Derivados de piperazina y procedimiento de uso.

Un compuesto de fórmula I, establecido anteriomente, para su uso en un procedimiento para tratar laesterilidad en un mamífero,

que comprende administrar a un mamífero que se sospecha que padece esterilidaduna cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto de fórmula I:

en la que R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo-C1-C12,alquenilo-C2-C12, alquinilo-C7-C12, en la que dichas cadenas de alquilo, alquenilo, alquinilo pueden estarinterrumpidas por un heteroátomo seleccionado de N, O o S, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3-8 miembrossaturado o insaturado, heterocicloalquilo, pudiendo estar dichos grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo,heteroarilo condensados con 1-2 grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo adicionales, un restoacilo, alquil-C1-C12-arilo, alquil-C1-C12-heteroarilo, alquenil-C2-C12-arilo, alquenil-C2-C12-heteroarilo, alquinil-C2-C12-arilo, alquinil-C2-C12-heteroarilo, alquil-C1-C12-cicloalquilo, alquil-C1-C12-heterocicloalquilo, alquenil-C2-C12-cicloalquilo, alquenil-C2-C12-heterocicloaquilo, alquinil-C2-C12-cicloalquilo, alquinil-C2-C12-heterocicloalquilo,alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil-C1-C12-carboxi, alquil-C1-C12-acilo, aril-acilo, heteroaril-acilo,(hetero)cicloaquil-C3-C8-acilo, alquil-C1-C12-aciloxi, alquil-C1-C12-alcoxi, alquil-C1-C12-alcoxicarbonilo, alquil-C1-C12-aminocarbonilo, alquil-C1-C12-acilamino, acilamino, alquil-C1-C12-ureido, alquil-C1-C12-carbamato, alquil-C1-C12-amino, alquil-C1-C12-amonio, alquil-C1-C12-sulfoniloxi, alquil-C1-C12-sulfonilo, alquil-C1-C12-sulfinilo, alquil-C1-C12-sulfanilo, alquil-C1-C12-sulfonilamino, o alquil-C1-C12-aminosulfonilo;

R3 es alquilo-C1-C16, alquenilo-C2-C16, alquinilo-C2-C16, pudiendo estar dichas cadenas de alquilo, alquenilo,alquinilo interrumpidas por un heteroátomo seleccionado de N, O o S, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3-8miembros, saturado o insaturado, pudiendo estar dichos grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilocondensados con 1-2 grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo adicionales, un resto acilo,alquil-C1-C16-arilo, alquil-C1-C16-heteroarilo, alquenil-C2-C16-arilo, alquenil-C2-C16-heteroarilo, alquinil-C2-C16-arilo, alquinil-C2-C16-heteroarilo, alquil-C1-C16-cicloalquilo, alquil-C1-C16-heterocicloalquilo, alquenil-C2-C16-cicloalquilo, alquenil-C2-C16-heterocicloaquilo, alquinil-C2-C16-cicloalquilo, alquinil-C2-C16-heterocicloalquilo,alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil-C1-C16-carboxi, alquil-C1-C16-acilo, aril-acilo, heteroaril-acilo,(hetero)cicloaquil-C3-C8-acilo, alquil-C1-C16-aciloxi, alquil-C1-C16-alcoxi, alquil-C1-C16-alcoxicarbonilo, alquil-C1-C16-aminocarbonilo, alquil-C1-C16-acilamino, acilamino, alquil-C1-C16-ureido, alquil-C1-C16-carbamato, alquil-C1-C16-amino, alquil-C1-C16-amonio, alquil-C1-C16-sulfoniloxi, alquil-C1-C16-sulfonilo, alquil-C1-C16-sulfinilo, alquil-C1-C16-sulfanilo, alquil-C1-C16-sulfonilamino, o alquil-C1-C16-aminosulfonilo;

R4 es alquilo-C1-C12, alquenilo-C2-C12, alquinilo-C2-C12, pudiendo estar dichas cadenas de alquilo, alquenilo,alquinilo interrumpidas por

un heteroátomo seleccionado de N, O o S, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3-8 miembros saturado oinsaturado, heterocicloalquilo, pudiendo estar dichos grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilocondensados con 1-2 grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo adicionales, o amino; y salesfarmacéuticamente aceptables del mismo.

Derivados de piperazina y procedimiento de uso Antecedentes de la invención

1. Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de piperazina-2-carboxamida, y procedimientos de tratamiento y composiciones farmacéuticas que utilizan o comprenden uno o más de estos compuestos. Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento contra la esterilidad en mamíferos.

