TERAPIA COMBINADA QUE COMPRENDE INHIBIDORES DE LA REABSORCION DE GLUCOSA Y MODULADORES DE RECEPTORES DE RETINOIDES X.

Un inhibidor de la reabsorción de glucosa y un agonista de receptores de retinoides X (RXR) para su uso combinado como medicamento en un método para tratar,

o para inhibir el comienzo de, la diabetes o el Síndrome X, o sus síntomas o complicaciones asociados en un sujeto, comprendiendo el método

(a) administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz en conjunto de un inhibidor de la reabsorción de glucosa; y

(b) administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz en conjunto de un agonista de RXR, estando dicha administración simultánea en cualquier orden y proporcionando las cantidades eficaces en conjunto combinadas el efecto terapéutico, o profiláctico deseado

Terapia combinada que comprende inhibidores de la reabsorción de glucosa y moduladores de receptores de retinoides X.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a composiciones para su uso para el tratamiento o profilaxis de la diabetes y el Síndrome X.

Antecedentes de la invención

La diabetes es un trastorno crónico que afecta al metabolismo de carbohidratos, grasas y proteínas en animales.

La diabetes mellitus de Tipo I, que comprende aproximadamente 10% de todos los casos de diabetes, era referida previamente como diabetes mellitus insulinodependiente ("DMID") o diabetes de comienzo juvenil. Esta enfermedad está caracterizada por una pérdida progresiva de la función secretora de insulina por las células beta del páncreas. Esta característica también es compartida por la diabetes no idiopática, o "secundaria", que tiene su origen en la enfermedad pancreática. La diabetes mellitus de Tipo I está asociada con los siguientes signos o síntomas clínicos: concentración de glucosa en plasma persistentemente elevada o hiperglucemia; poliuria; polidipsia y/o hiperfagia; complicaciones microvasculares crónicas tales como retinopatía, nefropatía y neuropatía; y complicaciones macrovasculares tales como hiperlipidemia e hipertensión que pueden conducir a ceguera, enfermedad renal en fase final, amputación de miembros e infarto de miocardio.

La diabetes mellitus de tipo II (diabetes mellitus no insulinodependiente o DMNID) es un trastorno metabólico que implica la desregulación del metabolismo de la glucosa y la sensibilidad alterada a la insulina. La diabetes mellitus de tipo II se desarrolla usualmente en la edad adulta y está asociada con la incapacidad del organismo para utilizar o elaborar suficiente insulina. Además de la resistencia a la insulina observada en los tejidos diana, los pacientes que sufren diabetes mellitus de tipo II tienen una deficiencia relativa de insulina - esto es, los pacientes tienen niveles de insulina más bajos de los pronosticados para una concentración de glucosa en plasma dada. La diabetes mellitus de tipo II está caracterizada por los siguientes signos o síntomas clínicos: concentración de glucosa en plasma persistentemente elevada o hiperglucemia; poliuria; polidipsia y/o hiperfagia; complicaciones microvasculares crónicas tales como retinopatía, nefropatía y neuropatía; y complicaciones macrovasculares tales como hiperlipidemia e hipertensión que pueden conducir a ceguera, enfermedad renal en fase final, amputación de miembros e infarto de miocardio.

El Síndrome X, también denominado Síndrome de Resistencia a la Insulina (SRI), Síndrome Metabólico, o Síndrome X Metabólico, es reconocido en alrededor de 2% de las caracterizaciones coronarias diagnósticas. A menudo incapacitante, presenta síntomas o factores de riesgo para el desarrollo de diabetes mellitus de tipo II y enfermedades cardiovasculares, incluyendo tolerancia alterada a la glucosa (TAG), glucemia basal alterada (GBA), hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, dislipidemia (p. ej., altos niveles de triglicéridos, bajos niveles de HDL), hipertensión y obesidad.

La terapia para pacientes con DMID se ha centrado consecuentemente en la administración de insulina exógena, que puede estar derivada de diversas fuentes (p. ej., insulina humana, bovina, porcina). El uso de material de especies heterólogas da lugar a la formación de anticuerpos anti-insulina que tienen efectos limitadores de la actividad y dan como resultado requerimientos progresivos de dosis más altas con el fin de lograr los efectos hipoglucémicos deseados.

