Derivados de indol y de benzoxacina como moduladores de los receptores metabotrópicos de glutamato.

Un compuesto de Fórmula (I)

o una forma estereoquímicamente isómera de la misma,

en la que

R1 es alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7; trifluorometilo; alquilo C1-3 sustituido con trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetoxi,cicloalquilo C3-7, fenilo o fenilo sustituido con halógeno, trifluorometilo o trifluorometoxi; fenilo; fenilo sustituidocon 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo y trifluorometoxi, o 4-tetrahidropiranilo;

R2 es ciano, halógeno, trifluorometilo, alquilo C1-3 o ciclopropilo;

R3 es hidrógeno; alquilo C1-3; alquilo C1-3 sustituido con cicloalquilo C3-7, fenilo, fenilo sustituido con 1 ó 2sustituyentes elegidos del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 y trifluorometilo;piridinilo o piridinilo sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo C1-3; hidroxialquilo C2-4; alquiloxi C1-3 alquilo C2-4; 4-tetrahidropiranilo; 1-oxa-espiro[3,5]non-7-ilo; 2-oxa-espiro[3,5]non-7-ilo; 1-oxa-espiro[4,5]dec-8-ilo; 2-oxaespiro[4,5]dec-8-ilo; 4-(hidroxi)-ciclohexanilo; 4-(hidroxi)-4-(alquilo C1-3) ciclohexanilo; 4-(hidroxi)-4-(cicloalquiloC3-7)-ciclohexanilo; 4-(alquiloxi C1-3) ciclohexanilo; fenilo; piridinilo; piridinilmetilo; o fenilo, piridinilo opiridinilmetilo sustituido con uno o dos sustituyentes elegidos del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-3,alcoxi C1-3 y trifluorometilo;

R4 es hidrógeno o halógeno;

A es un radical de fórmula

-CH≥CH- (a), o

-CH2-CH2-O- (b);

en la que uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por alquilo C1-3 o polihaloalquilo C1-3;

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Derivados de indol y de benzoxacina como moduladores de los receptores metabotrópicos de glutamato Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos derivados de indol y de benzoxacina que son moduladores alostéricos positivos del receptor metabotrópico de glutamato de subtipo 2 ("mGluR2") y que son útiles para el tratamiento o la prevención de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con alteraciones en el glutamato, y enfermedades en las que están implicados los receptores metabotrópicos de subtipo 2 mGluR2. La invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, a procesos para preparar dichos compuestos y composiciones, y al uso de dichos compuestos para la prevención o el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos y de enfermedades en las que está implicado el mGluR2.

Antecedentes de la invención El glutamato es el principal aminoácido neurotransmisor en el sistema nervioso central de los mamíferos. El glutamato juega un papel principal en numerosas funciones fisiológicas tales como el aprendizaje y la memoria, pero también en la percepción sensorial, el desarrollo de la plasticidad sináptica, el control motor, la respiración y la regulación de la función cardiovascular. Adicionalmente, el glutamato está en el centro de varias enfermedades neurológicas y psiquiátricas diferentes, en las que hay un desequilibrio en la neurotransmisión glutamatérgica.

El glutamato media en la neurotransmisión sináptica a través de la activación de los canales de los receptores ionótropos de glutamato (iGluRs) , y de los receptores NMDA, AMPA y kainato, que son responsables de la transmisión excitatoria rápida.

Además, el glutamato activa los receptores metabotrópicos del glutamato (mGluRs) , que ejercen un papel modulador que contribuye al ajuste fino de la eficacia sináptica.

El glutamato activa los mGluRs mediante su unión a grandes dominios amino terminales extracelulares del receptor, denominados en este documento sitios de unión ortostéricos. Esta unión induce un cambio conformacional en el receptor que da como resultado la activación de la proteína G y de las vías de señalización intracelulares.

El subtipo mGluR2 está acoplado negativamente a la ciclasa de adenilato mediante la activación de la proteína Gai, y su activación produce la inhibición de la liberación de glutamato en la sinapsis. En el sistema nervioso central (SNC) los receptores mGluR2 son abundantes principalmente en la corteza, las regiones talámicas, el bulbo olfativo accesorio, el hipocampo, la amígdala, el núcleo caudado-putamen y el nucleus accumbens.

