las células viables que quedaron después del tratamiento. La dosis varía dependiendo del compuesto específico utilizado, el trastorno específico, el estado del paciente, etc. Normalmente, una dosis terapéutica es suficiente para reducir sustancialmente la población celular no deseable en el tejido diana, mientras se conserva la viabilidad del paciente. El tratamiento continúa, generalmente, hasta que se produzca una reducción sustancial, por ejemplo, de al menos aproximadamente 50 % de disminución de la carga celular, y... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula I

donde 5 R1 significa Ar,

R2 significa H, A, -[C (R3) 2]nHet o O[C (R3) 2]nHet,

R3 significa H,

W significa tiazol-diilo, tiofen-diilo, furan-diilo, piridin-diilo o pirimidin-diilo, y los residuos también pueden estar mono-, bi- o trisustituidos por Hal y/o A,

D significa tiazol-diilo, tiofen-diilo, furan-diilo, pirrol-diilo, oxazol-diilo, isoxazol-diilo, pirazol-diilo, imidazol-diilo, tiadiazol-diilo, piridazin-diilo, pirazin-diilo, piridin-diilo o pirimidin-diilo, y los residuos también puede estar mono-, bi- o trisustituidos por Hal y/o A,

A significa alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C,

Ar significa fenilo mono-, bi- o trisustituido por Hal y/o CN,

Het significa piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolidinilo o imidazolidinilo, y los residuos también pueden ser mono- o bisustituidos por =O y/o A, Hal significa F, Cl, Br o I, n significa 0, 1, 2, 3 o 4 así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

2. Compuestos según la reivindicación 1, seleccionados del grupo de

No. Estructura y/o nombre

"A1" 6- (3, 5-Difluorofenil) -2- (5’-metil-[2, 2’]bipiridinil-6-ilmetil) -2H-piridazin-3-ona

"A2" 3-[6-Oxo-1- (6-{5-[1- (2-pirrolidin-1-il-etil) -1H-pirazol-4-il]-pirimidin-2-il}-piridin-2-ilmetil) -1, 6-dihidropiridazin-3-il]-benzonitrilo

"A3" 2- (4-{5-[1- (2-Pirrolidin-1-il-etil) -1H-pirazol-4-il]-pirimidin-2-il}-tiofen-2-ilmetil) -6- (3-cianfenil) -2H-piridazin-3ºna

"A4" 2-{6-[5- (1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il]-piridin-2-ilmetil}-6- (3-cianfenil) -2H-piridazin-3-ona

"A5" 2-{4-[5- (1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il]-tiofen-2-ilmetil}-6- (3-cianfenil) -2H-piridazin-3-ona

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

3. Método para la preparación de compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1-2 así como de sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica caracterizado porque se hace reaccionar

a) un compuesto de la fórmula II

donde R1 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III

R3-CHL-W-D-R3 III, donde W, D, R2 y R3 tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y L significa Cl, Br, I o un grupo OH libre o modificado de modo que sea funcionalmente reactivo, o b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II

donde R1, R3 y W tienen los significados indicados en la reivindicación 1,

con un compuesto de la fórmula V X-D-R2 V, donde D y R2 tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y X significa un residuo de éster de ácido borónico,

o c) se convierte un residuo R2 en otro residuo R2, acilando o alquilando un grupo amino,

o d) se libera de uno de sus derivados funcionales mediante tratamiento con un agente de solvólisis o de hidrogenólisis, 20 y/o se convierte una base o ácido de la fórmula I en una de sus sales.

4. Medicamento que contiene al menos un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1-2 y/o sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, así como opcionalmente excipientes y/o adyuvantes.

5. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1-2 así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para usar en el tratamiento de a) tumores sólidos, seleccionados del grupo de los tumores de los pulmones, del epitelio escamoso, la vejiga, el estómago, los riñones, la cabeza y el cuello, el esófago, el útero, la tiroides, el intestino, el hígado, el cerebro, la próstata, el tracto urogenital, el sistema linfático, el estómago y/o la laringe, adenocarcinoma de pulmones, carcinoma de pulmones de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas, carcinoma de colon y carcinoma de mama,

b) tumores del sistema sanguíneo e inmunitario seleccionados del grupo de la leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica .

c) vascularización retiniana, retinopatía diabética, degeneración macular inducida por la edad.

6. Medicamento que contiene al menos un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 2, y/o sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, y al menos otro principio activo medicamentoso.

7. Kit que se compone de envases separados de

(a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 2, y/o de sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, y

(b) una cantidad efectiva de otro principio activo medicamentoso.