Derivados de heteroarilbenzamida para uso como activadores de GLK en el tratamiento de la diabetes.

El compuesto 3-{[5-(azetidin-1-il-carbonil)pirazin-2-il]oxi}-5-([(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida o una sal del mismo.

Derivados de heteroarilbenzamida para uso como activadores de GLK en el tratamiento de la diabetes.

La presente invención se refiere a un grupo de compuestos de benzoil-amino-heterociclilo que son útiles en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección mediada por glucocinasa (GLK o GK, por sus siglas en inglés) , que conduce a un umbral de glucosa disminuido para la secreción de insulina. Además, se prevé que los compuestos disminuyan la glucosa en sangre al aumentar la absorción de glucosa hepática. Dichos compuestos pueden tener utilidad en el tratamiento de la diabetes Tipo 2 y la obesidad. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y al uso de dichos compuestos en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por GLK.

En las células β pancreáticas y células parenquimales del hígado, el principal transporte de glucosa en la membrana plasmática es GLUT2. A concentraciones fisiológicas de glucosa, la velocidad con la que GLUT2 transporta glucosa a través de la membrana no limita la velocidad total de absorción de glucosa en estas células. La velocidad de absorción de glucosa está limitada por la velocidad de fosforilación de la glucosa a glucosa-6-fosfato (G-6-P, por sus siglas en inglés) que está catalizada por la glucocinasa (GLK) [1]. La GLK presenta una alta Km (6-10 mM) para la glucosa y no resulta inhibida por concentraciones fisiológicas de G-6-P [1]. La expresión de GLK está limitada a unos pocos tejidos y tipos de células, y de forma especialmente notable a células β pancreáticas y células hepáticas (hepatocitos) [1]. En estas células, la actividad de la GLK limita la velocidad de utilización de glucosa y, por lo tanto, regula el grado de secreción de insulina inducida por la glucosa y la síntesis de glucógeno hepático. Estos procesos son críticos para el mantenimiento de la homeostasis de glucosa total del cuerpo y ambos son disfuncionales en la diabetes [2].

En un subtipo de diabetes, la Diabetes Tipo 2 del Adulto de Inicio Juvenil (MODY-2, por sus siglas en inglés) , la diabetes está provocada por mutaciones que determinan la pérdida de función de GLK [3, 4]. La hiperglucemia en pacientes con MODY-2 resulta de la utilización defectuosa de la glucosa tanto en el páncreas como en el hígado [5]. La utilización defectuosa de la glucosa en el páncreas de pacientes con MODY-2 da como resultado un umbral 25 elevado para la secreción de insulina estimulada por la glucosa. Por el contrario, raras mutaciones activadoras de GLK reducen este umbral, dando como resultado hiperinsulinismo familiar [6, 6a, 7]. Además de la actividad reducida de GLK observada en diabéticos con MODY-2, la actividad de glucocinasa hepática también disminuye en pacientes con diabetes tipo 2 [8]. De manera importante, la sobreexpresión selectiva global o hepática de GLK evita o invierte el desarrollo del fenotipo diabético en modelos tanto dietéticos como genéticos de la enfermedad [9-12].

Además, el tratamiento agudo de diabéticos tipo 2 con fructosa mejora la tolerancia a la glucosa mediante la estimulación de la utilización de la glucosa hepática [13]. Se cree que este efecto está mediado por un aumento inducido por la fructosa de la actividad citosólica de la GLK en el hepatocito mediante el mecanismo que se describe más adelante [13].

La actividad de la GLK hepática se inhibe mediante la asociación con proteína reguladora de GLK (GLKRP) . El

complejo GLK/GLKRP se estabiliza enlazando fructosa-6-fosfato (F6P) con la GLKRP, y se desestabiliza por desplazamiento de este azúcar fosfato mediante fructosa-1-fosfato (F1P) . La F1P se genera por fosforilación de la fructosa dietética mediada por fructocinasa. Por consiguiente, la integridad del complejo GLK/GLKRP y la actividad de la GLK hepática se regulan de manera nutricionalmente dependiente, ya que la F6P predomina en el estado postabsortivo mientras la F1P predomina en el estado post-prandial. En contraste con el hepatocito, la célula β

pancreática expresa la GLK en ausencia de GLKRP. Por lo tanto, la actividad de GLK en células β se regula en gran medida por la disponibilidad de su substrato, es decir, la glucosa. Pequeñas moléculas pueden activar la GLK ya sea directamente o por desestabilización del complejo GLK/GLKRP. Se prevé que la primera clase de compuestos estimule la utilización de glucosa tanto en el hígado como en el páncreas, mientras que se prevé que los últimos actúen selectivamente en el hígado. Sin embargo, se prevé que los compuestos con cualquiera de estos perfiles 45 produzcan beneficio terapéutico en el tratamiento de la diabetes Tipo 2, ya que esta enfermedad se caracteriza por la utilización defectuosa de la glucosa en ambos tejidos.