2. Antecedentes

La hormona luteinizante (HL) y la hormona folículoestimulante (HFE) se producen por la glándula pituitaria anterior y están implicadas en los procesos reproductores de los mamíferos. La familia de glucoproteínas de las hormonas pituitarias tales como HFE, HL y la hormona estimulante tiroidea (HET) son proteínas heterodiméricas relativamente grandes que contienen restos de carbohidratos. Tienen una subunidad α común y unidades β distintas (1-4) que proporcionan reconocimiento del receptor y especificidad.

La HL se libera de la glándula pituitaria anterior bajo la influencia de la hormona liberadora de gonadotropina y progesterinas. En las hembras, la HL estimula la ovulación y es la principal hormona implicada en la regulación de la secrección de progesterona por el cuerpo lúteo. En los machos, la HL estimula que las células de Leydig secreten andrógenos, en particular testosterona.

La HFE se libera de la pituitaria anterior bajo la influencia de la hormona liberadora de gonadotrofina, y estrógenos y de la placenta durante el embarazo. La HFE actúa sobre los ovarios estimulando la maduración de folículos y regula la secreción de estrógenos. En el macho, la HFE es responsable de la integridad de los túbulos seminíferos y actúa sobre las células de Sertoli para apoyar la gametogénesis.

Los receptores de HL y HFE pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteína G, que son proteínas transmembrana complejas caracterizadas por siete hélices hidrófobas. Los receptores de HL y HFE también comparten una homología de secuencia parecida (aproximadamente de un 40%) . Los domnios extracelulares de los receptores se unen a sus respectivas hormonas con alta afinidad y especificidad. Las porciones intracelulares de los receptores de HFE y HL se coplan a una proteína Gs. La ativación de los receptores tras la interacción hormonal con el dominio extracelular da como serultado una cascada de acontecimientos que da lugar a efectos biológicos específicos.

Las hormonas HL y HFE se han usado para el tratamiento contra trastornos de esterilidad femenina y de espermatogenia. Véanse, por ejemplo, las patentes de los EE. UU. 5.767.067; 5.639.639; y 5.017.557.

Sin embargo, estos tratamientos hienen deficiencias notables. Por ejemplo, el tratamiento actual con HFE está limitado por la ausencia de biodisponibilidad oral, altos costes y la necesidad de una estrecha supervisión del personal médico en todo el protocolo de administración.

También se han divulgado determinados agonistas de la HFE no peptídicos. Véanse, por ejemplo, las patentes de los EE. UU. 6.235.755; 6.423.723; el documento WO 00/08015; y el documento WO 02/09706.

Por tanto, sería deseable tener nuevos agentes y procedimientos para tratar la esterilidad en mamíferos.

Sumario de la invención Ahora se ha descubierto que los compuestos de piperazina-2-carboxamida son agonistas potentes del receptor de la hormona folículoestimulante (HFE) . Los compuestos de la invención son particularmente útiles para el tratamiento contra la esterilidad en mamíferos. Las realizaciones de la presente invención se establecen en las reivindicaciones independientes adjuntas. Las subrealizaciones de la presente invención se establecen en las reivindicaciones dependientes adjuntas.

Más específicamente, en un aspecto preferido de la divulgación, los compuestos de piperazina-2-carboxamida preferidos de la divulgación incluyen los de la siguiente fórmula I:

en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que comprende o constituido por hidrógeno, alquiloC1-C12, alquenilo-C2-C12, alquinilo-C2-C12, pudiendo estar dichas cadenas de alquilo, alquenilo, alquinilo interrumpidas con un heteroátomo seleccionado de N, O o S, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3-8 miembros saturado

o insaturado, heterocicloalquilo, pudiendo estar dichos grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo condensados con 1-2 grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo adicionales, un resto acilo, alquil-C1C12-arilo, alquil-C1-C12-heteroarilo, alquenil-C2-C12-arilo, alquenil-C2-C12-heteroarilo, alquinil-C2-C12-arilo, alquinil-C2C12-heteroarilo, alquil-C1-C12-cicloalquilo, alquil-C1-C12-heterocicloalquilo, alquenil-C2-C12-cicloalquilo, alquenil-C2C12-heterocicloalquilo, alquinil-C2-C12-cicloalquilo, alquinil-C2-C12-heterocicloaquilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil-C1-C12-carboxi, alquil-C1-C12-acilo, aril-acilo, heteroaril-acilo, (hetero) cicloalquil-C3-C8-acilo, alquil-C1-C12aciloxi, alquil-C1-C12-alcoxi, alquil-C1-C12-alcoxicarbonilo, alquil-C1-C12-aminocarbonilo, alquil-C1-C12-acilamino, acilamino, alquil-C1-C12-ureido, alquil-C1-C12-carbamato, alquil-C1-C12-amino, alquil-C1-C12-amonio, alquil-C1-C12sulfoniloxi, alquil-C1-C12-sulfonilo, alquil-C1-C12-sulfinilo, alquil-C1-C12-sulfanilo, alquil-C1-C12-sulfonilamino, o alquilC1-C12-aminosulfonilo, y preferentemente siendo al menos uno o R1 y R2 distintos de hidrógeno;

