Derivados de isoxazol-isoxazol y de isoxazol-isotiazol.

Compuestos de la fórmula I, en la que **Fórmula**

R1 es alquilo C1-C6,

opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C6 o halógeno-a lcoxi C1-C6;arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo; cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por halógeno, ciano,hidroxi, alquilo C1-C6, halógeno-alquilo C1-C6, ciano-alquilo C1-C6, hidroxi-alquilo C1-C6, (alquilo C1-C6)-C(≥O)OH,(alquilo C1-C6)-C(≥O)O-alquilo C1-C6, (alquilo C1-C6)-CO-NR5R6, (alquilo C1-C6)-NR5R6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6,-CO-alquilo C1-C6, -C(≥O)OH, -C(≥O)O-alquilo C1-C6, -CONR5R6, -NR5R6, alcoxi C1-C6, halógeno-alcoxi C1-C6, -SO2-alquilo C1-C6, -SO2-NR5R610 , cicloalquilo, feniloxi o fenilo,

R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C6 o halógeno-alcoxi C1-C6,R3 es alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido por carboxi, halógeno o hidroxilo; arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo;cada arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo está opcionalmente sustituido por carboxi, halógeno, hidroxi oalquilo C1-C6; o -NR7R8,

R4 es H o alquilo C1-C6,

o R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico,

R5 es H o alquilo C1-C6,

R6 es H o alquilo C1-C6,

R7 es H o alquilo C1-C6,

R8 es H o alquilo C1-C6,

Y es O o S,

X es CH2-O- o -CH≥CH-,

o sus sales o ésteres farmacéuticamente activos.

Derivados de isoxazol-isoxazol y de isoxazol-isotiazol

La presente invención se refiere a derivados de isoxazol-isoxazol y de isoxazol-isotiazol que tienen afinidad y selectividad para el receptor de GABA A α5, a su obtención, a composiciones farmacéuticas que los contienen y compuestos para utilización como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención son útiles como intensificadores cognitivos o para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de trastornos cognitivos, como la enfermedad de Alzheimer.

Ámbito técnico En particular, la presente invención se refiere a derivados de isoxazol de la fórmula I

en la que los sustituyentes tienen los significados que se definen a continuación.

Los receptores del principal neurotransmisor inhibidor, el ácido gamma-aminobutírico (GABA) , se dividen en dos grupos principales: (1) los receptores de GABA A, que pertenecen al grupo más amplio de canales iónicos controlados por ligandos y (2) los receptores de GABA B, que pertenecen al grupo de receptores unidos a la proteína G. El complejo de receptor de GABA A, que es un polímero de proteína heteropentamérica unida a membrana, se compo

ne principalmente de las subunidades α, β y γ.

Antecedentes de la invención Hasta el momento presente se han clonado y secuenciado un total de 21 subunidades de receptores GABA A. Se necesitan tres tipos de subunidades (α, ß y γ) para construir los receptores de GABA A recombinantes, que imitan en alto grado las funciones bioquímicas, electrofísicas y farmacológicas de los receptores de GABA A nativos, obtenidos de células cerebrales de mamíferos. Existen indicios muy fundados de que el sitio de fijación de la benzodiazepina está situado entre las subunidades α y γ. Entre los receptores GABA A recombinantes, el α1ß2γ2 imita muchos efectos de los subtipos clásicos de tipo I BzR, mientras que los canales iónicos α2ß2γ2, α3ß2γ2 y α5ß2γ2 se denominan tipo II BzR.

