Derivados de malonamida como inhibidores de gamma secretasa.

La presente invención, se refiere a derivados de malonamida de la fórmula

en donde,

A 1, es CHR ó-C(O)-;

A2, es -C(O)- y

R2/R3 son, de una forma independiente la una con respecto a la otra, hidrógeno, alquilo CrC7, halógeno, hidroxi, ó

alcoxi CrC7 Ó

A2, es -C(O)- y

R2/R3 son, de una forma independiente la una con respecto a la otra, hidrógeno, ó alquilo CrC7;

R, es hidrógeno ó alquilo CrC7, sustituido por halógeno;

R 1, es hidrógeno, alquilo CrC7 Ó -(CH2)n-arilo, opcionalmente sustituido por halógeno;

R4, es alquilo CrC7, sustituido por halógeno

n es O, 1 ó 2.

Derivados de malonamida como inhibidores de gamma secretasa La presente invención, se refiere a derivados de malonamida de la fórmula en donde,

A1, es CHR Ó-C (O) -; A2, es -C (O) -y R2/R3 son, de una forma independiente la una con respecto a la otra, hidrógeno, alquilo C1-C7, halógeno, hidroxi, ó alcoxi C1-C7 Ó A2, es -C (O) -y R2/R3 son, de una forma independiente la una con respecto a la otra, hidrógeno, ó alquilo C1-C7; R, es hidrógeno ó alquilo C1-C7, sustituido por halógeno; R1, es hidrógeno, alquilo C1-C7Ó - (CH2) n-arilo, opcionalmente sustituido por halógeno;

R4

, es alquilo C1-C7, sustituido por halógeno n es O, 1 ó 2;

y a sales de adición de ácidos, farmacéutica mente apropiadas, opcionalmente, enantiómeros puros, racematos o mezclas diastereoméricas de éstos.

Tal y como se utiliza aquí, en este documento, el término "alquilo inferior", significa un grupo alquilo, de cadena lineal

o ramificada, saturado, que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, como por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, tert. butilo y por el estilo. Los grupos alquilo preferidos, son grupos con 1 -4 átomos de carbono.

El término "alquilo inferior", significa un grupo, en donde, el residuo alquilo, es tal y como se ha definido anteriormente, arriba, y el cual se encuentra unido vía un átomo de oxígeno.

El término "alquilo inferior sustituido por halógeno", significa un grupo alquilo, tal y como se ha definido anteriormente, arriba, en donde, por lo menos un átomo de hidrógeno, se encuentra reemplazado por halógeno, como, por ejemplo, CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2F, CH2CF2CF3, CH2CH2CF2CF3CH2CH2CF3 y por el estilo.

El término "arilo", significa un radical hidrocarburo, aromático, cíclico, monovalente, como por ejemplo, fenilo, naftilo, bifenilo ó indanilo.

El término "sales de adición de ácidos farmacéutica mente aceptables", abarca a sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como el ácido clorhídrico, el ácido nítrico, el ácido sulfúrico, el ácido fosfórico, el ácido cítrico, el ácido fórmico, el ácido fumárico, el ácido maléico, el ácido acético, el ácido succínico, el ácido tartático, el ácido metano-sulfónico, el ácido p-toluenosulfónico, y por el estilo.

Se ha encontrado que, los compuestos de la fórmula general 1, son inhibidores de la y-secretasa y, los compuestos relacionados, son de utilidad en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. La ventaja de los compuestos de la fórmula 1, para su uso como fármacos, reside en su buena solubilidad, en comparación con otros compuestos, dada a conocer en los documentos de patente internacional WO 2004/069 826, WO 2005/023 772 Y WO 2005/040

