Ácidos bifenil carboxílicos sustituidos y derivados de los mismos.

Un compuesto que tiene la fórmula general (I)

en la que A es O o NH;

X es-CR5R6 en el que R5 y R6 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, y terc-C4H9; en el que en cualquiera de los grupos alquilo uno o más átomosde H pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente delgrupo que consiste en OH, F, Cl, Br y I; o R5, R6 conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos formanun anillo de ciclopropilo;

R1, R2, R3 y R4 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, OH, alquilo C(1-4), alcoxi C(1-4),-N(CH3)2,-SO2CH3, CN, OCF3,-C(O)CH3, OCH3, CF3, F y Cl; en los que dichos alquilo C(1-4) y alcoxi C(1-4) estánopcionalmente sustituidos independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo queconsiste en I, Br, F y Cl;

Y es CO2H;

R9 y R10 son independientemente H, F o CF3;

y sus solvatos, hidratos, ésteres y sales farmacéuticamente aceptables.

Ácidos bifenil carboxílicos sustituidos y derivados de los mismos La presente invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula general (I) con las definiciones de A, X, R1-R4 proporcionadas más adelante y/o una sal o éster de los mismos.

Además, la invención se refiere al uso de dichos compuestos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y a su uso para la modulación de la actividad y-secretasa.

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo marcado por la pérdida de memoria, cognición y estabilidad conductual. La EA afecta al 6-10 % de la población por encima de los 65 años de edad y hasta al 50 % por encima de los 85 años de edad. Es la causa principal de demencia y la tercera causa de muerte después de las enfermedades cardiovasculares y el cáncer. Actualmente no existe ningún tratamiento eficaz para la EA. El coste neto total relacionado con la EA en EE. UU. excede de los 100.000 millones de dólares anualmente. La EA no tiene una etiología sencilla, aunque se ha relacionado con determinados factores de riesgo, incluidos (1) edad, (2) antecedentes familiares (3) y traumatismo craneal; otros factores incluyen toxinas ambientales y un nivel de educación bajo. Las lesiones neuropatológicas específicas en las cortezas límbica y cerebral incluyen marañas neurofibrilares intracelulares que consisten en proteína tau hiperfosforilada y el depósito extracelular de agregados fibrilares de péptidos beta amiloides (placas amiloides) . El componente principal de las placas amiloides son los péptidos beta amiloides (A-beta, Abeta o Aß) de diversas longitudes. Se cree que una variante de los mismos, que es el péptido Aß1-42 (Abeta-42) , es el agente causal principal para la formación amiloide. Otra variante es el péptido Aß1-40 (Abeta-40) . El beta amiloide es el producto proteolítico de una proteína precursora, proteína precursora beta amiloide (beta-APP o APP) . El documento WO-A 2004/080376 se refiere a compuestos de hidroxietilamina que tienen actividad inhibidora de Asp2 (ß-secretasa) .

Las formas dominantes autosómicas de aparición temprana familiares de EA se han ligado a mutaciones de aminoácido en la proteína precursora ß-amiloide (ß-APP o APP) y en las proteínas de presenilina 1 y 2. En algunos pacientes, las formas de aparición tardía de la EA se han correlacionado con un alelo específico del gen de la apolipoproteína E (ApoE) y, más recientemente, con el hallazgo de una mutación en la macroglobulina alfa 2, que puede estar ligada al menos al 30 % de la población de EA. A pesar de esta heterogeneidad, todas las formas de EA muestran hallazgos patológicos similares. El análisis genético ha proporcionado los mejores indicios para un enfoque terapéutico lógico para la EA. Todas las mutaciones, encontradas hasta la fecha, afectan a la producción cuantitativa o cualitativa de los péptidos amiloidógenos conocidos como péptidos Abeta (Aß) ; específicamente Aß42; y han dado un fuerte respaldo a la “hipótesis de cascada amiloide” de la EA (Tanzi y Bertran 2005, Cell 120, 545) . La probable relación entre la generación de péptido Aß y la patología de la EA enfatiza la necesidad de una mejor comprensión de los mecanismos de la producción de Aß y justifica fuertemente un enfoque terapéutico de modulación de los niveles de Aß.