R3 es alquilo-C1-C16, alquenilo-C2-C16, alquinilo-C2-C16, pudiendo estar dichas cadenas de alquilo, alquenilo, alquinilo interrumpidas por un heteroátomo seleccionado de N, O o S, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3-8 miembros saturado

o insaturado, heterocicloalquilo, pudiendo estar dichos grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo condensados con 1-2 grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo adicionales, un resto acilo, alquil-C1C16-arilo, alquil-C1-C16-heteroarilo, alquenil-C2-C16-arilo, alquenil-C2-C16-heteroarilo, alquinil-C2-C16-arilo, alquinil-C2C16-heteroarilo, alquil-C1-C16-cicloalquilo, alquil-C1-C16-heterocicloalquilo, alquenil-C2-C16-cicloalquilo, alquenil-C2C16-heterocicloaquilo, alquinil-C2-C16-cicloalquilo, alquinil-C2-C16-heterocicloalquilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil-C1-C16-carboxi, alquil-C1-C16-acilo, aril-acilo, heteroaril-acilo, (hetero) cicloaquil-C3-C8-acilo, alquil-C1-C16-aciloxi, alquil-C1-C16-alcoxi, alquil-C1-C16-alcoxicarbonilo, alquil-C1-C16-aminocarbonilo, alquil-C1-C16-acilamino, acilamino, alquil-C1-C16-ureido, alquil-C1-C16-carbamato, alquil-C1-C16-amino, alquil-C1-C16-amonio, alquil-C1-C16-sulfoniloxi, alquil-C1-C16-sulfonilo, alquil-C1-C16-sulfinilo, alquil-C1-C16-sulfanilo, alquil-C1-C16-sulfonilamino, o alquil-C1-C16aminosulfonilo; R4 es alquilo-C1-C12, alquenilo-C2-C12, alquinilo-C2-C12, pudiendo estar dichas cadenas de alquilo, alquenilo, alquinilo interrumpidas con un heteroátomo seleccionado de N, O o S, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilo saturado o insaturado, en la que dichos grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo pueden estar condensados con 1-2 grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo adicionales o grupo amino; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En general, los compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos en los que el sustituyente R4 de fórmula I es heteroarilo, en particular, un sustituyente de anillo de azufre, especialmente tal como compuestos de la siguiente fórmula II:

en la que R1, R2 y R3 son iguales a como se definen anteriormente en la fórmula I; cada R5 es independientemente halógeno, hidroxi o igual a como se define para R1; 3

m es un número entero de desde 0 (cuando las posiciones de anillo de tienilo disponibles están sustituidas con hidrógeno) hasta 4, y preferentemente m es 0, 1, 2 o 3, más preferentemente 0, 1 o 2; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Típicamente se prefieren los compuestos de fórmula II que tienen un resto 2-tienilo, es decir, compuestos de la siguiente fórmula III:

en la que R1, R2, R3, R5 y m son iguales a como se definen para la fórmula II anterior; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Como se menciona anteriormente, en cada una de las fórmulas I a III, preferentemente al menos uno de R1 y R2 es distinto de hidrógeno, y más preferentemente, uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro es un sustituyente distinto de hidrógeno. Los sustituyentes R1 y R2 distintos de hidrógeno preferidos incluyen grupos arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido, tales como fenilo, naftilo, piridilo opcionalmente sustituidos, y sistemas de anillo de arilo y heteroarilo condensados, tales como... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I, establecido anteriomente, para su uso en un procedimiento para tratar la esterilidad en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que se sospecha que padece esterilidad una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto de fórmula I:

en la que R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo-C1-C12, alquenilo-C2-C12, alquinilo-C7-C12, en la que dichas cadenas de alquilo, alquenilo, alquinilo pueden estar interrumpidas por un heteroátomo seleccionado de N, O o S, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3-8 miembros saturado o insaturado, heterocicloalquilo, pudiendo estar dichos grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, 10 heteroarilo condensados con 1-2 grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo adicionales, un resto acilo, alquil-C1-C12-arilo, alquil-C1-C12-heteroarilo, alquenil-C2-C12-arilo, alquenil-C2-C12-heteroarilo, alquinil-C2C12-arilo, alquinil-C2-C12-heteroarilo, alquil-C1-C12-cicloalquilo, alquil-C1-C12-heterocicloalquilo, alquenil-C2-C12cicloalquilo, alquenil-C2-C12-heterocicloaquilo, alquinil-C2-C12-cicloalquilo, alquinil-C2-C12-heterocicloalquilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil-C1-C12-carboxi, alquil-C1-C12-acilo, aril-acilo, heteroaril-acilo,

