Derivados de la tienotriazoldiazepina activos en apo A.
Un compuesto de formula 1
en el que
R1 es CH3, R2 es CH3 o -(CH2)n-R4 o -(CH2)n-O-R4 o -(CH2)n-S-R4,
en las que n es 1, 2, 3 04 y R4 es CH3, CH2CH3 oCH2CH2OCH3, y R3 es hidrógeno o -OCH20- o -OCH2CH20- conectados en la posición orto/meta o la posición
meta/para del anillo fenilico; o
R1 y R2 son hidrOgeno y R3 es -OCH20- o -OCH2CH20- conectados en la posición orto/meta o la posición meta/paradel anillo fenilico;
y sales de adición de acido farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2009/064243.
Solicitante: Circomed LLC.
Inventor/es: BELLUS, DANIEL, KEMPEN, HERMAN, STAEHELIN,BARBARA.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/551 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo dos átomos de nitrógeno como heteroátomos de un ciclo, p. ej. clozapina, dilazep.
- A61P9/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
- C07D495/14 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 495/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › Sistemas orto-condensados.
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Fragmento de la descripción:
Derivados de la tienotriazoldiazepina activos en apo A.
Campo de la invencion
La presente invencion versa acerca de nuevos derivados y preparados farmaceuticos de la tienotriazoldiazepina 5 utiles en el tratamiento de enfermedades coronarias y de la enfermedad de Alzheimer.
Antecedentes de la invencion
En la patente estadounidense 4.155.913 se describen varias tienotriazoldiazepinas, su sintesis, sus composiciones farmaceuticas y su uso como antiepilepticos, sedantes y relajantes musculares, tranquilizantes y ansioliticos.
La patente estadounidense 5.854.238 describe que una tienotriazoldiazepina de ese tipo, el compuesto 9-metil-4
feni1-6H-tieno[3, 2A-s-triazol[4, 3-41, 4]-diazepina, es activa en el aumento de la apolipoproteina Al (apo Al) en el plasma. La apo Al es un constituyente proteinico fundamental de las lipoproteinas de alta densidad (HDL) del plasma. Se sabe que los bajos niveles plasmaticos de HDL y de apo Al estan asociados con una mayor incidencia de infartos de miocardio, apoplejias e infartos de la pierna como consecuencia de una enfermedad arterial aterosclerotica. Por lo tanto, el mencionado compuesto es Otil en el tratamiento y la prevencion de tales
enfermedades arteriales ateroscleroticas.
La patente estadounidense 6.444.664 describe que ciertos derivados de la benzo y la tienotriazoldiazepina con actividad antagonista conocida del factor de activacion plaquetaria (PAF) tambien dan como resultado una sintesis mejorada de la apo Al y resultan utiles en un procedimiento de tratamiento o prevencion de enfermedades aterosclerOticas.
Dado que los pacientes con la enfermedad de Alzheimer tienen bajos niveles de apo Al (Merched A., Xia Y., Visvikis S., Serot J.M., y Siest G., Neurobiol. Aging 21 (1) :27-30, 2000) , las diazepinas anteriormente mencionadas que aumentan la sintesis de apo Al tambien pueden ser utiles para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
El documento US 4.155.913 versa acerca de derivados de la tienotriazoldiazepina y de procedimientos para su preparacion. Estos compuestos son utiles como antiepilepticos, relajantes musculares y sedantes.
El documento US 5.854.238 versa acerca de un procedimiento para prevenir la enfermedad arterial coronaria que comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto 9-metil-4-feni1-6H-tieno[3, 24]-s-triazol[4, 3a][1, 4]diazepina a un individuo no aquejado de enfermedad arterial coronaria.
El documento US 6.444.664 versa acerca del uso de sustancias activas para preparar un medicamento que controla el nivel plasmatic° de las lipoproteinas: lipoproteina (a) y lipoproteina de alta densidad disminuyendo la sintesis de 30 apo lipoproteina (a) y aumentando la sintesis de apo lipoproteina Al.
El documento US 4.960.770 versa acerca de compuestos farmaceuticamente utiles de tieno (triazol) diazepina que
tienen actividad dilatadora de los vasos coronarios, actividad de aumento del flujo sanguineo vertebral, actividad inhibidora de la calmodulina, actividad inhibidora de la fosfodiesterasa dependiente de calcio/calmodulina, actividad de mejora de la deformabilidad de los hematies y/o actividad antagonista en el factor de activacion plaquetaria, y
sales de adiciOn de acid° farmaceuticamente aceptables de los mismos, y de usos farmaceuticos de los mismos.