126. Adicionalmente, además, los compuestos presentes, pueden utilizarse para todas las formas de cáncer.

La enfermedad de Alzheimer (AD -[del inglés, Alzheimer's disease] -) , es la causa más común de la demencia, en las edades muy avanzadas. Patológicamente, la AD, se caracteriza por la deposición, en el cerebro, de amiloide, en placas extracelulares y ovillos neurofibrilares intracelulares. Las placas amiloides, se encuentran principalmente compuestas de péptidos amiloides (pétidos beta-amiloides o péptidos A beta) , los cuales se originan a partir de la proteína precursora de ¡3-amiloide (APP -[del inglés, ¡3-Amyloid Precursor Protein) mediante una serie de etapas de segmentación proteolíticas. Se han identificado algunas formas de APP, de entre las cuales, la más abundantes, son las proteínas de una longitud de 695, 751 Y 770 aminoácidos. Éstas se originan a partir de genes individuales, mediante corte y empalme diferencial. Los péptidos Abeta (péptidos beta-amiloides) , se derivan del mismo dominio de la APP, pero difieren en sus términos N y C, siendo, las especies principales, de una longitud de 40 y 42

aminoácidos. Los péptidos Abeta, se producen a partir de APP, mediante la acción secuencial de 2 enzimas proteolíticas denominadas ~-secretasa y y-secretasa. La ~-secretasa, se segmenta, en primer lugar, en el dominio extracelular de la APP, junto en el exterior del dominio trans-membranario (TM -[del inglés, trans-membrane domain]-) , para producir un fragmento C-terminal de la APP, que contiene el dominio TM -Y citoplasmático (CTF~) . El CTF~, es el substrato para la y-secretasa, la cual se segmenta en varias posiciones contiguas, en el interior del TM, para producir los péptidos A~ y el fragmento citoplasmático. La mayoría de los péptidos A~, son de una longitud de 40 aminoácidos (A~40) , acarreando, a una especie menor, 2 aminoácidos adicionales en su término C. Éste último, se supone que se trata de un péptido amiloide más patogénico.

La ~-proteasa, es una proteasa aspartilo típica. La y-secretasa, es una actividad proteolítica que consiste en varias proteínas y su exacta composición, se comprende de una forma incompleta. No obstante, las presenilinas, son componentes esenciales de esta actividad y pueden representar un nuevo grupo de proteasas aspartilo, las cuales se segmentan en el interior del TM de sus substratos, y las cuales son, en sí mismas, proteínas membranarias politópicas. Otros componentes esenciales de la y-secretasa, pueden ser la nicastrina y los productos de los genes aph-1 y pen-2. Substratos probados para la y-secretasa, son la APP y las proteínas de la familia de receptores Notch, si bien, no obstante, la y-secretasa, tiene una especificidad de substrato libre, y puede segmentar, adicionalmente, proteínas membranarias no relacionadas con APP y Notch.

La actividad y-secretasa, se requiere, absolutamente, para la producción de péptidos Abeta. Esto se ha mostrado mediante ambos, medios genéticos, a saber, ablación de los genes de presenilina, y mediante compuestos inhibitorios de bajo peso molecular. Puesto que, según la hipótesis amiloide o AD (enfermedad de Alzheimer) , la producción y la disposición de Abeta, es la causa fundamental para la enfermedad, se cree que, los inhibidores selectivos y potentes de la y-secretasa, serán de utilidad para la prevención y el tratamiento de la AD.

Así, de este modo, los compuestos de la presente invención, serán de utilidad para el tratamiento de la AD (enfermedad de Alzheimer) , mediante el bloqueo de la actividad de la y-secretasa, y para la reducción o prevención de la formación de varios péptidos Abeta amiloidogénicos.

Numerosos documentos, describen los conocimientos actuales sobre la inhibición de la y-secretasa, como por ejemplo, las siguientes publicaciones:

Nature Reviews/Neuroscience, Vol. 3, Abril 2002/281, Biochemical Society Transactions (2002) , Vol. 30. parte 4, Current Topics in Medicinal Chemistr y , 2002, 2, 371-383, Current Medicinal Chemistr y , 2002, Vol. 9, No. 11, 1087-1106, Drug Development Research, 56, 211-227, 2002, Drug Discover y Today, Vol. 6, No. 9, Mayo 2001, 459-462, FEBS Letters, 483, (2000) , 6-10, Science, Vol. 297, 353-356, Julio 2002 y Journ. of Medicinal Chemistr y , Vol. 44, No. 13, 2001, 2039-2060.