(hetero) cicloaquil-C3-C8-acilo, alquil-C1-C12-aciloxi, alquil-C1-C12-alcoxi, alquil-C1-C12-alcoxicarbonilo, alquil-C1C12-aminocarbonilo, alquil-C1-C12-acilamino, acilamino, alquil-C1-C12-ureido, alquil-C1-C12-carbamato, alquil-C1C12-amino, alquil-C1-C12-amonio, alquil-C1-C12-sulfoniloxi, alquil-C1-C12-sulfonilo, alquil-C1-C12-sulfinilo, alquilC1-C12-sulfanilo, alquil-C1-C12-sulfonilamino, o alquil-C1-C12-aminosulfonilo;

R3 es alquilo-C1-C16, alquenilo-C2-C16, alquinilo-C2-C16, pudiendo estar dichas cadenas de alquilo, alquenilo,

alquinilo interrumpidas por un heteroátomo seleccionado de N, O o S, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3-8 miembros, saturado o insaturado, pudiendo estar dichos grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo condensados con 1-2 grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo adicionales, un resto acilo, alquil-C1-C16-arilo, alquil-C1-C16-heteroarilo, alquenil-C2-C16-arilo, alquenil-C2-C16-heteroarilo, alquinil-C2-C16arilo, alquinil-C2-C16-heteroarilo, alquil-C1-C16-cicloalquilo, alquil-C1-C16-heterocicloalquilo, alquenil-C2-C16

cicloalquilo, alquenil-C2-C16-heterocicloaquilo, alquinil-C2-C16-cicloalquilo, alquinil-C2-C16-heterocicloalquilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil-C1-C16-carboxi, alquil-C1-C16-acilo, aril-acilo, heteroaril-acilo, (hetero) cicloaquil-C3-C8-acilo, alquil-C1-C16-aciloxi, alquil-C1-C16-alcoxi, alquil-C1-C16-alcoxicarbonilo, alquil-C1C16-aminocarbonilo, alquil-C1-C16-acilamino, acilamino, alquil-C1-C16-ureido, alquil-C1-C16-carbamato, alquil-C1C16-amino, alquil-C1-C16-amonio, alquil-C1-C16-sulfoniloxi, alquil-C1-C16-sulfonilo, alquil-C1-C16-sulfinilo, alquil

C1-C16-sulfanilo, alquil-C1-C16-sulfonilamino, o alquil-C1-C16-aminosulfonilo;

R4 es alquilo-C1-C12, alquenilo-C2-C12, alquinilo-C2-C12, pudiendo estar dichas cadenas de alquilo, alquenilo, alquinilo interrumpidas por

un heteroátomo seleccionado de N, O o S, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3-8 miembros saturado o insaturado, heterocicloalquilo, pudiendo estar dichos grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo condensados con 1-2 grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo adicionales, o amino; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, siendo el compuesto de fórmula I tal que R1 es H.

3. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, siendo el compuesto de fórmula I tal que R2 se selecciona de arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3-8 miembros y heterocicloalquilo.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto de fórmula I es tal que R4 se selecciona de alquilo-C1-C6, amino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3-8 miembros y heterocicloalquilo.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, siendo el compuesto de fórmula I tal que R1 es H; R2 es arilo; R3 se selecciona de alquilo-C1-C8, acil-C1-C8-amino y alquil-C1-C8-acilo y R4 se 45 selecciona de alquilo-C1-C6, amino, arilo y heteroarilo.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, teniendo el compuesto la siguiente fórmula II:

en la que R1, R2 y R3 son iguales a como se definen anteriormente en la fórmula I; cada R5 es independientemente halógeno, hidroxi o igual a como se define para R1; m es un número entero de desde 0 hasta 4; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

7. Un compuesto de la reivindicación 1, teniendo el compuesto la siguiente fórmula III:

en la que R1, R2 y R3 son cada uno iguales a como se definen anteriormente en la fórmula I; cada R5 es 10 independientemente halógeno, hidroxi o igual a como se define para R1; m es un número entero de desde 0 hasta 4; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R1 es hidrógeno y R2 es distinto de hidrógeno.

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R2 es arilo o 15 heteroarilo.

10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R3 es alquilo que tiene cinco o más átomos de carbono.