En ensayos clínicos se demostró que la activación del mGluR2 es eficaz para tratar alteraciones por ansiedad. Además, se demostró que la activación del mGluR2 en varios modelos animales era eficaz, representando así un potencial nuevo enfoque terapéutico, para el tratamiento de esquizofrenia, epilepsia, adicción/dependencia de fármacos, enfermedad de Parkinson, dolor, alteraciones del sueño y enfermedad de Huntington.

Hasta la fecha, la mayoría de las herramientas farmacológicas disponibles dirigidas a los mGluRs son ligandos ortostéricos que activan varios miembros de la familia, ya que son análogos estructurales del glutamato.

Una nueva vía para desarrollar compuestos selectivos que actúen en los mGluRs es identificar compuestos que actúen a través de mecanismos alostéricos, modulando el receptor mediante su unión a un sitio diferente al altamente conservado sitio de unión ortostérico.

Los moduladores alostéricos positivos de los mGluRs han surgido recientemente como nuevas entidades farmacológicas que ofrecen esta atractiva alternativa. Se han descrito varios compuestos como moduladores alostéricos positivos del mGluR2. El documento W02004/092135 (NPS & Astra Zeneca) , el documento W02004/018386, el documento W02006/014918 y el documento W02006/015158 (Merck) , el documento W02001/56990 (Eli Lilly) y el documento W02006/030032 y el documento W02007/104783 (Addex & Janssen Pharmaceutica) describen respectivamente fenil sulfonamida, acetofenona, indanona, piridilmetil sulfonamida y derivados de piridinona como moduladores alostéricos positivos del mGluR2. Ninguno de los compuestos desvelados específicamente en esos documentos está estructuralmente relacionado con los compuestos de la presente invención.

Se demostró que dichos compuestos no activaban el receptor por sí mismos. Más bien permitían que el receptor produjera una respuesta máxima a una concentración de glutamato que por sí misma induce una respuesta mínima. El análisis mutacional ha demostrado inequívocamente que la unión de los moduladores alostéricos positivos del mGluR2 no se produce en el sitio ortostérico, sino en un sitio alostérico situado dentro de la región de siete transmembranas del receptor.

Los datos de animales están sugiriendo que los moduladores alostéricos positivos del mGluR2 tienen unos efectos en modelos de ansiedad y de psicosis similares a los obtenidos con agonistas ortostéricos. Se demostró que los moduladores alostéricos del mGluR2 eran activos en modelos de ansiedad de sobresaltos potenciados por miedo y en hipertermia inducida por estrés. Adicionalmente, se demostró que dichos compuestos eran activos en la reversión de la hiperlocomoción inducida por ketamina o anfetamina, y en la reversión de la alteración inducida por anfetamina de la inhibición por estímulo previo de modelos de esquizofrenia por efecto de sobresalto acústico (J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006, 318, 173 - 185; Psychopharmacology 2005, J 79, 271 - 283) .

Recientes estudios con animales revelan adicionalmente que el modulador alostérico positivo selectivo del receptor metabotrópico de glutamato de subtipo 2, la bifenil-indanona (BINA) , bloquea un modelo de psicosis por fármaco alucinógeno, apoyando la estrategia de dirigirse a los receptores mGluR2 para tratar disfunciones glutamatérgicas en la esquizofrenia (Mol. Pharmacol. 2007, 72, 477 - 484) .

Los moduladores alostéricos positivos permiten la potenciación de la respuesta al glutamato, pero también se ha demostrado que potencian la respuesta ante agonistas ortostéricos del mGluR2 tales como LY379268 o DCG-IV. Estos datos proporcionan pruebas para otro enfoque terapéutico nuevo más para tratar las enfermedades neurológicas y psiquiátricas mencionadas anteriormente que implican al mGluR2, que usaría una combinación de un modulador alostérico positivo del mGluR2 junto con un agonista ortostérico del mGluR2.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a compuestos que tienen actividad moduladora del receptor 2 metabotrópico de glutamato, teniendo dichos compuestos la Fórmula (I)

(I)

o una forma estereoquímicamente isómera de la misma, en la que

R1 es alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7; trifluorometilo; alquilo C1-3 sustituido con trifluorometilo, 2, 2, 2-trifluoroetoxi, cicloalquilo C3-7, fenilo o fenilo sustituido con halógeno, trifluorometilo o trifluorometoxi; fenilo; fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo y trifluorometoxi, o 4-tetrahidropiranilo;

