Derivados de terfenilo para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Un compuesto que tiene la fórmula general (I)

en la que

X es un enlace o un grupo -CR5R6,

en el que R5 y R6 se seleccionan independientemente el uno del otro delgrupo que consiste en H; alquilo seleccionado del grupo CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9 yterc-C4H9; alquenilo seleccionado de C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7 y sec-C4H7; en el que en cualquiera delos grupos alquilo y alquenilo uno o más átomos H opcionalmente pueden estar sustituidos con uno o mássustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en OH, F, Cl, Br, I y CF3; o R5 y R6 sonparte de un anillo, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, de 3 a 6 átomos de C, y que pueden conteneren el anillo uno o más heteroátomos del grupo N, S u O, y cuyos heteroátomos pueden ser idénticos o diferentessi está presente más de un heteroátomo;

R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; F; Cl; Br; I; CN; OH;C(O)N(R7R8); S(O)2R7; SO2N(R7R8); S(O)N(R7R8); N(R7)S(O)2R8; N(R8)S(O)R8; S(O)2R7; N(R7)S(O)2N(R8R8a);SR7; N(R7R8); N(R7)C(O)R8; N(R7)C(O)N(R8R8a); N(R7)C(O)OR8; OC(O)N(R7R8); C(O)R7; alquilo C1-C4 sustituidoy no sustituido y alcoxi C1-C4 sustituido y no sustituido, y donde los sustituyentes de ambos grupos alquilo C1-C4y alcoxi C1-C4 se seleccionan de OH, F, Cl, Br, I, CF3;

R7, R8, R8a se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; alquilo C1-C4; heterociclilo; ycicloalquilo C3-7, donde el alquilo C1-C4; el heterociclilo; y el cicloalquilo C3-7 opcionalmente pueden estarsustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en OH, F, Cl,Br, I y CF3;

R9 y R10 son independientemente H, F o CF3;

Y es un grupo carboxi -C(O)OH o un grupo tetrazol sustituido o no sustituido y sus solvatos, hidratos, ésteres ysales farmacéuticamente aceptables.

Derivados de terfenilo para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

La presente invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula general (I) con las definiciones de X, R1-R4 dadas a continuación y/o una de sus sales o ésteres.

Además, la invención se refiere al uso de dichos compuestos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y a su uso para la modulación de la actividad de y-secretasa.

La Enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo marcado por pérdida de memoria, de la cognición y de la estabilidad conductual. La EA afecta a un 6-10% de la población de más de 65 años de edady hasta un 50% de más de 85 años de edad. Es la causa principal de demencia y la tercera causa principal de

muerte después de la enfermedad cardiovascular y del cáncer. Actualmente no existe ningún tratamiento efectivo para la EA. El costo neto total relacionado con la EA en los EE.UU. supera los 100 mil millones USD anualmente.

La EA no tiene una etiología simple; sin embargo, se le ha asociado a ciertos factores de riesgo, que incluyen (1) laedad, (2) la historia familiar y (3) el traumatismo de cráneo; otros factores incluyen las toxinas ambientales y un bajonivel de educación. Las lesiones neuropatológicas específicas en las cortezas límbica y cerebral incluyen ovillos15 neurofibrilares intracelulares que constan de la proteína tau hiperfosforilada y la deposición extracelular de agregados fibrilares de los péptidos beta amiloides (placas amiloides) . El componente principal de las placasamiloides son los péptidos beta amiloides (A-beta, Abeta o Aβ) de diversas longitudes. Se cree que una variante delos mismos, que es el péptido Aß1-42 (Abeta-42) , es el agente causal principal de la formación de amiloide. Otravariante es el péptido Aß1-40 (Abeta-40) . El beta amiloide es el producto proteolítico de una proteína precursora, la

proteína precursora de beta amiloide (beta-APP o APP) .