11. Un compuesto de la reivindicación 10, en el que R3 es un grupo n-alquilo.

12. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R4 es alquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido.

13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que R2 comprende un resto carbazolilo, tetrahidro-beta-carbolinilo o bencimidazolilo.

14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, seleccionándose el compuesto de fórmula I del siguiente grupo:

(1-etil-2-piridinil-3-il-1H-benzoimidazol-5-il) -amida) del ácido 4-hexil-1- (tiofen-2-sulfonil) -piperazin-2-carboxílico; 25 3-[ (9-etil-9H-carbazol-3-il) amida]-1-pentilamida del ácido 4- (tiofen-2-sulfonil) -piperazin-1, 3-dicarboxílico;

1. etilamida-3-[ (9-etil-9H-carbazol-3-il) amida] del ácido 4- (tiofen-2-sulfonil) -piperazin-1, 3-dicarboxílico;

éster etílico del ácido {[3- (9-etil-9H-carbazol-3-ilcarbamoil) -4- (tiofen-2-sulfonil) -piperazin-1-carbonil]amino}acético; (9-etil-9H-carbazol-3-il) amida del ácido 4-pentanoil-1- (tiofen-2-sulfonil) -piperazin-2-carboxílico; (9-etil-9H-carbazol-3-il) amida del ácido 4-hexil-1- (tiofen-2-sulfonil) -piperazin-2-carboxílico; 3-[ (9-etil-9H-carbazol-3-il) amida]-1-pentilamida del ácido 4-dimetilsulfamoil-piperazin-1, 3-dicarboxílico; 3-[ (9-etil-9H-carbazol-3-il) -amida]-1-pentilamida del ácido 4- (-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil) -piperazin-1, 3

dicarboxílico; 1-pentilamida-3-[ (3-piridin-4-il-fenil) -amida] del ácido 4- (tiofen-2-sulfonil) -piperazin-1, 3-dicarboxílico; 3-[ (9-etil-9H-carbazol-3-il) -amida]-1-{[2- (1H-imidazol-4-yI) -etil]-amida} del ácido 4- (tiofen-2-sulfonil) -piperazin

1, 3-dicarboxílico;

(1-oxo-2, 3, 4, 9-tetrahidro-1H-beta-carbolin-6-il) -amida del ácido 4-hexil-1- (tiofen-2-sulfonil) -piperazin-2carboxílico; (1-etil-2-piridin-3-il-1H-benzoimidazol-5-il) -amida del ácido 4-heptil-1- (tiofen-2-sulfonil) -piperazin-2-carboxílico; 3-[ (9-etil-9H-carbazol-3-il) -amida]-1-[ (3-imidazol-1-il-propil) -amida]) del ácido 4- (tiofen-2-sulfonil) -piperazin-1, 3

dicarboxílico;

(1-oxo-2, 3, 4, 9-tetrahidro-1H-beta-carbolin-6-il) amida carboxílico; del ácido 4-pentil-1- (tiofen-2-sulfonil) -piperazin-2

(1-oxo-2, 3, 4, 9-tetrahidro-1H-beta-carbolin-6-il) amida carboxílico; del ácido 4-heptil-1- (tiofen-2-sulfonil) -piperazin-2

(9-etil-9H-carbazol-3-il) -amida del ácido 4- (3-metilsulfanil-propil) -1- (tiofen-2-sulfonil) -piperazin-2-carboxílico; (9-etil-9H-carbazol-3-il) -amida del ácido 4- (4-etil-furan-3-ilmetil) -1- (tiofen-2-sulfonil) -piperazin-2-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (9-etil-9H-carbazol-3-ilcarbamoil) -4- (tiofen-2-sulfonil) -piperazin-1-il]acético; 1-etil-2-piridin-3-il-1H-benzoimidazol-5-il) amida del ácido 1-bencenosulfonil-4-hexil-piperazin-2-carboxílico; (1-etil-2-piridin-3-il-1H-benzoimidazol-5-il) amida del ácido 4-pentil-1-tiofen-2-sulfonil) -piperazin-2-carboxílico; (1-etil-2-piridin-3-il-1H-benzoimidazol-5-il) amida del ácido 4-hexil-1-tiofen-2-sulfonil) -piperazin-2-carboxílico; (1-etil-2-piridin-3-il-1H-benzoimidazol-5-il) amida del ácido 1- (4-fluoro-bencenosulfonil) -4-hexil-piperazin-2

carboxílico;