Compendio de la invencion
La presente invencion versa acerca de nuevos derivados de tienotriazoldiazepina de la formula 1
N\
S
en la que
R1 es CH3, R2 es CH3 o - (CH2) n-R4 o - (CH2) n-O-R4 o - (CH2) n-S-R4, en las que n es 1, 2, 3 o 4 y R4 es CH3, CH2CH3 o CH2CH2OCH3, y R3 es hidrOgeno o -OCH20-o -OCH2CH20-conectados en la posición orto/meta o la posición meta/para del anillo fenilico; o R1 y R2 son hidrageno y R3 es -OCH20-o -OCH2CH20-conectados en la posición orto/meta o la posición meta/para
del anillo fenilico; y sales de adicion de acid° farmaceuticannente aceptables de los mismos.
Adernas, la invencion versa acerca de composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos de formula 1 segim se ha definido anteriormente en el presente documento, y acerca del uso de estos compuestos para el tratamiento y la prevencion de enfermedades arteriales ateroscleroticas, como el infarto de miocardio y la apoplejia,
yla enfermedad de Alzheimer, y en la fabricacion de un medicament° para el tratamiento y la prevencion de enfermedades arteriales ateroscleroticas, como el infarto de miocardio y la apoplefia, y la enfermedad de Alzheimer.
Descripcien detallada de la invencien
La presente invenciOn versa acerca de compuestos de la formula 1
N\
S N N
en la que
R1 es CH3, R2 es CH3 o - (CH2) n-R4 o - (CH2) n-O-R4 o - (CH2) n-S-R4, en las que n es 1, 2, 304 y R4 es CH3, CH2CH3 o CH2CH2OCH3, y R3 es hidrogeno o -OCH20-o -OCH2CH20-conectados en la posicion orto/meta o la posicion meta/para del anillo fenilico; o R1 y R2 son hidr6geno y R3 es -OCH20-o -OCH2CH20-conectados en la posiciOn orto/meta o la posiciOn meta/para del anillo fenilico;
ysales de adición de acid° farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Se entiende que un compuesto de formula 1 segun se ha definido anteriormente en el presente documento incluye todas las formas cristalinas del mismo.
En un compuesto de formula 1 en el que R1 es CH3 y R2 es - (CH2) n-R4 o - (CH2) n-O-R4 o - (CH2) n-S-R4, los R1 y R2 que portan el atom° de carbono en el anillo son sustituidos de forma asimetrica y se forman estereoisomeros. Se
entiende que para tales compuestos el racemato y tanto los enantiomeros (S) y (R) estan incluidos en la definicion del correspondiente compuesto de formula 1.
Compuestos de formula 1, asi como sales de adicion de acid° farmaceuticamente aceptable de los mismos, son Utiles en el tratamiento y la prevencien de enfermedades arteriales ateroscleroticas, en particular el infarto de miocardio y la apoplejia, y de la enfermedad de Alzheimer.
El aumento de la apo Al es un mecanismo clinic° bien validado para reducir la aterosclerosis y sus consecuencias clinicas. La apo Al se enrolla alrededor de particulas de HDL y soporta su funcionalidad al eliminar colesterol de las placas. Se ha demostrado que la administracion de apo Al estabiliza y reduce las placas ateroscleroticas en los seres humanos. Por el contrario, la deficiencia de apo Al esta asociada con la aterosclerosis acelerada.
Los compuestos segun la invencion estimulan el higado para que produzea mas apo Al. Este enfoque terapeutico
de increment° de la produce& de apo Al por el propio cuerpo evita complicaciones inmunologicas potencialmente asociadas con los peptidos; por ejemplo, con terapias de apo Al recombinante actualmente consideradas para el tratamiento de la aterosclerosis aumentando la apo Al.
Aunque los compuestos de la invencion incorporan la estructura parcial de una diazepina, carecen por entero de actividad de union del receptor de benzodiazepina y, por lo tanto, no presentan los efectos secundarios no deseados 40 causados por las benzodiacepinas, como la somnolencia y similares.
Se prefieren los componentes de la formula 1 en los que R1 es CH3, R2 es CH3 o - (CH2) n-R4 o - (CH2) n-O-R4 o (CH2) n-S-R4, en las que n es 1, 2, 3 o 4 y R4 es CH3, CH2CH3 o CH2CH2OCH3, y R3 es hidr6geno. Los mas 5 preferidos son compuestos de esos tipos en los que R2 es CH3 o en los que R2 es - (CH2) n-O-R4, n es 1 o 2, y R4 es CH3, en particular compuestos de esos tipos en los que R2 es CH3.