El tratamiento típico de la diabetes mellitus de Tipo II se centra en el mantenimiento del nivel de glucosa en sangre tan próximo a lo normal como sea posible con modificación del estilo de vida referente a la dieta y el ejercicio, y cuando sea necesario, el tratamiento con agentes anti-diabéticos, insulina o una de sus combinaciones. La DMNID que no puede ser controlada con la gestión de la dieta se trata con agentes antidiabéticos orales.

Si bien la resistencia la insulina no siempre es tratada en todos los pacientes con Síndrome X, los que exhiben un estado prediabético (p. ej., TAG, GBA), donde los niveles de glucosa en ayunas pueden ser superiores a los normales pero no para el criterio de diagnóstico de la diabetes, se trata en algunos países (p. ej., Alemania) con metformina para prevenir la diabetes. Los agentes anti-diabéticos se pueden combinar con agentes farmacológicos para el tratamiento de co-morbididades concomitantes (p. ej., antihipertensores para la hipertensión, agentes hipolipidémicos para la lipidemia).

Las terapias de primer orden incluyen típicamente metformina y sulfonilureas así como tiazolidinodionas. La monoterapia con Metformina es una elección de primer orden, particularmente para tratar a pacientes diabéticos de tipo II que también son obesos y/o dislipidémicos. La carencia de una respuesta apropiada a la metformina a menudo está seguida de tratamiento con metformina combinada con sulfonilureas, tiazolidinodionas, o insulina. La monoterapia con sulfonilurea (incluyendo todas las generaciones de fármacos) también es una opción común de tratamiento de primer orden. Otra elección de terapia de primer orden pueden ser las tiazolidinodionas. Los inhibidores de la alfa glucosidasa también se utilizan como terapias de primer y segundo orden. A los pacientes que no responden apropiadamente a la monoterapia antidiabética oral, se les administran combinaciones de los agentes anteriormente mencionados. Cuando el control glucémico no se puede mantener con antidiabéticos orales solos, se utiliza la terapia con insulina como monoterapia, o combinada con agentes antidiabéticos orales.

Un desarrollo reciente en el tratamiento de la hiperglucemia está enfocado a la excreción de la glucosa excesiva directamente a la orina. Se ha demostrado que los inhibidores específicos de SGLT aumentan la excreción de glucosa en la orina y disminuyen los niveles de glucosa en sangre en modelos de roedor de DMID y DMNID. No obstante, no se ha contemplado en la técnica la terapia combinada que comprende un modulador de receptores de retinoides X (RXR) y un inhibidor de la reabsorción de glucosa.

Compendio de la invención

La presente invención está dirigida a usos y composiciones para el tratamiento o profilaxis de la diabetes, el Síndrome X, o los síntomas o complicaciones asociados. Más específicamente, esta invención está dirigida al uso combinado, las composiciones farmacéuticas y los procedimientos para formular o elaborar una composición farmacéutica mostrada en las reivindicaciones.

Un aspecto de la invención caracteriza una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de la reabsorción de glucosa, un modulador de RXR, y un portador farmacéuticamente aceptable. La invención también proporciona un procedimiento para formular una composición farmacéutica, que comprende formular juntos un inhibidor de la reabsorción de glucosa, un modulador de RXR, y un portador farmacéuticamente aceptable.

Una realización de la invención es el uso combinado para tratar la diabetes o el Síndrome X, o sus síntomas o complicaciones asociados en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz en conjunto de un inhibidor de la reabsorción de glucosa y administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz en conjunto de un modulador de RXR, proporcionando dicha administración combinada el efecto terapéutico deseado.

Otra realización de la invención es el uso combinado para inhibir el comienzo de la diabetes o del Síndrome X, o sus síntomas o complicaciones asociados en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar a dicho sujeto una dosis eficaz en conjunto de un inhibidor de la reabsorción de glucosa y administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz en conjunto de un modulador de RXR, proporcionando dicha administración combinada el efecto profiláctico deseado.

En los usos descritos, la diabetes o el Síndrome X, o sus síntomas o complicaciones asociados, se seleccionan entre DMID, DMNID, TAG, GBA, obesidad, nefropatía, neuropatía, retinopatía, aterosclerosis, síndrome del ovario poliquístico o síndrome ovárico poliquístico, hipertensión, isquemia, ictus, enfermedades cardíacas, síndrome del intestino irritable, inflamación, y cataratas.