La GLK y la GLKRP y el canal KATP se expresan en neuronas del hipotálamo, una región del cerebro que es importante en la regulación del equilibrio de energía y el control de la ingesta de alimentos [14-18]. Se ha demostrado que estas neuronas expresan neuropéptidos orexigénicos y anorexigénicos [15, 19, 20] y se supone que 50 son neuronas sensoras de la glucosa dentro del hipotálamo, que resultan inhibidas o excitadas por variaciones de las concentraciones ambientales de glucosa [17, 19, 21, 22]. La capacidad de estas neuronas para percibir cambios en los niveles de glucosa es defectuosa en una variedad de modelos de obesidad inducidos genética y experimentalmente [23-28]. La infusión intracerebroventricular (icv) de análogos de glucosa, que son inhibidores competitivos de la glucocinasa, estimula la ingesta de alimentos en ratas delgadas [29, 30]. Por el contrario, la 55 infusión icv de glucosa suprime la toma de alimentos [31]. De esta forma, pequeñas moléculas activadoras de GLK pueden disminuir la ingesta de alimentos y la ganancia de peso a través de efectos centrales sobre la GLK. Por lo tanto, los activadores de GLK pueden ser de uso terapéutico en el tratamiento de trastornos de la alimentación, incluida la obesidad, además de la diabetes. Los efectos hipotalámicos serán aditivos o sinérgicos con respecto a los efectos de los mismos compuestos que actúan en el hígado y/o páncreas en la normalización de la homeostasis de 60 la glucosa, para el tratamiento de la diabetes Tipo 2. De este modo, el sistema GLK/GLKRP puede describirse como un objetivo potencial de "Diabesidad" (de beneficio tanto en la Diabetes como en la Obesidad) .

La GLK también se expresa en células entero-endocrinas específicas donde se cree que controla la secreción sensible a la glucosa de los péptidos de incretina GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa) y GLP-1 (Péptido Similar al Glucagón Tipo 1) de células K y células-L del intestino, respectivamente (32, 33, 34) . Por lo tanto, pequeñas moléculas activadoras de GLK pueden presentar efectos beneficiosos adicionales sobre la secreción de insulina, la función y supervivencia de las células β y el peso corporal como consecuencia de la estimulación de la secreción de GIP y GLP-1 de estas células entero-endocrinas.

En las patentes internacionales WO 00/58293 y WO 01/44216 (Roche) , se describe una serie de compuestos de bencilcarbamoilo como activadores de la glucocinasa. El mecanismo por el que dichos compuestos activan la GLK se evalúa midiendo el efecto directo de dichos compuestos en un ensayo en el que la actividad de la GLK está unida a la producción de NADH, que se mide a su vez de forma óptica - véase más adelante la descripción de los detalles del ensayo in vitro. Los compuestos de la presente invención pueden activar la GLK de manera directa o pueden activar la GLK inhibiendo la interacción de GLKRP con GLK.

Adicionalmente, se han descrito activadores de la GLK en las solicitudes de patente internacional WO 03/095438 (fenilacetamidas sustituidas, Roche) , WO 03/055482 (derivados de carboxamida y sulfonamida, Novo Nordisk) , W0

2004/002481 (derivados de arilcarbonilo, Novo Nordisk) , y en el documento WO 03/080585 (benzoil-aminoheterociclos aminosustituidos, Banyu) .

La solicitud de patente Internacional número WO 03/000267 de los presentes inventores describe un grupo de ácidos benzoil-amino-piridil-carboxílicos que son activadores de la enzima glucocinasa (GLK) .

La solicitud de patente Internacional número WO 03/015774 de los presentes inventores describe compuestos de la 20 Fórmula (A) :

en los que R3 es un heterociclo sustituido diferente de un piridilo sustituido con ácido carboxílico.

La solicitud de patente internacional WO 2004/076420 (Banyu) describe compuestos que son generalmente un subconjunto de los descritos en el documento WO 03/015774, en donde, por ejemplo,... [Seguir leyendo]

1. El compuesto 3-{[5- (azetidin-1-il-carbonil) pirazin-2-il]oxi}-5- ([ (1S) -1-metil-2- (metiloxi) etil]oxi}-N- (5metilpirazin-2-il) benzamida o una sal del mismo.

2. El compuesto según la reivindicación 1, que es 3-{[5- (azetidin-1-il-carbonil) pirazin-2-il]oxi}-5-{