McNamara y Skelton han publicado en Psychobiology 21, 101-108, 1993, que el agonista inverso ß-CCM de receptor de benzodiazepina mejora el aprendizaje espacial en el laberinto de agua de Morris. Sin embargo, el ß-CCM y otros agonistas inversos de receptores de benzodiazepina convencionales son proconvulsivos o convulsivos, lo cual impide su utilización como agentes mejoradores de conocimiento en los humanos. Además, estos compuestos no son selectivos de las subunidades de receptores de GABA A, mientras que un agonista inverso parcial o totalmente de un receptor de GABA A α5, que esté relativamente faltado de actividad en los sitios de fijación de los receptores de GABA A α1 y/o α2 y/o α3, podrá utilizarse para fabricar un medicamento que sea útil para mejorar la cognición y presente una actividad proconvulsiva reducida o nula. Es posible además utilizar los agonistas inversos de GABA A

α5 que no estén libres de actividad en los sitios de fijación de los receptores de GABA A α1 y/o α2 y/o α3 pero que sean funcionalmente selectivos de las subunidades que contienen el α5. Con todo, son preferidos los agonistas inversos que son selectivos de las subunidades GABA A α5 y además están relativamente exentos de actividad para los sitios de fijación de los receptores de GABA A α1, α2 y α3.

Se ha publicado bibliografía técnica que establece un vínculo entre las subunidades GABA A α5 y el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de varias enfermedades del sistema nervioso central, por ejemplo Neuroscience Letts. 381, 108-13, 2005; Neuropsychobiology 43 (3) , 141-44, 2001; Amer. J. Med. Genetics 131B, 51-9, 2004; Autism 11 (2) , 135-47, 2007; Investigación Clínica 48, 529-41, 2007; Nature Neuroscience 10, 411-13, 2007; Neuroscience Letts. 433, 22-7, 2008; y Cell 135, 549-60, 2008.

La WO 2007/137954 A1 describe compuestos de aril-4-etinil-isoxazol con afinidad y selectividad para sitios de unión de receptor GABA A α5.

Descripción detallada de la invención Son objetos de la presente invención los compuestos de la fórmula I de por sí, el uso de los compuestos de la fórmula I y de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de medicamentos destinados al trata-

miento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades relacionadas con un trastorno o estado patológico mediado por el receptor de GABA A α5, su obtención, los medicamentos basados en compuesto según la invención y su producción así como los compuestos de la fórmula I para uso en el control o prevención de enfermedades, tales como los trastornos neurológicos crónicos, los trastornos cognitivos, la enfermedad de Alzheimer, los déficits de memoria, la esquizofrenia, los síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados con la esquizofrenia, los trastornos bipolares, el autismo, el síndrome de Down, la neurofibromatosis de tipo I, los trastornos del sueño, los trastornos del ritmo circadiano, la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , la demencia causada por el SIDA, los trastornos psicóticos, el trastorno psicótico inducido por drogas, los trastornos de ansiedad, el trastorno de ansiedad generalizada, el trastorno de pánico, el trastorno de la alucinación, los trastornos obsesivo/compulsivos, el trastorno de estrés agudo, las adicciones a las drogas, los trastornos locomotores, la enfermedad de Parkinson, el síndrome de piernas inquietas, los trastornos de deficiencia cognitiva, la demencia de infarto múltiple, los trastornos del humor, la depresión, los estados patológicos neuropsiquiátricos, la psicosis, el trastorno de déficit de atención/hiperactividad, el dolor neuropático, la apoplejía y los trastornos de atención o para el uso como intensificadores cognitivos.

Las indicaciones preferidas para el uso de los compuestos de la presente invención son los trastornos cognitivos, la esquizofrenia, los síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados con la esquizofrenia y la enfermedad de Alzheimer. Las indicaciones especialmente preferidas son la esquizofrenia y la enfermedad de Alzheimer. Es particularmente preferido el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la enfermedad de Alzheimer.

La invención incluye además todas las mezclas racémicas, todos sus enantiómeros correspondientes, los isómeros ópticos y/o los tautómeros así como sus hidratos, solvatos y análogos marcados con isótopos radiactivos.