Los objetos de la presente invención, son los compuestos de la fórmula 1, en sí mismos, el uso de los compuestos de la fórmula I y de sus sales farmacéutica mente aceptables para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con las inhibición de la y-secretasa, su fabricación, medicamentos basados en un compuesto en concordancia con la invención, y su producción, así como el uso de los compuestos de la fórmula 1, en el controlo la prevención de la enfermedad de Alzheimer.

Los compuestos mayormente preferidos de la fórmula 1, son aquéllos, en donde, A1 es CH2, A2 es ca, R1 es hidrógeno ó alquilo C1-C7, como por ejemplo, los siguientes compuestos:

N-[ (S) -5- (2-hid rox i-eti 1) -6-oxo-6, 7 -d i h id ro-5H-d i benzol b, djazepi n-7 -i 1]-2-metil-N - (2, 2, 3, 3, 3-pentafl uoro-propi 1) malonamida,

N-[ (S) -5- (2-hid rox i-eti 1) -6-oxo-6, 7 -d i h id ro-5H-d i benzol b, djazepi n-7 -i 1]-2, 2-di metil-N - (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropi1) malonamida,

N-[ (S) -5- (2-hid rox i-eti 1) -6-oxo-6, 7 -d i h id ro-5H-d ibenzo[b, djazepi n-7 -i 1]-N'- (2, 2, 3, 3, 3-pentafl uoro-propi 1) malonamida,

N-[ (S) -5- (2-hid rox i-eti 1) -6-oxo-6, 7 -d i h id ro-5H-d ibenzo[b, djazepi n-7 -i 1]-2-metoxi-N - (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropi1) malonamida,

2. h idroxi-N-[ (S) -5- (2-h id rox i-etil) -6-oxo-6, 7 -d i h id ro-5H-d ibenzo[b, djazepi n-7 -i 1]-2-meti I-N - (2, 2, 3, 3, 3-pentafl uoropropil) -malonamida,

2. fl uoro-N-[ (S) -5- (2-h id rox i-etil) -6-oxo-6, 7 -d i h id ro-5H-d ibenzo[b, d]azepin-7-i 1]-2-meti1-N - (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propil)... [Seguir leyendo]

1. La presente invención, se refiere a derivados de malonamida de la fórmula en donde,

A1, es CHR ó-C (O) -; A2

, es -C (O) -y R2/R3 son, de una forma independiente la una con respecto a la otra, hidrógeno, alquilo CrC?, halógeno, hidroxi, ó alcoxi CrC? Ó

A2

, es -C (O) -y R2/R3 son, de una forma independiente la una con respecto a la otra, hidrógeno, ó alquilo CrC?; R, es hidrógeno ó alquilo CrC?, sustituido por halógeno; R1, es hidrógeno, alquilo CrC? Ó - (CH2) n-arilo, opcionalmente sustituido por halógeno;

R4

, es alquilo CrC?, sustituido por halógeno n es O, 1 ó 2;

2. Compuestos, según la reivindicación 1, en donde, A1 es CH2, A2es CO, R 1 es hidrógeno ó alquilo CrC?

3. Compuestos, según la reivindicación 2, compuestos éstos, los cuales son N-[ (S) -5- (2-h idroxi-eti 1) -6-oxo-6.

7. dih idro-5H-dibenzo[ b, djazepi n-7 -i 1]-2-metil-N - (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propil) malonamida,

N-[ (S) -5- (2-h idroxi-eti 1) -6-oxo-6.

7. dih idro-5H-dibenzo[ b, djazepi n-7 -i 1]-2, 2-di meti I-N- (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropil) malonamida,

N-[ (S) -5- (2-h idroxi-eti 1) -6-oxo-6.

7. dih idro-5H-dibenzo[ b, djazepi n-7 -i 1]-N'- (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propil) malonamida,

N-[ (S) -5- (2-h idroxi-eti 1) -6-oxo-6.

7. dih idro-5H-dibenzo[ b, djazepi n-7 -i 1]-2-metoxi-N - (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropil) malonamida,

2. h idroxi-N-[ (S) -5- (2-h idroxi-etil) -6-oxo-6.