La liberación de péptidos Aß está modulada por al menos dos actividades proteolíticas denominadas ß- y ysecretasa que escinden en el extremo N (enlace Met-Asp) y el extremo C (restos 37-42) del péptido Aß, respectivamente. En la ruta secretora, hay pruebas de que la ß-secretasa escinde primero, conduciendo a la secreción de s-APPß (sß) y a la retención de un fragmento carboxiloterminal unido a membrana de 11 kDa (FCT) . Se cree que esto último da lugar a los péptidos Aß después de la escisión por y-secretasa. La cantidad de la isoforma más larga, Aß42, está aumentada selectivamente en pacientes portadores de determinadas mutaciones en una proteína en particular (presenilina) , y se han correlacionado estas mutaciones con la enfermedad de Alzheimer familiar de aparición temprana. Por lo tanto, muchos investigadores creen que el Aß42 es el principal culpable de la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer.

Ahora se ha hecho evidente que la actividad y-secretasa no se puede atribuir a una única proteína en particular, sino que, de hecho, está asociada con un conjunto de proteínas diferentes.

La actividad gamma-secretasa reside dentro de un complejo multiproteico que contiene al menos cuatro componentes: el heterodímero de presenilina (PS) , nicastrina, aph-1 y pen-2. El heterodímero de PS consiste en los fragmentos de PS amino y carboxiloterminales generados por la endoproteolisis de la proteína precursora. Los dos aspartatos del sitio catalítico se encuentran en la interfase de este heterodímero. Recientemente se ha sugerido que la nicastrina sirve como receptor de sustrato de gamma secretasa. Las funciones de los demás miembros de la gamma secretasa se desconocen, pero todas son necesarias para la actividad (Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1 (3) : 175-181) .

Por tanto, aunque hasta ahora ha sido difícil encontrar el mecanismo molecular de la segunda etapa de escisión, el complejo de y-secretasa se ha convertido en uno de los objetivos principales en la búsqueda de compuestos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Se han propuesto diversas estrategias para dirigirse a la gamma secretasa en la enfermedad de Alzheimer, que varían desde dirigirse al sitio catalítico directamente, a desarrollar inhibidores específicos de sustrato y moduladores de la actividad gamma secretasa (Marjaux et al., 2004. Drug Discover y Today: Therapeutic Strategies, volumen 1, 16) . En consecuencia, se describieron una variedad de compuestos que tienen secretasas como objetivo (Lamer, 2004. Secretases as theraputics target in Alzheimer’s disease: patents 2000-2004. Expert Opin. Ther Patents 14, 1403-1420) .

De hecho, este hallazgo se respaldó recientemente por estudios bioquímicos en los que se mostraba un efecto de determinados AINE sobre la y-secretasa (Weggen et al., (2001) Nature 414, 6860, 212 y los documentos WO

01/78721 y US 2002/0128319; Morihata et al., (2002) J. Neurochem, 83, 1009; Eriksen (2003) J. Clin. Invest, 112, 440) . Son limitaciones potenciales para el uso de AINE para evitar o tratar la EA su actividad de inhibición de enzimas Cox, que puede conducir a efectos secundarios no deseados, y su baja penetración en el SNC (Peretto et al., 2005, J. Med. Chem. 48, 5705- 5720) .

El documento WO 2005/110963 divulga ácidos (bifenil-3-il) -carboxílicos y derivados de los mismos y su uso en 10 tratamientos, en particular de la enfermedad de Alzheimer.

Por tanto, existe una fuerte necesidad de compuestos adicionales que modulen la actividad y-secretasa, abriendo de este modo nuevas vías para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

El objetivo de la presente invención es proporcionar estos compuestos. El objetivo se logra mediante un compuesto que tiene la fórmula general (I)

en la que A es O o NH;

X es-CR5R6 en el que R5 y R6 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, y terc-C4H9; en el que en cualquiera de los grupos alquilo uno o más átomos de H pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, F, Cl, Br y I; o R5, R6 conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo;

R1, R2, R3 y R4 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, OH, alquilo C (1-4) , alcoxi C (1-4) , -N (CH3) 2, -SO2CH3, CN, OCF3, -C (O) CH3, OCH, CF3, F y Cl; en los que dichos alquilo C (1-4) y alcoxi C (1-4)

están opcionalmente sustituidos independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en I, Br, F y Cl;

Y es CO2H;

R9 y R10 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en: H, F y CF3; y sus solvatos, hidratos, ésteres o sales farmacéuticamente aceptables.