También está incluido en la invención el uso de uno o más inhibidores de la reabsorción de glucosa combinado con uno o más moduladores de RXR para la preparación de un medicamento para tratar...

1. Un inhibidor de la reabsorción de glucosa y un agonista de receptores de retinoides X (RXR) para su uso combinado como medicamento en un método para tratar, o para inhibir el comienzo de, la diabetes o el Síndrome X, o sus síntomas o complicaciones asociados en un sujeto, comprendiendo el método

(a)        administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz en conjunto de un inhibidor de la reabsorción de glucosa; y

(b)        administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz en conjunto de un agonista de RXR,

estando dicha administración simultánea en cualquier orden y proporcionando las cantidades eficaces en conjunto combinadas el efecto terapéutico, o profiláctico deseado.

2. La combinación de la reivindicación 1, donde el agonista de RXR se selecciona entre

(a)        bexaroteno;

(b)        ácido 9-cis-retinoico; y

(c)        ácido 6-(1,1,4,4,6-pentametil-1,2,3,4-tetrahidro-naft-7-ilcicloprop-1-il-nicotínico.

3. La combinación de la reivindicación 1, donde el agonista de RXR es un compuesto de Fórmula (VI),

o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato o una de sus mezclas racémicas, éster, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

donde

n y m son independientemente 0 o 1;

R₁ y R₂ son 1) independientemente o juntos hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alquenilo, sustituido alquenilo, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, hidroxilo, acilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido, carboxi, carboalcoxi, alquilcarboxamida, alquilcarboxamida sustituida, dialquilcarboxamida, dialquilcarboxamida sustituida o haloalcoxi; o 2) R₁ y R₂ junto con el anillo aromático al que están unidos forman un residuo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido que puede comprender opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre O, S, NH o N-alquilo;

R₃ y R₄ son independientemente o juntos hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alquenilo, sustituido alquenilo, alquinilo, alquinilo sustituido, halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, aciloxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, alquilsulfonamida, arilsulfonamida, alquilurea, arilurea, alquilcarbamato, arilcarbamato, heteroarilo, alcoxi, alcoxi sustituido, haloalcoxi, tioalquilo, tiohaloalcoxi; carboxi, carboalcoxi, alquilcarboxamida, alquilcarboxamida sustituida, dialquilcarboxamida, dialquilcarboxamida sustituida;

A es -CR₆R₇- donde R₆ y R₇ son independientemente o juntos hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, haloalcoxi; o R₆ y R₇ forman juntos un residuo cicloalquilo que puede comprender opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre O, S, NH o N-alquilo;

Ar es la Fórmula VII, VIII, IX o X:

donde R₈, R₉ y R₁₀ son independientemente o juntos hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alquenilo, sustituido alquenilo, alquinilo, alquinilo sustituido, halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, aciloxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, alquilamida, alquilsulfonamida, arilsulfonamida, alquilurea, arilurea, alquilcarbamato, arilcarbamato, alcoxi, alcoxi sustituido, haloalcoxi, tioalquilo, tiohaloalcoxi; carboxi, carboalcoxi, alquilcarboxamida, alquilcarboxamida sustituida, dialquilcarboxamida, dialquilcarboxamida sustituida;

R₅ es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo o alquilo sustituido;

----- representa un enlace presente o ausente; y

W, X, Y y Z son independientemente o juntos residuos -C(O)-, -C(S)-, -S-, -O-, o -NH-.

4. La combinación de la reivindicación 3, donde n es 1, R₁ y R₂ junto con el anillo aromático al que están unidos forman un cicloalquilo sustituido que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre O, S, NH o N-alquilo, y R₃ es alquilo o alquilo sustituido.

5. La combinación de la reivindicación 3, donde n es 1, A es -CR₆R₇- donde R₆ y R₇ son independientemente o juntos alquilo, o R₆ y R₇ forman juntos un cicloalquilo que comprende 1 o 2 átomos de oxígeno y más preferiblemente un anillo de 1,3-dioxolano.

6. La combinación de la reivindicación 3, donde n es 1, el grupo

es 2,4-tiazolidinodiona, 2-tioxo-4-tiazolidinodiona, isoxazolidinodiona, 2,4-imidazolidinodiona o 2,4-tioxo-4-imidazolidinodiona.