(1-etil-2-piridin-3-il-1H-benzoimidazol-5-il) amida del ácido 1- (2-fluoro-bencenosulfonil) -4-hexil-piperazin-2carboxílico; (1-etil-2-piridin-4-il-1H-benzoimidazol-5-il) amida del ácido 4-octil-1- (tiofen-2-sulfonil) -piperazin-2-carboxílico; (1-etil-2-piridin-4-il-1H-benzoimidazol-5-il) amida del ácido 4-heptil-1- (tiofen-2-sulfonil) -piperazin-2-carboxílico; (1-etil-2-piridin-3-il-1H-benzoimidazol-5-il) amida del ácido 1-dimetilsulfamoil-4-hexil-piperazin-2-carboxílico; (1-etil-2-piridin-3-il-1H-benzoimidazol-5-il) amida del ácido 1- (butano-1-sulfonil) -4-hexil-piperazin-2-carboxílico; (1-etil-2-piridin-4-il-1H-benzoimidazol-5-il) amida del ácido 4-hexil-1- (tiofen-2-sulfonil) -piperazin-2-carboxílico; (1-etil-2-piridin-4-iI-1H-benzoimidazol-5-iI) amida del ácido 4- (3-metilsulfanil-propil) -1- (tiofen-2-sulfonil)

piperazin-2-carboxílico;

3. [ (9-etil-9H-carbazol-3-il) -amida]-1-[ (2-metoxi-etil) -amida] del ácido 4- (tiofen-2-sulfonil) -piperazin-1, 3dicarboxílico; (1-etil-2-piridin-3-il-1H-benzoimidazol-5-il) amida del ácido 4-octil-1- (tiofen-2-sulfonil) -piperazin-2-carboxílico; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

15. Compuesto of una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para su uso en un procedimiento para el tratamiento de un mamífero que padece o es susceptible de una enfermedad o trastorno asociado con fosfodiesterasa PDE4, transportadores de adenosina, o receptores prostanoides, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto.

16. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que el mamífero es un ser humano.

17. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que el mamífero es una hembra.

18. Un compuesto de la reivindicación 17, en el que la hembra padece un trastorno ovulatorio.

19. Un compuesto de la reivindicación 17, en el que la hembra se trata con un procedimiento de reproducción asistida.

20. Un compuesto de la reivindicación 17, en el que la hembra se somete a fecundación in vitro.

21. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que el mamífero es un macho.

22. Un compuesto de la reivindicación 21, en el que el macho padece un trastorno de espermatogenia.

23. Un compuesto de acuerdo con la fórmula I :

en la que R1es H;

R2 se selecciona de arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3-8 miembros y heterocicloalquilo;

R3 se selecciona de alquilo-C1-C16, alquenilo-C1-C16, alquinilo-C2-C16, arilo monocíclico, heteroarilo monocíclico, cicloalquilo monocíclico de 3-8 miembros, heterocicloalquilo monocíclico, acilo, alquil-C1-C16-arilo, alquil-C1-C16heteroarilo, alquenil-C2-C16-arilo, alquenil-C2-C16-heteroarilo, alquinil-C2-C16-arilo, alquinil-C2-C16-heteroarilo, 20 alquil-C1-C16-cicloalquilo, alquil-C1-C16-heterocicloalquilo, alquenil-C2-C16-cicloalquilo, alquenil-C2-C16heterocicloalquilo, alquinil-C2-C16-cicloalquilo, alquinil-C2-C16-heterocicloalquilo, alcoxicarbonilaminocarbonilo, alquil-C1-C16-carboxi, alquil-C1-C16-acilo, arilacilo, heteroarilacilo, (hetero) cicloalquil-C3-C8-acilo, alquil-C1-C16aciloxi, alquil-C1-C16-alcoxi, alquil-C1-C16-alcoxicarbonilo, alquil-C1-C16-aminocarbonilo, alquil-C1-C16-acilamino, acilamino, alquil-C1-C16-sulfinilo, alquil-C1-C16-sulfanilo, alquil-C1-C16-ureido, alquil-C1-C16-carbamato, alquil-C1

C16-amino y alquil-C1-C16-amonio;

R4 se selecciona de alquilo-C1-C12, alquenilo-C2-C12, alquinilo-C2-C12, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilo, y amino; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23, en el que R2 se selecciona de arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3-8 miembros y heterocicloalquilo.

25. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 23 o 24, en el que R4 se selecciona de alquilo-C1-C6, alquilC1-C6-amino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3-8 miembros y heterocicloalquilo.

26. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25, en el que R2 es arilo;

R3 se selecciona de alquilo-C1-C8, acil-C1-C8-amino y alquil-C1-C8-acilo y R4 se selecciona de alquilo-C1-C6, amino, arilo y heteroarilo.

27. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 26, en el que R2 es fenilo condensado.

28. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 27, en el que R4 es tienilo.