7. di hidro-5H-dibenzo[ b, djazepi n-7 -i 1]-2-metil-N - (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropil) -malonamida,

2. fluoro-N-[ (S) -5- (2-h idroxi-etil) -6-oxo-6.

7. di h idro-5H-dibenzo[ b, djazepin-7 -il]-2-meti I-N- (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propi1) malonamida,

2. etoxi-N-[ (S) -5- (2-h idroxi-eti 1) -6-oxo-6.

7. dih idro-5H-dibenzo[ b, dj azepi n-7 -i I]-N- (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propil) malonamida,

(S ó R) -2-etoxi-N-[ (S) -5- (2-h idroxi-etil) -6-oxo-6.

7. dih idro-5H-dibenzo[ b, djazepi n-7 -i I]-N- (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propil) malonamida, epímero A,

[R ó S] 2-etoxi-N-[ (S) -5- (2-h idroxi-etil) -6-oxo-6.

7. dih idro-5H-dibenzo[ b, djazepi n-7 -i I]-N- (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propil) malonamida, epímero B,

2. h idroxi-N-[ (S) -5- (2-h idroxi-etil) -6-oxo-6.

7. di hidro-5H-dibenzo[ b, djazepi n-7 -i 1]-2-metil-N - (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropil) -malonamida, epímero A,

2. h idroxi-N-[ (S) -5- (2-h idroxi-etil) -6-oxo-6.

7. di hidro-5H-dibenzo[ b, djazepi n-7 -i 1]-2-metil-N - (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropil) -malonamida epímero B,

N-[ (S) -5- (2-metoxi-eti 1) -6-oxo-6.

7. dih idro-5H-dibenzo[ b, dj azepin-7 -il]-N- (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propi I) -malonamida,

(R) -2-fluoro-N-[ (S) -5- (2-h idroxi-etil) -6-oxo-6.

7. di hidro-5H-dibenzo[ b, djazepin-7 -il]-2-metil-N - (2, 2, 3, 3, 3-pentafl uoropropil) -malonamida,

(S) -2-fluoro-N-[ (S) -5- (2-h idroxi-etil) -6-oxo-6.

7. di hidro-5H-dibenzo[ b, djazepin-7 -il] -2-metil-N- (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropil) -malonamida,

N-[ (S) -5- (2-h idroxi-eti 1) -6-oxo-6.

7. dih idro-5H-dibenzo[ b, djazepi n-7 -i I]-N- (3, 3, 3-trifluoro-propil) -malonam ida,

N-[ (S) -5- (2-h idroxi-eti 1) -6-oxo-6.

7. dih idro-5H-dibenzo[ b, djazepi n-7 -i I]-N- (3, 3>4, 4, 4-pentafluoro-buti1) malonamida,

(R) -2-fluoro-N-[ (S) -5- (2-h idroxi-etil) -6-oxo-6.

7. di hidro-5H-dibenzo[ b, djazepin-7 -il] 2-metil-N- (3, 3, 4, 4, 4-pentafl uorobutil) -malonamida,

(R) -2-fluoro-N-[ (S) -5- (2-h idroxi-etil) -6-oxo-6.

7. di hidro-5H-dibenzo[ b, djazepin-7 -il]-2-metil-N - (2, 2, 2-trifluoroetil) malonamida,

(R) -2-fluoro-N-[ (S) -5- (2-h idroxi-etil) -6-oxo-6.

7. di hidro-5H-dibenzo[ b, djazepin-7 -il]-2-metil-N - (3, 3, 3-trifluoropropil) malonamida,

2. h idroxi-N-[ (S) -5- (2-h idroxi-etil) -6-oxo-6.

7. di hidro-5H-dibenzo[ b, djazepi n-7 -i 1]-2-metil-N - (3, 3, 4, 4, 4-pentafluorobutil) -malonamida,

(R) -2-h idroxi-N-[ (S) -5- (2-h idroxi-etil) -6-oxo-6.