7. La combinación de la reivindicación 3, donde n es 1, y el compuesto de Fórmula VI se selecciona entre

3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-4-trifluorometoxibencilideno-2,4-tiazolidinodiona;

4-[2-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-1,3-dioxolano]bencilideno-2,4-tiazolidinodiona;

4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2-propil]bencilideno-2,4-tiazolidinodiona;

4-[2-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-1,3-dioxolano]bencilideno-2-tioxo-2,4-tiazolidinodiona;

4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2-propil]bencilideno-2-tioxo-2,4-tiazolidinodiona;

4-[2-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-1,3-dioxolano]bencilideno-2-tioxo-2,4-imidazolidinodiona;

4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2-propil]bencilideno-2-tioxo-2,4-imidazolidinodiona;

4-[2-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-1,3-dioxolano]bencilideno-2,4-imidazolidinodiona;

4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2-propil]bencilideno-2,4-imidazolidinodiona;

4-[2-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-1,3-dioxolano]bencil-2,4-tiazolidinodiona;

4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2-propil]bencil-2,4-tiazolidinodiona;

4-[2-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-1,3-dioxolano]bencil-2-tioxo-2,4-tiazolidinodiona;

4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2-propil]bencil-2-tioxo-2,4-tiazolidinodiona;

4-[2-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-1,3-dioxolano]bencil-2-tioxo-2,4-imidazolidinodiona;

4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2-propil]bencil-2-tioxo-2,4-imidazolidinodiona;

4-[2-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-1,3-dioxolano]bencil-2,4-imidazolidinodiona; y

4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2-propil]bencil-2,4-imidazolidinodiona.

8. La combinación de la reivindicación 3, donde el agonista de RXR es 2,4-tiazolidinodiona, 5-[[3-(5,6,7,8-tetrahidro-3,5,5,8,8-pentametil-2-naftalenil)-4-(trifluorometoxi)fenil]metileno]-,(5Z).

9. La combinación de la reivindicación 1, donde la diabetes o el Síndrome X, o sus síntomas o complicaciones asociados se seleccionan entre DMID, DMNID, TAG, GBA, obesidad, nefropatía, neuropatía, retinopatía, aterosclerosis, síndrome del ovario poliquístico, hipertensión, isquemia, ictus, enfermedades cardíacas, síndrome del intestino irritable, inflamación, y cataratas.

10. La combinación de la reivindicación 1 o 3, donde la diabetes o el Síndrome X, o sus síntomas o complicaciones asociados es la DMID.

11. La combinación de la reivindicación 1 o 3, donde la diabetes o el Síndrome X, o sus síntomas o complicaciones asociados es la DMNID.

12. La combinación de la reivindicación 1 o 3, donde la diabetes o el Síndrome X, o sus síntomas o complicaciones asociados es la TAG o la GBA.

13. La combinación de la reivindicación 1 o 3, donde el método comprende adicionalmente administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz en conjunto de un tercer agente antidiabético.

14. La combinación de la reivindicación 13, donde el tercer agente antidiabético se selecciona entre

(aa)        insulinas,

(bb)        análogos de insulina;

(cc)        moduladores de la secreción de insulina, y

(dd)        secretagogos de insulina.

15. La combinación de la reivindicación 14, donde la diabetes o el Síndrome X, o sus síntomas o complicaciones asociados es la DMID.

16. La combinación de la reivindicación 1, donde dicho comienzo es del estado pre-diabético a la DMNID.

17. La combinación de la reivindicación 1, 3 o 7, donde el inhibidor de la reabsorción de glucosa es un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa (SGLT).

18. La combinación de la reivindicación 17, donde el inhibidor de la reabsorción de glucosa es un inhibidor de SGLT1.

19. La combinación de la reivindicación 17, donde el inhibidor de la reabsorción de glucosa es un inhibidor de SGLT2.

20. La combinación de la reivindicación 17, donde el inhibidor de la reabsorción de glucosa se selecciona entre una dihidrochalcona, una propiofenona, y uno de sus derivados.