El término “sustituido” como se usa en el presente documento incluye sustitución tanto parcial como completa. Los sustituyentes pueden ser saturados o no saturados.

En el caso de que R5 y R6 formen parte de un anillo, el anillo puede estar sustituido con alquilo C1-C4 u OH, F, Cl, Br, I y CF3

Los ésteres son aquellos de acuerdo con la fórmula (I) en la que el H del grupo carboxi está reemplazado por un residuo orgánico R7a. El experto en la técnica conoce residuos orgánicos adecuados. Los R7a preferidos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula general (I)

en la que A es O o NH;

X es-CR5R6 en el que R5 y R6 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, y terc-C4H9; en el que en cualquiera de los grupos alquilo uno o más átomos de H pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, F, Cl, Br y I; o R5, R6 conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo;

R1, R2, R3 y R4 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, OH, alquilo C (1-4) , alcoxi C (14) , -N (CH3) 2, -SO2CH3, CN, OCF3, -C (O) CH3, OCH3, CF3, F y Cl; en los que dichos alquilo C (1-4) y alcoxi C (1-4) están opcionalmente sustituidos independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en I, Br, F y Cl;

Y es CO2H;

R9 y R10 son independientemente H, F o CF3;

y sus solvatos, hidratos, ésteres y sales farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: X es-CR5R6 en el que R5 y R6 son H, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9 o terc-C4H9; y sus solvatos, hidratos, ésteres y sales farmacéuticamente aceptables.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que:

R1 y R2 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en CF3, H, F, Cl, OCH3, alquilo C (1-4) y CN. R3 y R4 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, CF3, F y Cl; R9 es H o F;

R10 es H; y sus solvatos, hidratos, ésteres y sales farmacéuticamente aceptables.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en ácido 2- (5- (4fluorofenoxi) -4’-trifluorometil-bifenil-3-il) -pentanoico; ácido 2- (5- (fenoxi) -4’-trifluorometil-bifenil-3-il) -pentanoico y sus solvatos, hidratos, ésteres y sales farmacéuticamente aceptables.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

y sus solvatos, hidratos, ésteres y sales farmacéuticamente aceptables.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso como un medicamento.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquier de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en un procedimiento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, angiopatía cerebral amiloide, demencia multiinfarto, demencia pugilística y síndrome de Down.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 para su uso en un procedimiento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 mezclado con un vehículo inerte.

10. Un procedimiento de preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, con A siendo O, que comprende las etapas siguientes: a) tratar un compuesto de dihalurofluorobenceno, con un alcohol bencílico en presencia de un hidruro de metal alcalino; b) tratar el producto con un derivado de éster malónico adecuado en presencia de un hidruro de metal alcalino y un haluro de metal; c) tratamiento en un disolvente ácido; d) acoplamiento a un derivado de ácido borónico; e) opcionalmente, alquilar el compuesto resultante; f) eliminación del grupo protector de bencilo; g) convertir el fenol en un éter bifenílico;

h) conversión del éster en el ácido. i) resolución opcional de la mezcla racémica en enantiómeros.

11. Un procedimiento de preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 con A siendo S, que comprende las etapas establecidas en la reivindicación 10, con la excepción de que el hidruro de metal alcalino está reemplazado por una base adecuada y el alcohol bencílico está reemplazado por un ariltiol.

12. Un procedimiento de preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, con A siendo NH, que comprende las etapas siguientes: a) tratar un compuesto de dihalurofluorobenceno, con un alcohol bencílico en presencia de un hidruro de metal alcalino; b) tratar el producto con un derivado de éster malónico adecuado en presencia de un hidruro de metal alcalino y un haluro de metal; c) tratamiento en un disolvente ácido; d) acoplamiento con una anilina

e) eliminación del grupo protector de éter bencílico; f) convertir el compuesto hidroxi resultante en un triflato y acoplarlo a un ácido borónico;

g) opcionalmente, alquilar el producto resultante; h) conversión del éster en el ácido. i) resolución opcional de la mezcla racémica en enantiómeros.

13. Procedimiento de preparación de un medicamento que comprende las etapas de: a) preparar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5; y b) formulación de un medicamento que contiene dicho compuesto.