Las formas dominantes autosómicas familiares de aparición precoz de la EA se relacionaron con mutaciones desentido erróneo en la proteína precursora de β-amiloide (β-APP o APP) y en las proteínas presenilinas 1 y 2. Enalgunos pacientes, se correlacionaron las formas de aparición tardía de la EA con un alelo específico del gen de laapolipoproteína E (ApoE) y más recientemente, el hallazgo de una mutación en la alfa-2-macroglobulina, que se25 puede relacionar con al menos un 30% de la población de EA. A pesar de esta heterogeneidad, todas las formas de la EA exhiben hallazgos patológicos similares. El análisis genético proporcionó los mejores indicios para un enfoque terapéutico lógico a la EA. Todas las mutaciones encontradas hasta la fecha afectan a la producción cuantitativa o cualitativa de los péptidos amiloidogénicos conocidos como péptidos-Abeta (Aβ) , específicamente Aβ42, y otorgaronun fuerte respaldo a la “hipótesis de la cascada amiloide” de la EA (Tanzi y Bertram, 2005, Cell 120, 545) . La

probable relación entre la generación de péptido Aβ y la patología de la EA enfatiza la necesidad de una mejor comprensión de los mecanismos de producción de Aβ y garantiza con fuerza un enfoque terapéutico en la modulación de los niveles de Aβ.

La liberación de los péptidos Aβ está modulada por al menos dos actividades proteolíticas a las que se denomina β-y y-secretasa, que escinden en el extremo N (enlace Met-Asp) y en el extremo C (residuos 37-42) del péptido Aβ, 35 respectivamente. En la vía secretora, existen indicios de que la β-secretasa escinde en primer lugar, dando lugar a la secreción de s-APPβ (sβ) y a la retención de un fragmento carboxi terminal unido a membrana de 11 kDa (CTF) . Secree que este último da lugar a los péptidos Aβ después de la escisión por la y-secretasa. La cantidad de la isoforma más larga, Aβ42, aumenta selectivamente en pacientes que portan ciertas mutaciones en una proteína particular (presenilina) , y estas mutaciones se correlacionaron con la enfermedad de Alzheimer familiar de aparición precoz.

Por lo tanto, muchos investigadores creen que la Aβ42 es el principal culpable de la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer.

Actualmente se ha evidenciado que la actividad de y-secretasa no se puede atribuir a una sola proteína particular, sino que se asocia ciertamente a un conjunto de proteínas diferentes.

La actividad de la gamma-secretasa reside en un complejo multiproteico que contiene al menos cuatro

45 componentes: el heterodímero de presenilina (PS) , nicastrina, aph-1 y pen-2. El heterodímero PS consta de los fragmentos PS amino- y carboxiterminales generados por endoproteólisis de la proteína precursora. Los dos aspartatos del sitio catalítico están en la interfase de este heterodímero. Se sugirió recientemente que la nicastrinasirve como receptor del sustrato de la gamma-secretasa. Se desconocen las funciones de los otros miembros de lagamma-secretasa, pero todos ellos son necesarios para la actividad (Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1 (3) :

50 175-181) .

Por lo tanto, aunque el mecanismo molecular de la segunda etapa de escisión permaneció esquivo hasta elpresente, el complejo y-secretasa se convirtió en uno de los objetivos principales en la búsqueda de los compuestospara el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Se han propuesto varias estrategias para abordar la gamma-secretasa en la enfermedad de Alzheimer, que van

55 desde el abordaje directo del sitio catalítico hasta el desarrollo de inhibidores y moduladores específicos de sustrato de la actividad de la gamma-secretasa (Marjaux et al., 2004. Drug Discover y Today: Therapeutic Strategies, Volumen 1, 1-6) . En consecuencia, se describieron una variedad de compuestos que tienen a las secretasas comodianas (Larner, 2004. Secretases as therapeutics targets in Alzheimer’s disease: patents 2000 - 2004. Expert Opin.Ther. Patents 14, 1403-1420.) .

60 Ciertamente, este descubrimiento ha sido respaldado recientemente por estudios bioquímicos en los que se mostró un efecto de ciertos FAINE sobre la y-secretasa (Weggen et al. (2001) Nature 414, 6860, 212, y los documentos WO 01/78721 y US 2002/0128319; Morihara et al. (2002) J. Neurochem. 83, 1009; Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112, 440) . Las limitaciones potenciales para el uso de los FAINE para prevenir o tratar la EA son su actividad inhibitoriade enzimas Cox, lo cual puede conducir a efectos secundarios no deseados, y su baja penetración en el SNC

(Peretto et al., 2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720) .

El documento WO 2006/008558 divulga derivados de ácido 2- ([1, 1;2’, 1”]terfenil-4’-il) carboxílico útiles en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer. El documento se refiere a derivados de ácido (meta, paradifenil) fenilacético.

El documento WO 00/69823 divulga un derivado de terfenil pirrol útil como modulador del canal de iones y también para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, que es un derivado (orto, orto-difenilo) .