A menos que se indique otra cosa, los términos siguientes empleados en la presente solicitud, incluida la descripción y las reivindicaciones, tienen las definiciones que se establecen a continuación. Hay que señalar que, tal como se emplean en la descripción y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares “un”, “una”, “el” o “la”, incluyen también a los referentes plurales, a menos que el contexto dicte claramente otra cosa.

El término “sustituido” indica que el grupo o resto especificado puede llevar 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 sustituyentes. Si un grupo cualquiera puede llevar múltiples sustituyentes y se aporta un gran número de sustituyentes posibles, entonces los sustituyentes se eligen con independencia entre sí y no necesariamente serán el mismo. El término “sin sustituir” indica que el grupo especificado no lleva sustituyentes. El término “opcionalmente sustituido” indica que el grupo especificado está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, elegidos con independencia entre el grupo de los sustituyentes posibles.

El término “alquilo inferior”, solo o en combinación con otros grupos, indica un resto hidrocarburo, que puede ser

lineal o ramificado, que tenga una ramificación única o múltiple, con lo cual el grupo alquilo contendrá de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo (Me) , etilo (Et) , propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo (isobutilo) , 2-butilo (secbutilo) , t-butilo (tert-butilo) y similares. Los grupos alquilo preferidos son grupos de 1 a 4 átomos de carbono. Son especialmente preferidos el metilo, el etilo, el isopropilo y el n-butilo.

Los términos “alquilo inferior sustituido por halógeno” y “halógeno-alquilo inferior” indican un resto alquilo inferior sustituido por uno o más halógenos, por ejemplo los grupos siguientes: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CHF2CF2 y similares. Los grupos preferidos son CF3- y CF3CH2-.

Los términos “alquilo inferior sustituido por carboxi” y “ (alquilo inferior) -C (=O) OH” indica un grupo alquilo inferior sustituido por uno o más carboxi, por ejemplo los grupos... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula I, en la que N

R4 R3

I

R1 es alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C6 o halógeno-alcoxi C1-C6; arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo; cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-C6, halógeno-alquilo C1-C6, ciano-alquilo C1-C6, hidroxi-alquilo C1-C6, (alquilo C1-C6) -C (=O) OH, (alquilo C1-C6) -C (=O) O-alquilo C1-C6, (alquilo C1-C6) -CO-NR5R6, (alquilo C1-C6) -NR5R6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, -CO-alquilo C1-C6, -C (=O) OH, -C (=O) O-alquilo C1-C6, -CONR5R6, -NR5R6, alcoxi C1-C6, halógeno-alcoxi C1-C6, -SO2

alquilo C1-C6, -SO2-NR5R6, cicloalquilo, feniloxi o fenilo, R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C6 o halógeno-alcoxi C1-C6, R3 es alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido por carboxi, halógeno o hidroxilo; arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo; cada arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo está opcionalmente sustituido por carboxi, halógeno, hidroxi o alquilo C1-C6; o –NR7R8,

R4 es H o alquilo C1-C6,

o R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, R5 es H o alquilo C1-C6, R6 es H o alquilo C1-C6, R7 es H o alquilo C1-C6,

R8 es H o alquilo C1-C6, Y es O o S, X es CH2-O- o -CH=CH-,

o sus sales o ésteres farmacéuticamente activos.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que Y es O.

3. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en los que X es -CH2-O-.

4. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en los que X es -CH=CH-. 30

5. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en los que R2 es alquilo C1-C6 o hidroxi-alquilo C1-C6.

6. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en los que R1 es arilo, arilo sustituido por halóge35 no, heteroarilo, o heteroarilo sustituido por halógeno.

7. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en los que R4 es H.

8. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en los que R3 es alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 susti

tuido con hidroxilo, alquilo C1-C6 sustituido con carboxi, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, heterociclilo, o – NR7R8, en el que R7, R8 son alquilo C1-C6;

9. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en los que R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un 2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-ilo. 45

10. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, elegidos entre el grupo formado por: (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 3-