Tambien se prefieren compuestos de formula 1 en los que R1 y R2 son hidrogeno y R3 es -OCH20-o -OCH2CH20
conectados en la posición orto/meta o la posicion meta/para del anillo fenilico; en particular, compuestos tales en los
que R3 es -OCH20-. Preferentemente, este metilendioxi sustituyente esta conectado en la posiciOn meta/para del
anillo fenilico.
Los compuestos de los Ejemplos son los mas preferidos.
Los compuestos de formula 1 forman sales de adicion de acid° con acidos organicos e inorganicos farmaceuticamente aceptables. Acidos adecuados para los fines de la presente invencion incluyen acid° clorhidrico, acid° bromhidrico, acid° sulfuric°, acid° fosforico, acid° formic°, acid° acetic°, acid° fumarico, acid° oxalic°, acid°
malonico, acido succinico, acid° maleico, acid° tartaric°, acid° citric°, acid° trifluoroacetico, acid° metanosulfOnico, acid° para-toluenosulfonico, acid° 10-canforsulfonico y similares. Con fines de aislamiento o purificacion tambien es posible usar sales farmaceuticamente inaceptables; por ejemplo saltes con acid° picric° o con acid° perclorico.
Se entiende que la invencion... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de formula 1
formula 1
en el que
R1 es CH3, R2 es CH3 o - (CH2) n-R4 o - (CH2) n-O-R4 o - (CH2) n-S-R4, en las que n es 1, 2, 3 04 y R4 es CH3, CH2CH3 o CH2CH2OCH3, y R3 es hidrOgeno o -OCH20-o -OCH2CH20-conectados en la posición orto/meta o la posicion meta/para del anillo fenilico; o
R1 y R2 son hidrOgeno y R3 es -OCH20-o -OCH2CH20-conectados en la posición orto/meta o la posición meta/para 10 del anillo fenilico;
y sales de adiciOn de acid° farmaceuticamente aceptables de los mismos.
2. El compuesto segun la reivindicacion 1 de formula 1 en el que
R1 es CH3, R2 es CH3 o - (CH2) n-R4 o - (CH2) , r0-R4 o - (CH2) n-S-R4, en las que n es 1, 2, 3 04 y R4 es CH3, CH2CH3 o CH2CH2OCH3, y R3 es hidrogeno.
3. El compuesto segun la reivindicacion 1 de formula 1 en el que
R1 es CH3, R2 es CH3 y R3 es hidrogeno.
4. El compuesto segun la reivindicacion 1 de formula 1 en el que
R1 y R2 son hidrOgeno y R3 es -OCH20-o -OCH2CH20-conectados en la posición orto/meta o la posicion meta/para del anillo fenilico.
5. El compuesto segOn la reivindicaciOn 1 de formula 1 en el que
R1 y R2 son hidrOgeno y R3 es -OCH20-conectados en la posición meta/para del anillo fenilico.
6. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula 1 segun la reivindicacion 1, o una sal de adiciOn de acid° farmaceuticamente aceptable del mismo.
7. La composicion farmaceutica seg0n la reivindicacion 6 que, ademas, comprende un compuesto seleccionado de 30 estatinas, fibratos, niacina y ezetimiba.
8. Un compuesto de formula 1 segOn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal de adiciOn de acid° farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento.
9. El uso de un compuesto de formula 1 seg0n una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o de una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable del mismo, como medicamento.
10. Un compuesto de formula 1 seg0n la reivindicacion 1, o una sal de adición de acid° farmaceuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento y la prevencion de enfermedades que estan causadas por niveles plasmaticos bajos de apo Al.
11. El compuesto segun la reivindicacion 10, o una sal de adición de acid° farmaceuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento y la prevencion de una enfermedad arterial aterosclerotica.
12. El compuesto segOn la reivindicacion 10, o una sal de adición de acid° farmaceuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento y la prevencion del infarto de miocardio o la apoplejia.
13.El compuesto segun la reivindicacion 10, o una sal de adicion de acid° farmaceuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento y la prevencion de la enfermedad de Alzheimer.
14. El uso de un compuesto de formula 1 segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricaciOn de un medicamento para aumentar los niveles plasmaticos de apo Al en un mamifero, incluyendo el hombre.
15. El uso segOn la reivindicacion 14 para tratar a un mamifero, incluyendo el hombre, aquejado de una enfermedad 10 arterial aterosclerotica o con la enfermedad de Alzheimer.
16. El uso segun la reivindicacion 14 para prevenir una enfermedad arterial aterosclerotica en un paciente que tenga el riesgo de padecer una enfermedad arterial aterosclerOtica pero no esta aquejado de tal enfermedad.
17. El uso segun la reivindicaciOn 14 para prevenir la enfermedad de Alzheimer en un paciente que tenga el riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer pero no esta aquejado de tal enfermedad.
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