21. La combinación de la reivindicación 20, donde el inhibidor de la reabsorción de glucosa es un compuesto de Fórmula (V)

o uno de sus isómeros ópticos, enantiómeros, diastereómeros, racematos o mezclas racémicas, ésteres, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde

       Ar es arilo o heteroarilo;

       OX es un grupo hidroxi opcionalmente protegido;

       Y es hidrógeno o alquilo; y

       Z es glucopiranosilo donde uno o más de sus grupos hidroxi pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre a-D-glucopiranosilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, y alquilo sustituido.

22. La combinación de la reivindicación 21, donde el inhibidor de la reabsorción de glucosa es un compuesto de Fórmula (IV)

donde Ar es un grupo arilo, R¹ es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo, R² es un átomo de hidrógeno, un grupo acilo o un grupo a-D-glucopiranosilo, o R¹ y R² se pueden combinar entre sí para formar un grupo metileno sustituido, R³ y R⁴ son cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo acilo, y OR⁵ es un grupo hidroxi protegido o no protegido o un grupo alcoxi inferior.

23. La combinación de la reivindicación 21, donde el inhibidor de la reabsorción de glucosa es un compuesto de Fórmula (III)

donde R' es un grupo alcanoilo inferior, y R" es un átomo de hidrógeno, o R' es un átomo de hidrógeno, y R" es un grupo alcoxi(inferior)carbonilo.

24. La combinación de la reivindicación 21, donde el inhibidor de la reabsorción de glucosa es un compuesto de Fórmula (II)

donde X es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo metileno, OY es un grupo hidroxi protegido o no protegido, Z es un grupo ß-D-glucopiranosilo o un grupo 4-O-(a-D-glucopiranosil)-ß-D-glucopiranosilo donde uno o más grupos hidroxi de estos grupos puede estar acilado opcionalmente, y la línea discontinua significa la presencia o ausencia de un enlace doble.

25. La combinación de la reivindicación 21, donde el inhibidor de la reabsorción de glucosa es un compuesto de Fórmula (I)

donde OX es un grupo hidroxi que puede estar protegido opcionalmente, Y es un grupo alquilo inferior, y Z es un grupo ß-D-glucopiranosilo donde uno o más grupos hidroxi pueden estar protegidos opcionalmente.

26. La combinación de la reivindicación 25, donde el inhibidor de la reabsorción de glucosa es T-1095 o T-1095A

con uno o más grupos protectores de hidroxilo o diol, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

27. La combinación de la reivindicación 25, donde el inhibidor de la reabsorción de glucosa es T-1095 o T-1095A,

o uno de sus isómeros ópticos, enantiómeros, diastereómeros, racematos o mezclas racémicas, ésteres, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

28. La combinación de la reivindicación 25, donde el inhibidor de la reabsorción de glucosa es T-1095 o T-1095A con uno o más grupos protectores de hidroxilo o diol, o uno de sus isómeros ópticos, enantiómeros, diastereómeros, racematos o mezclas racémicas, ésteres, formas profármaco, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

29. La combinación de la reivindicación 28 donde el inhibidor de la reabsorción de glucosa es T-1095.

30. La combinación de la reivindicación 28 donde el inhibidor de la reabsorción de glucosa es T-1095A.

31. La combinación de la reivindicación 2, 3, 7 u 8, donde el inhibidor de la reabsorción de glucosa se selecciona entre los inhibidores de la reabsorción de glucosa descritos en la reivindicación 25 o 28.

32. La combinación de la reivindicación 28, donde la cantidad eficaz en conjunto de T-1095 o T-1095A es de aproximadamente 10 a 1000 mg.

33. La combinación de la reivindicación 28, donde la cantidad eficaz en conjunto de T-1095 o T-1095A es una cantidad suficiente para reducir la excursión de glucosa en plasma que sigue a una comida.

34. Una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de la reabsorción de glucosa, un agonista de RXR, y un portador farmacéuticamente aceptable.

35. La composición farmacéutica de la reivindicación 34, donde el agonista de RXR se selecciona entre

(a)        bexaroteno;

(b)        ácido 9-cis-retinoico;

(c)        ácido 6-(1,1,4,4,6-pentametil-1,2,3,4-tetrahidro-naft-7-ilcicloprop-1-ilnicotínico; y

(d)        2,4-tiazolidinodiona, 5-[[3-(5,6,7,8-tetrahidro-3,5,5,8,8-pentametil-2-naftalenil)-4-(trifluorometoxi)fenil]metileno]-, (5Z).