29. Un compuesto que tiene la siguiente fórmula II: 25

en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo-C1-C12, alquenilo-C2-C12, alquinilo-C2-C12, pudiendo estar dichas cadenas de alquilo, alquenilo, alquinilo interrumpidas por un heteroátomo seleccionado de N, O o S, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3-8 miembros saturado o 5 insaturado, heterocicloalquilo, pudiendo estar dichos grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo condensados con 1-2 grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo adicionales, un resto acilo, alquil-C1-C12-arilo, alquil-C1-C12-heteroarilo, alquenil-C2-C12-arilo, alquenil-C2-C12-heteroarilo, alquinil-C2-C12arilo, alquinil-C2-C12-heteroarilo, alquil-C1-C12-cicloalquilo, alquil-C1-C12-heterocicloalquilo, alquenil-C2-C12cicloalquilo, alquenil-C2-C12-heterocicloaquilo, alquinil-C2-C12-cicloalquilo, alquinil-C2-C12-heterocicloalquilo,

alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil-C1-C12-carboxi, alquil-C1-C12-acilo, aril-acilo, heteroaril-acilo, (hetero) cicloaquil-C3-C8-acilo, alquil-C1-C12-aciloxi, alquil-C1-C12-alcoxi, alquil-C1-C12-alcoxicarbonilo, alquil-C1C12-aminocarbonilo, alquil-C1-C12-acilamino, acilamino, alquil-C1-C12-ureido, alquil-C1-C12-carbamato, alquil-C1C12-amino, alquil-C1-C12-amonio, alquil-C1-C12-sulfoniloxi, alquil-C1-C12-sulfonilo, alquil-C1-C12-sulfinilo, alquilC1-C12-sulfanilo, alquil-C1-C12-sulfonilamino, o alquil-C1-C12-aminosulfonilo;

R3 es alquilo-C1-C16, alquenilo-C2-C16, alquinilo-C2-C16, pudiendo estar dichas cadenas de alquilo, alquenilo, alquinilo interrumpidas por un heteroátomo seleccionado de N, O o S, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3-8 miembros saturado o insaturado, heterocicloalquilo, pudiendo estar dichos grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo condensados con 1-2 grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo adicionales, un resto acilo, alquil-C1-C16-arilo, alquil-C1-C16-heteroarilo, alquenil-C2-C16-arilo,

alquenil-C2-C16-heteroarilo, alquinil-C2-C16-arilo, alquinil-C2-C16-heteroarilo, alquil-C1-C16-cicloalquilo, alquil-C1C16-heterocicloalquilo, alquenil-C2-C16-cicloalquilo, alquenil-C2-C16-heterocicloaquilo, alquinil-C2-C16-cicloalquilo, alquinil-C2-C16-heterocicloalquilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil-C1-C16-carboxi, alquil-C1-C16-acilo, arilacilo, heteroaril-acilo, (hetero) cicloaquil-C3-C8-acilo, alquil-C1-C16-aciloxi, alquil-C1-C16-alcoxi, alquil-C1-C16alcoxicarbonilo, alquil-C1-C16-aminocarbonilo, alquil-C1-C16-acilamino, acilamino, alquil-C1-C16-ureido, alquil-C1

C16-carbamato, alquil-C1-C16-amino, alquil-C1-C16-amonio, alquil-C1-C16-sulfoniloxi, alquil-C1-C16-sulfonilo, alquilC1-C16-sulfinilo, alquil-C1-C16-sulfanilo, alquil-C1-C16-sulfonilamino, o alquil-C1-C16-aminosulfonilo;

R5 es independientemente halógeno, hidroxi o igual a como se define para R1; m es un número entero de desde 0 hasta 4.

30. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 29, en el que R2 comprende un resto 30 carbazolilo, tetrahidro-beta-carbolinilo o bencimidazolilo.

31. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 30 que se selecciona del siguiente grupo:

(1-etil-2-piridinil-3-il-1H-benzoimidazol-5-il) -amida) del ácido 4-hexil-1- (tiofen-2-sulfonil) -piperazin-2-carboxílico;

3. [ (9-etil-9H-carbazol-3-il) amida]-1-pentilamida del ácido 4- (tiofen-2-sulfonil) -piperazin-1, 3-dicarboxílico;

1-etilamida-3-[ (9-etil-9H-carbazol-3-il) amida] del ácido 4- (tiofen-2-sulfonil) -piperazin-1, 3-dicarboxílico;

éster etílico del ácido {[3- (9-etil-9H-carbazol-3-ilcarbamoil) -4- (tiofen-2-sulfonil) -piperazin-1-carbonil]amino}acético;

(9-etil-9H-carbazol-3-il) amida del ácido 4-pentanoil-1- (tiofen-2-sulfonil) -piperazin-2-carboxílico;