R2 es ciano, halo, trifluorometilo, alquilo C1-3 o ciclopropilo;

R3 es hidrógeno; alquilo C1-3; alquilo C1-3 sustituido con cicloalquilo C3-7, fenilo, fenilo sustituido con 1 ó 2

sustituyentes elegidos del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 y trifluorometilo; piridinilo o piridinilo sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo C1-3; hidroxialquilo C2-4; alquiloxi C1-3 alquilo C2-4; 4-tetrahidropiranilo; 1ºxa-espiro[3, 5]non-7-ilo; 2-oxa-espiro[3, 5]non-7-ilo; 1-oxa-espiro[4, 5]dec-8-ilo; 2-oxa-espiro[4, 5]dec-8-ilo; 4- (hidroxi) ciclohexanilo; 4- (hidroxi) -4- (alquilo C1-3) ciclohexanilo; 4- (hidroxi) -4- (cicloalquilo C3-7) -ciclohexanilo; 4- (alquiloxi C1-3) ciclohexanilo; fenilo; piridinilo; piridinilmetilo; o fenilo, piridinilo o piridinilmetilo sustituido con uno o dos sustituyentes elegidos del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-3y trifluorometilo;

R4 es hidrógeno o halógeno;

A es un radical de fórmula

-CH=CH- (a) , o -CH2-CH2-O- (b) ; 35 en la que uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por alquilo C1-3 o polihaloalquilo C1-3;

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En una forma de realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o a una forma estereoquímicamente isómera de la misma, en la que R1 es alquilo C1-6; alquilo C1-3 sustituido con trifluorometilo o cicloalquilo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula (I)

o una forma estereoquímicamente isómera de la misma, en la que

R1 es alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7; trifluorometilo; alquilo C1-3 sustituido con trifluorometilo, 2, 2, 2-trifluoroetoxi, cicloalquilo C3-7, fenilo o fenilo sustituido con halógeno, trifluorometilo o trifluorometoxi; fenilo; fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo y trifluorometoxi, o 4tetrahidropiranilo;

R2 es ciano, halógeno, trifluorometilo, alquilo C1-3 o ciclopropilo;

R3 es hidrógeno; alquilo C1-3; alquilo C1-3 sustituido con cicloalquilo C3-7, fenilo, fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 y trifluorometilo; piridinilo o piridinilo sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo C1-3; hidroxialquilo C2-4; alquiloxi C1-3 alquilo C2-4; 4tetrahidropiranilo; 1-oxa-espiro[3, 5]non-7-ilo; 2-oxa-espiro[3, 5]non-7-ilo; 1-oxa-espiro[4, 5]dec-8-ilo; 2-oxaespiro[4, 5]dec-8-ilo; 4- (hidroxi) -ciclohexanilo; 4- (hidroxi) -4- (alquilo C1-3) ciclohexanilo; 4- (hidroxi) -4- (cicloalquilo C3-7) -ciclohexanilo; 4- (alquiloxi C1-3) ciclohexanilo; fenilo; piridinilo; piridinilmetilo; o fenilo, piridinilo o piridinilmetilo sustituido con uno o dos sustituyentes elegidos del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 y trifluorometilo;

R4 es hidrógeno o halógeno;

A es un radical de fórmula -CH=CH- (a) , o

-CH2-CH2-O- (b) ;

en la que uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por alquilo C1-3 o polihaloalquilo C1-3;

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. El compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que R1 es alquilo C1-6; alquilo C1-3 sustituido con trifluorometilo o cicloalquilo C3-7; R2 es ciano o halógeno; R3 es hidrógeno; alquilo C1-3; alquilo C1-3 sustituido con cicloalquilo C3-7; hidroxialquilo C2-4; alquiloxi C1-3 alquilo C2-4; 4-tetrahidropiranilo; 4- (hidroxi) -ciclohexanilo; o 4- (hidroxi) - 4- (alquilo C1-3) ciclohexanilo; R4 es hidrógeno, cloro o flúor;

A es un radical de fórmula - CH=CH- (a) , o -CH2-CH2-O- (b) ;