36. La composición farmacéutica de la reivindicación 34, donde el agonista de RXR se selecciona entre un compuesto de Fórmula (VI), como se ha definido en la reivindicación 3.

37. La composición farmacéutica de la reivindicación 34, 35 o 36, donde el inhibidor de la reabsorción de glucosa es un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa (SGLT).

38. La composición farmacéutica de la reivindicación 37, donde el inhibidor de la reabsorción de glucosa se define como en una cualquiera de las reivindicaciones 18, 19, 20, 21 y 25.

39. La composición farmacéutica de la reivindicación 36, donde el inhibidor de la reabsorción de glucosa se define como en la reivindicación 25 y, donde el inhibidor de la reabsorción de glucosa es T-1095 o T-1095A, teniendo opcionalmente uno o más grupos protectores de hidroxilo o diol, o uno de sus isómeros ópticos, enantiómeros, diastereómeros, racematos o mezclas racémicas, ésteres, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

40. Un procedimiento para formular una composición farmacéutica, que comprende formular juntos un inhibidor de la reabsorción de glucosa, un agonista de RXR, y un portador farmacéuticamente aceptable.

41. Un procedimiento para elaborar una composición farmacéutica que comprende mezclar uno o más inhibidores de la reabsorción de glucosa combinados con un agonista de RXR para la preparación de un medicamento para tratar una condición seleccionada entre DMID, DMNID, TAG, GBA, obesidad, nefropatía, neuropatía, retinopatía, aterosclerosis, síndrome del ovario poliquístico, hipertensión, isquemia, ictus, enfermedades cardíacas, síndrome del intestino irritable, inflamación, y cataratas.

42. El procedimiento de la reivindicación 40 o reivindicación 41, donde el agonista de RXR se selecciona entre

(a)        bexaroteno:

(b)        ácido 9-cis-retinoico;

(c)        ácido 6-(1,1,4,4,6-pentametil-1,2,3,4-tetrahidro-naft-7-ilcicloprop-1-ilnicotínico; y

(d)        2,4-tiazolidinodiona, 5-[[3-5,6,7,8-tetrahidro-3,5,5,8,8-pentametil-2-naftalenil)-4-(trifluorometoxi)fenil]metileno-, (5Z).

43. El procedimiento de la reivindicación 40 o reivindicación 41, donde el agonista de RXR es un compuesto de Fórmula (VI),

o uno de sus isómeros ópticos, enantiómeros, diastereómeros, racematos o mezclas racémicas, ésteres, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde

n y m son independientemente 0 o 1;

R₁ y R₂ son 1) independientemente o juntos hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alquenilo, sustituido alquenilo, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, hidroxilo, acilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido, carboxi, carboalcoxi, alquilcarboxamida, alquilcarboxamida sustituida, dialquilcarboxamida, dialquilcarboxamida sustituida o haloalcoxi; o 2) R₁ y R₂ junto con el anillo aromático al que están unidos forman a cicloalquilo, sustituido cicloalquilo, cicloalquenilo, sustituido cicloalquenilo residuo que puede comprender opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre O, S, NH o N-alquilo;

R₃ y R₄ son independientemente o juntos hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alquenilo, sustituido alquenilo, alquinilo, alquinilo sustituido, halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, aciloxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, alquilsulfonamida, arilsulfonamida, alquilurea, arilurea, alquilcarbamato, arilcarbamato, heteroarilo, alcoxi, alcoxi sustituido, haloalcoxi, tioalquilo, tiohaloalcoxi; carboxi, carboalcoxi, alquilcarboxamida, alquilcarboxamida sustituida, dialquilcarboxamida, dialquilcarboxamida sustituida;

A es -CR₆R₇- donde R₆ y R₇ son independientemente o juntos hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, haloalcoxi; o R₆ y R₇ forman juntos un residuo cicloalquilo que puede comprender opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre O, S, NH o N-alquilo;

Ar es la Fórmula VII, VIII, IX o X:

donde R₈, R₉ y R₁₀ son independientemente o juntos hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alquenilo, sustituido alquenilo, alquinilo, alquinilo sustituido, halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, aciloxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, alquilamida, alquilsulfonamida, arilsulfonamida, alquilurea, arilurea, alquilcarbamato, arilcarbamato, alcoxi, alcoxi sustituido, haloalcoxi, tioalquilo, tiohaloalcoxi; carboxi, carboalcoxi, alquilcarboxamida, alquilcarboxamida sustituida, dialquilcarboxamida, dialquilcarboxamida sustituida;

R₅ es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo o alquilo sustituido;

----- representa un enlace presente o ausente; y

W, X, Y y Z son independientemente o juntos residuos -C(O)-, -C(S)-, -S-, -O-, o -NH-.