El documento WO 01/81312 divulga derivados del ácido 3- (terfenil-2-il) propiónico útiles en el tratamiento deenfermedad de Alzherimer, que son derivados del ácido (orto-bifenil-fenilacético.

Así, existe la necesidad creciente de nuevos compuestos que modulen la actividad de y-secretasa, abriendo de este 10 modo nuevas vías para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. El objeto de la presente invención es proporcionar tales compuestos. La invención se dirige a compuestos novedosos de la Fórmula I, en la que:

X es un enlace o un grupo -CR5R6, en el que R5 y R6 se seleccionan independientemente el uno del otro del grupo

que consiste en H; alquilo seleccionado del grupo CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9 y terc-C4H9; alquenilo seleccionado de C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7 y sec-C4H7; en el que en cualquiera de los gruposalquilo y alquenilo uno o más átomos de H opcionalmente pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentesindependientemente seleccionados del grupo que consiste en OH, F, Cl, Br, I y CF3; o R5 y R6 son parte de un anillo, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, de 3 a 6 átomos de C, y que pueden contener en el anillo uno o

más heteroátomos del grupo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula general (I)

en la que

X es un enlace o un grupo -CR5R6, en el que R5 y R6 se seleccionan independientemente el uno del otro del grupo que consiste en H; alquilo seleccionado del grupo CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9 yterc-C4H9; alquenilo seleccionado de C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7 y sec-C4H7; en el que en cualquiera delos grupos alquilo y alquenilo uno o más átomos H opcionalmente pueden estar sustituidos con uno o mássustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en OH, F, Cl, Br, I y CF3; o R5 y R6 son

parte de un anillo, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, de 3 a 6 átomos de C, y que pueden contener en el anillo uno o más heteroátomos del grupo N, S u O, y cuyos heteroátomos pueden ser idénticos o diferentessi está presente más de un heteroátomo;

R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; F; Cl; Br; I; CN; OH; C (O) N (R7R8) ; S (O) 2R7; SO2N (R7R8) ; S (O) N (R7R8) ; N (R7) S (O) 2R8; N (R8) S (O) R8; S (O) 2R7; N (R7) S (O) 2N (R8R8a) ;

SR7; N (R7R8) ; N (R7) C (O) R8; N (R7) C (O) N (R8R8a) ; N (R7) C (O) OR8; OC (O) N (R7R8) ; C (O) R7; alquilo C1-C4 sustituido y no sustituido y alcoxi C1-C4 sustituido y no sustituido, y donde los sustituyentes de ambos grupos alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4 se seleccionan de OH, F, Cl, Br, I, CF3;

R7, R8, R8a se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; alquilo C1-C4; heterociclilo; y cicloalquilo C3-7, donde el alquilo C1-C4; el heterociclilo; y el cicloalquilo C3-7 opcionalmente pueden estar

sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en OH, F, Cl, Br, I y CF3;

R9 y R10 son independientemente H, F o CF3;

Y es un grupo carboxi -C (O) OH o un grupo tetrazol sustituido o no sustituido y sus solvatos, hidratos, ésteres ysales farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

X es un grupo -CR5R6, en el que R5 y R6 se seleccionan, independientemente el uno del otro, del grupo queconsiste en H; alquilo seleccionado del grupo CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9 o terc-C4H9; donde, en cualquiera de los grupos alquilo, uno o más átomos de H pueden estar opcionalmente sustituidos conuno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en OH, F, Cl, Br y I; o R5, R6

forman conjuntamente junto con el átomo de carbono al que están unidos un anillo de ciclopropilo;

R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; OH; alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4, -N (CH3) 2, -SO2CH3, CN, OCF3, -C (O) CH3, OCH3, CF3, F y Cl; donde dicho alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4 opcionalmente pueden estar sustituidos de forma independiente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionadosdel grupo que consiste en OH, I, Br, F y Cl;

Y es un grupo carboxi;

y sus solvatos, hidratos, ésteres y sales farmacéuticamente aceptables.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que:

X es un grupo -CR5R6, siendo R5 y R6 H; o R5 es H y R6 es CH3, C2H5, C3H7 o C4H9 o sus isómeros; y/o

y sus solvatos, hidratos, ésteres y sales farmacéuticamente aceptables.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que:

X es un grupo -CR5R6, siendo R5 y R6 H; o R5 es H y R6 es CH3, C2H5, C3H7 o C4H9 o sus isómeros;

R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, OH; alquilo C1-C4, -N (CH3) 2, -SO2CH3, CN, OCF3, -C (O) CH3, OCH3, CF3, F y Cl;

y sus solvatos, hidratos, ésteres y sales farmacéuticamente aceptables.

5. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en

(i) Ácido 4’’-cloro-4-trifluorometil[1, 1’;3, 1’’]terfenil-5’-il) -acético

(ii) Ácido (4”-trifluorometil-[1, 1’;3’, 1’’]terfenil-5’-il) -acético

(iii) Ácido (3-cloro-4’’-trifluorometil[1, 1’;3’, 1’’]terfenil-5’-il) -acético 5 (iv) Ácido (4-hidroxi-4’’-trifluorometil-[1, 1’;3’, 1’’]terfenil-5’-il) -acético

(v) Ácido (4, 4’’-dicloro-[1, 1’;3’, 1’’]terfenil-5’-il) -acético

(vi) Ácido [1, 1’;3’, 1’’]terfenil-5’-il-acético

(vii) Ácido (4, 4’’-bis-trifluorometil-[1, 1’;3’, 1’’]terfenil-5’-il) -acético

(viii) Ácido (4, 4’’-dicloro-[1, 1’;3’, 1’’]terfenil-5’-il) -acético 10 (ix) Ácido (3, 3’’-dicloro-[1, 1’;3’, 1’’]terfenil-5’-il) -acético

(x) Ácido (3, 3’’-bis-trifluorometil-[1, 1’;3’, 1’’]terfenil-5’-il) -acético

(xi) Ácido (4, 4’’-dimetil-[1, 1’;3’, 1’’]terfenil-5’-il) -acético

(xii) Ácido (4, 4’’-dimetoxi-[1, 1’;3’, 1’’]terfenil-5’-il) -acético

(xiii) Ácido 2- (4, 4’’-dicloro-[1, 1’;3’, 1’’]terfenil-5’-il) -pentanoico 15 (xiv) Ácido (R) -2- (4, 4’’-dicloro-[1, 1’;3’, 1’’]terfenil-5’-il) -pentanoico

(xv) Ácido (S) -2- (4, 4’’-dicloro-[1, 1’;3’, 1’’]terfenil-5’-il) -pentanoico

(xvi) Ácido 4, 4’’-dicloro-[1, 1’;3’, 1’’]terfenil-5’-carboxílico

(xvii) 5- (4, 4’’-Dicloro-[1, 1’;3’, 1’’]terfenil-5’-il) -1H-tetrazol

(xviii) Ácido 2- (4, 4’’-bis-trifluorometil-[1, 1’;3’, 1’’]terfenil-5’-il) -4-metil-pentanoico 20 y sus solvatos, hidratos, ésteres y sales farmacéuticamente aceptables.

6. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en

y sus solvatos, hidratos, ésteres y sales farmacéuticamente aceptables.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso como medicamento.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en un procedimiento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones1 a 6 mezclado con un vehiculo inerte.

10. Un procedimiento de la preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, 10 que comprende las siguientes etapas:

a) tratar un compuesto dihalurofluorobenceno, preferentemente dibromofluorobenceno, con un alcohol bencílico

en presencia de un hidruro de metal alcalino; b) tratar el producto con un derivado de éster malónico adecuado en presencia de un hidruro de metal alcalino y de un haluro metálico;

c) tratar en un disolvente ácido; d) acoplar con un derivado de ácido borónico; e) retirar el grupo protector éter bencílico; f) convertir el hidroxicompuesto resultante en un triflato y acoplar con un ácido borónico; g) opcionalmente alquilar el compuesto de trifenilo resultante; h) convertir el éster en el ácido;

11. Un procedimiento de preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, quecomprende las siguientes etapas: a) convertir un derivado de ácido dihidroxifenilacético en un bis-triflato; b) acoplar el bis-triflato con un ácido borónico; c) opcionalmente alquilar el compuesto de trifenilo resultante;

d) convertir el éster en el ácido. e) resolver la mezcla racémica en enantiomeros

12. Un procedimiento de preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, quecomprende las siguientes etapas: a) convertir un dihidroxibenzonitrilo en un bis-triflato; b) acoplar el bis-triflato con un ácido borónico;

c) hidrolizar del nitrilo; o d) convertir el nitrilo en tetrazol.

13. Procedimiento de preparación de un medicamento que comprende las etapas de: a) preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1; y b) formular un medicamento que contiene dicho compuesto.