7. dih idro-5H-dibenzo[ b, djazepin-7 -il]-2-metil-N - (2, 2, 2-trifluoro-etil) malonamida,

(S) -2-h idroxi-N-[ (S) -5- (2-h idroxi-etil) -6-oxo-6.

7. dih idro-5H-dibenzo[ b, djazepin-7 -il]-2-metil-N - (2, 2, 2-trifluoro-etil) malonamida,

(R ó S) -2-h idroxi-N-[ (S) -5- (2-h idroxi-eti 1) -6-oxo-6.

7. dih idro-5H-dibenzo[ b, djazepi n-7 -i 1]-2-metil-N - (3, 3, 4, 4, 4pentafluoro-butil) -malonamida, epímero A,

(S ó R) -2-h idroxi-N-[ (S) -5- (2-h idroxi-eti 1) -6-oxo-6.

7. dih idro-5H-dibenzo[ b, djazepi n-7 -i 1]-2-metil-N - (3, 3, 4, 4, 4pentafluoro-butil) -malonamida, epímero B,

2. h idroxi-N-[ (S) -5- (2-h idroxi-etil) -6-oxo-6.

7. di hidro-5H-dibenzo[ b, djazepi n-7 -i 1]-2-metil-N - (3, 3, 3-trifluoropropi 1) malonamida,

(R ó S) -2-h idroxi-N-[ (S) -5- (2-h idroxi-eti 1) -6-oxo-6.

7. dih idro-5H-dibenzo[ b, djazepi n-7 -i 1]-2-metil-N - (3, 3, 3-trifluoropropil) -malonamida, epímero A y

(S ó R) -2-h idroxi-N-[ (S) -5- (2-h idroxi-eti 1) -6, oxo-6.

7. dih idro-5H-dibenzo[ b, djazepi n-7 -i 1]-2-metil-N - (3, 3, 3-trifluoropropil) -malonamida, epímero B.

4. Compuestos de la fórmula 1, según la reivindicación 1, en donde, Al es CH2, A2 es o-ca y Rl es hidrógeno ó alquilo CrC?, .

5. Compuestos de la fórmula 4, compuestos éstos los cuales son Éster (S) -1-[ (S) -5- (2-hidroxi-etil) -6-oxo-6.

7. dihidro-5H-dibenzo[b, djazepin-7 -ilcarbamoil]-etílico del ácido (2, 2, 3, 3, 3pentafluoro-propil) -carbámico,

Éster (S) -1-[ (S) -5- (2-metoxi-etil) -6-oxo-6.

7. dihidro-5H-dibenzo[b, djazepin-7 -ilcarbamoil]-etilíco del ácido (2, 2, 3, 3, 3pentafluoro-propil) -carbámico,

Éster (S) -1-[ (S) -5- (2-hidroxi-etil) -6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, djazepin-7-ilcarbamoil]-etílico del ácido (3, 3, 4, 4, 4pentafluoro-butil) -carbámico,

Éster (S) -1-[ (S) -5- (2-hidroxi-etil) -6-oxo-6.

7. dihidro-5H-dibenzo[b, djazepin-7 -ilcarbamoil]-etílico del ácido (3, 3, 3trifluoro-propil) -carbámico,

Éster (S) -1-[ (S) -5- (2-hidroxi-etil) -6-oxo-6.

7. dihidro-5H-dibenzo[b, djazepin-7 -ilcarbamoil]-etílico del ácido (2-fluoroetil) -carbámico ó

Éster (S) -1-[ (S) -5- (2-hidroxi-etil) -6-oxo-6.

7. dihidro-5H-dibenzo[b, djazepin-7 -ilcarbamoil]-etílico del ácido (2, 2, 2trifluoro-etil) -carbámico. 46

6. Compuestos de la fórmula 1, según la reivindicación 1, en donde, Al es CHCF3, A2 es ca, y Rl es hidrógeno ó alquilo CrC?

7. Compuestos, según la reivindicación 6, compuesto éste el cual es 2, 2-dimetil-N-[ (S) -6-oxo-5- (3, 3, 3-trifluoro-2-h idroxi-propi 1) -6, 7 -di h idro-5H-dibenzo