44. El procedimiento de la reivindicación 40, 41, 42 o 43, donde el inhibidor de la reabsorción de glucosa es un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa (SGLT).

45. El procedimiento de la reivindicación 44, donde el inhibidor de la reabsorción de glucosa es un inhibidor de SGLT1.

46. El procedimiento de la reivindicación 44, donde el inhibidor de la reabsorción de glucosa es un inhibidor de SGLT2.

47. El procedimiento de la reivindicación 44, donde el inhibidor de la reabsorción de glucosa se selecciona entre una dihidrochalcona, una propiofenona, y uno de sus derivados.

48. El procedimiento de la reivindicación 47, donde el inhibidor de la reabsorción de glucosa es un compuesto de Fórmula (V)

o uno de sus isómeros ópticos, enantiómeros, diastereómeros, racematos o mezclas racémicas, ésteres, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde

Ar es arilo o heteroarilo;

OX es un grupo hidroxi opcionalmente protegido;

Y es hidrógeno o alquilo; y

Z es glucopiranosilo donde uno o más de sus grupos hidroxi pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre a-D-glucopiranosilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, y alquilo sustituido.

49. El procedimiento de la reivindicación 48, donde el inhibidor de la reabsorción de glucosa es un compuesto de Fórmula (I)

donde OX es un grupo hidroxi que puede estar protegido opcionalmente, Y es un grupo alquilo inferior, y Z es un grupo ß-D-glucopiranosilo donde uno o más grupos hidroxi pueden estar protegidos opcionalmente.

50. El procedimiento de la reivindicación 49, donde el inhibidor de la reabsorción de glucosa es T-1095 o T-1095A, teniendo opcionalmente uno o más grupos protectores de hidroxilo o diol, o uno de sus isómeros ópticos, enantiómeros, diastereómeros, racematos o mezclas racémicas, ésteres, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

51. Un inhibidor de la reabsorción de glucosa y un agonista de RXR para su uso combinado como medicamento en un método para inhibir la progresión de una condición prediabética en un sujeto a una condición diabética, comprendiendo el método

(a) administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz en conjunto de un inhibidor de la reabsorción de glucosa; y

(b) administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz en conjunto de un agonista de RXR,

siendo dicha co-administración en cualquier orden y proporcionando las cantidades eficaces en conjunto combinadas el efecto inhibidor deseado.

52. La combinación de la reivindicación 51, donde dicha condición es la TAG o la GBA.

53. La combinación de la reivindicación 51, donde dicha inhibición de la progresión de una condición prediabética es la prevención de la progresión de la condición prediabética a una condición diabética.

54. La combinación de la reivindicación 53, donde el agonista de RXR se selecciona entre

(a)        bexaroteno;

(b)        ácido 9-cis-retinoico;

(c)        ácido 6-(1,1,4,4,6-pentametil-1,2,3,4-tetrahidro-naft-7-ilcicloprop-1-ilnicotínico; y

(d)        2,4-tiazolidinodiona, 5-[[3-(5,6,7,8-tetrahidro,3,5,5,8,8-pentametil-2-naftlenil)-4-(trifluorometoxi)fenil]metileno, (5Z).

55. La combinación de la reivindicación 53, donde el agonista de RXR es un compuesto de Fórmula (VI), como se ha definido en la reivindicación 3.

56. La combinación de la reivindicación 51, 52, 53, 54 o 55, donde el inhibidor de la reabsorción de glucosa se define como en cualquiera de las reivindicaciones 17, 20, 21 y 25.

57. La combinación de la reivindicación 56, donde el inhibidor de la reabsorción de glucosa como se ha definido en la reivindicación 25 y es T-1095 o T-1095A, teniendo opcionalmente uno o más grupos protectores de hidroxilo o diol, o uno de sus isómeros ópticos, enantiómeros, diastereómeros, racematos o mezclas racémicas, ésteres, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.