(9-etil-9H-carbazol-3-il) amida del ácido 4-hexil-1- (tiofen-2-sulfonil) -piperazin-2-carboxílico;

3-[ (9-etil-9H-carbazol-3-il) amida]-1-pentilamida del ácido 4-dimetilsulfamoil-piperazin-1, 3-dicarboxílico;

3. [ (9-etil-9H-carbazol-3-il) -amida]-1-pentilamida del ácido 4- (-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil) -piperazin-1, 3dicarboxílico; 1-pentilamida-3-[ (3-piridin-4-il-fenil) -amida] del ácido 4- (tiofen-2-sulfonil) -piperazin-1, 3-dicarboxílico; 3-[ (9-etil-9H-carbazol-3-il) -amida]-1-{[2- (1H-imidazol-4-yI) -etil]-amida} del ácido 4- (tiofen-2-sulfonil) -piperazin

1, 3-dicarboxílico; (1-oxo-2, 3, 4, 9-tetrahidro-1H-beta-carbolin-6-il) -amida del ácido 4-hexil-1- (tiofen-2-sulfonil) -piperazin-2carboxílico;

(1-etil-2-piridin-3-il-1H-benzoimidazol-5-il) -amida del ácido 4-heptil-1- (tiofen-2-sulfonil) -piperazin-2-carboxílico; 3-[ (9-etil-9H-carbazol-3-il) -amida]-1-[ (3-imidazol-1-il-propil) -amida]) del ácido 4- (tiofen-2-sulfonil) -piperazin-1, 310 dicarboxílico;

(1-oxo-2, 3, 4, 9-tetrahidro-1H-beta-carbolin-6-il) amida del ácido 4-pentil-1- (tiofen-2-sulfonil) -piperazin-2carboxílico; (1-oxo-2, 3, 4, 9-tetrahidro-1H-beta-carbolin-6-il) amida del ácido 4-heptil-1- (tiofen-2-sulfonil) -piperazin-2

carboxílico;

(9-etil-9H-carbazol-3-il) -amida del ácido 4- (3-metilsulfanil-propil) -1- (tiofen-2-sulfonil) -piperazin-2-carboxílico; (9-etil-9H-carbazol-3-il) -amida del ácido 4- (4-etil-furan-3-ilmetil) -1- (tiofen-2-sulfonil) -piperazin-2-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (9-etil-9H-carbazol-3-ilcarbamoil) -4- (tiofen-2-sulfonil) -piperazin-1-il]acético; 1-etil-2-piridin-3-il-1H-benzoimidazol-5-il) amida del ácido 1-bencenosulfonil-4-hexil-piperazin-2-carboxílico; (1-etil-2-piridin-3-il-1H-benzoimidazol-5-il) amida del ácido 4-pentil-1-tiofen-2-sulfonil) -piperazin-2-carboxílico;

(1-etil-2-piridin-3-il-1H-benzoimidazol-5-il) amida del ácido 4-hexil-1-tiofen-2-sulfonil) -piperazin-2-carboxílico;

(1-etil-2-piridin-3-il-1H-benzoimidazol-5-il) amida del ácido 1- (4-fluoro-bencenosulfonil) -4-hexil-piperazin-2carboxílico; (1-etil-2-piridin-3-il-1H-benzoimidazol-5-il) amida del ácido 1- (2-fluoro-bencenosulfonil) -4-hexil-piperazin-2

carboxílico;

(1-etil-2-piridin-4-il-1H-benzoimidazol-5-il) amida del ácido 4-octil-1- (tiofen-2-sulfonil) -piperazin-2-carboxílico; (1-etil-2-piridin-4-il-1H-benzoimidazol-5-il) amida del ácido 4-heptil-1- (tiofen-2-sulfonil) -piperazin-2-carboxílico; (1-etil-2-piridin-3-il-1H-benzoimidazol-5-il) amida del ácido 1-dimetilsulfamoil-4-hexil-piperazin-2-carboxílico; (1-etil-2-piridin-3-il-1H-benzoimidazol-5-il) amida del ácido 1- (butano-1-sulfonil) -4-hexil-piperazin-2-carboxílico; (1-etil-2-piridin-4-il-1H-benzoimidazol-5-il) amida del ácido 4-hexil-1- (tiofen-2-sulfonil) -piperazin-2-carboxílico;

(1-etil-2-piridin-4-il-1H-benzoimidazol-5-il) amida del ácido 4- (3-metilsulfanil-propil) -1- (tiofen-2-sulfonil) -piperazin

2. carboxílico; 3-[ (9-etil-9H-carbazol-3-il) -amida]-1-