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

3. El compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que R1 es alquilo C1-3 sustituido con trifluorometilo; R2 es ciano o cloro; R3 es hidrógeno; metilo; metilo sustituido con ciclopropilo; 2-hidroxi-2, 2-dimetiletilo; 1-metiletiloxietilo; 4tetrahidropiranilo; 4- (hidroxi) -cicIohexanilo; o 4- (hidroxi) -4- (metil) ciclohexanilo; R4 es hidrógeno o cloro;

A es un radical de fórmula

-CH=CH- (a) , o -CH2-CH2-O- (b) ;

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

4. El compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que R1 es 2, 2, 2-trifluoroetilo; R2 es ciano o cloro; A es un radical de fórmula -CH=CH- (a) ;

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

5. El compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que R1 es 2, 2, 2-trifluoroetilo; R2 es ciano o cloro; A es un radical de fórmula -CH2-CH2-O- (b) ;

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

6. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un portador farmacéuticamente aceptable.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso como un medicamento.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una composición farmacéutica según la reivindicación 6 para su uso en el tratamiento o la prevención de una alteración del sistema nervioso central elegida del grupo de trastornos de ansiedad, trastornos psicóticos, alteraciones de la personalidad, alteraciones relacionadas con sustancias, trastornos alimentarios, alteraciones del estado de ánimo, migraña, epilepsia o alteraciones convulsivas, alteraciones en la infancia, trastornos cognitivos, neurodegeneración, neurotoxicidad e isquemia.

9. Un compuesto para su uso según la reivindicación 8, en el que la alteración del sistema nervioso central es un trastorno de ansiedad elegido del grupo de agorafobia, trastorno de ansiedad generalizado (TAG) , trastorno obsesivo compulsivo (TOC) , trastorno de pánico, trastorno por estrés postraumático (PTSD) , fobias sociales y otras fobias.

10. Un compuesto para su uso según la reivindicación 8, en el que la alteración del sistema nervioso central es un trastorno psicótico elegido del grupo de esquizofrenia, trastorno delirante, alteraciones esquizoafectivas, alteraciones esquizofreniformes y alteraciones psicóticas inducidas por sustancias, o un trastorno de la personalidad elegido del grupo de trastorno obsesivo compulsivo de la personalidad, trastorno esquizoide de la personalidad o trastorno esquizotípico de la personalidad.

11. Un compuesto para su uso según la reivindicación 8, en el que la alteración del sistema nervioso central es un trastorno relacionado con sustancias elegido del grupo de abuso del alcohol, dependencia del alcohol, abandono del alcohol, delirio por abandono del alcohol, alteraciones psicóticas inducidas por el alcohol, dependencia de anfetaminas, abandono de anfetaminas, dependencia de cocaína, abandono de cocaína, dependencia de nicotina, abandono de nicotina, dependencia de opioides y abandono de opioides.

12. Un compuesto para su uso según la reivindicación 8, en el que la alteración del sistema nervioso central es un trastorno del estado de ánimo elegido del grupo de trastornos bipolares (I & II) , trastornos ciclotímicos, depresión, trastornos distímicos, trastornos de depresión mayor y alteraciones del estado de ánimo inducidas por sustancias.

13. Un compuesto para su uso según la reivindicación 8, en el que la alteración del sistema nervioso central es epilepsia o un trastorno convulsivo elegido del grupo de epilepsia no convulsiva generalizada, epilepsia convulsiva generalizada, estado epiléptico de epilepsia menor, estado epiléptico de epilepsia mayor, epilepsia parcial con o sin deterioro de la consciencia, espasmos infantiles, epilepsia parcial continua y otras formas de epilepsia.

14. Un compuesto para su uso según la reivindicación 8, en el que la alteración en la infancia es un trastorno por déficit de atención/hiperactividad.

15. Un compuesto para su uso según la reivindicación 8, en el que la alteración del sistema nervioso central es un trastorno cognitivo elegido del grupo de delirios, delirios persistentes inducidos por sustancias, demencia, demencia debida a enfermedad por VIH, demencia debida a la enfermedad de Huntington, demencia debida a la enfermedad de Parkinson, demencia de tipo Alzheimer, demencia persistente inducida por sustancias y deterioro cognitivo leve.