Derivados de fenil-metanona sustituida y su empleo como inhibidores de receptores de GlyT1 y GlyT2.

Compuestos de la fórmula general **Fórmula**

en la que

R1 es -OR1',

morfolinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, fenilo o pirazolilo, que están sin sustituir o sustituidos poralquilo C1-6 o halógeno;

R1' es alquilo C1-6, alquilo C1-6, sustituido por halógeno, o es -(CH2)o-cicloalquilo;

R2 es -S(O)2-alquilo C C1-6, -S(O)2NH-alquilo C1-6, NO2 o CN;

R3 es fenilo o piridinilo, que están sin sustituir o sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos entreel grupo formado por alquilo C1-6, alcoxi C1-C6, CN, NO2, halógeno, alquilo C1-6, sustituido por halógeno,

alcoxi C1-6, sustituido por halógeno, arilo o sulfonamida;

X es -CH2-, -NH-, -CH2O- o -OCH2-;

n es el número 1 ó 2;

m es el número 1 ó 2;

o es el número 0 ó 1;

y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

Derivados de fenil-metanona sustituida y su empleo como inhibidores de receptores de GlyT1 y GlyT2

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general O R1

( ) n N

( )

R3 m

X R2

I en la que R1 es –OR1’, morfolinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, fenilo o pirazolilo, que están sin sustituir o sustituidos por

alquilo inferior o halógeno;

R1’

es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, o es – (CH2) o-cicloalquilo; R2 es –S (O) 2-alquilo inferior, –S (O) 2NH-alquilo inferior, NO2 o CN; R3 es fenilo o piridinilo, que están sin sustituir o sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo inferior, alcoxi inferior, CN, NO2, halógeno, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior sustituido por halógeno, arilo o sulfonamida;

X es -CH2-, -NH-, -CH2O- o -OCH2-; n es el número 1 ó 2; m es el número 1 ó 2;

o es el número 0 ó 1; y a sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general I, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización para el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos. Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que los compuestos de la fórmula general I son buenos inhibidores del transportador de glicina 1 (GlyT-1) y que tienen buena selectividad como inhibidores del transportador de glicina 2 (GlyT-2) .

La US 2005/154024 describe compuestos que contienen un grupo heteroarilo de 5 miembros en lugar de grupos de fenilo o piridinilo, que son útiles para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

La WO05/014563 y WO05/023261 describe inhbidores de GlyT1, que contienen un grupo de piperacina, que está 30 enlazado directamente sobre grupos arilo/heteroarilo.

La esquizofrenia es una enfermedad neurológica devastadora y progresiva, caracterizada por síntomas positivos episódicos, tales como delirios, alucinaciones, trastornos mentales y psicosis y síntomas negativos persistentes, por ejemplo afecto plano, trastornos de atención y retiro de la vida social y trastornos cognitivos (Lewis, D.A. y 35 Lieberman, J.A., Neuron 28, 325-33, 2000) . Durante décadas, la investigación se ha centrado en la hipótesis de la “hiperactividad dopaminérgica” que ha conducido a acciones terapéuticas que incluyen el bloqueo del sistema dopaminérgico (Vandenberg, R.J. y Aubrey, K.R., Exp. Opin. Ther. Targets 5 (4) , 507-518, 2001; Nakazato, A. y Okuyama, S. y col., Exp. Opin. Ther. Patents 10 (1) , 75-98, 2000) . Esta estrategia farmacológica apenas aborda los síntomas negativos y cognitivos, que son la mejor predicción del resultado funcional (Sharma, T., Br. J. Psychiatr y

174 (supl. 28) , 44-51, 1999) .

A mediados de la década de los años 1960 se propuso un modelo complementario de esquizofrenia basándose en la acción psicomimética provocada por el bloqueo del sistema glutamato debido a compuestos del tipo fenciclidina (PCP) y agentes afines (cetamina) , que son antagonistas de receptores de NMDA no competitivos. De modo 45 interesante se observa en voluntarios sanos que la acción psicomimética inducida por la PCP incorpora los síntomas positivos y negativos, así como la disfunción cognitiva, de modo que se parece mucho a la esquizofrenia de los pacientes (Javitt, D.C. y col., Biol. Psychiatr y 45, 668-679, 1999) . Además, los ratones transgénicos que expresan niveles reducidos de la subunidad NMDAR1 presentan anormalidades de comportamiento similares a las observadas en modelos de esquizofrenia inducidos farmacológicamente, confirmando al modelo en el que la 50 actividad reducida del receptor de NMDA se traduce en un comportamiento similar a la esquizofrenia (Mohn, A.R. y col., Cell 98, 427-236, 1999) .

La neurotransmisión del glutamato, en particular la actividad de receptor de NMDA, desempeña un papel crucial en la plasticidad sináptica, en el aprendizaje y en la memoria, de modo que los receptores de NMDA parece que sirven 55 como palanca gradual para abrir el umbral de la plasticidad sináptica y la formación de memoria (Wiley, NY; Bliss,

T.V. y Collingridge, G.L., Nature 361, 31-39, 1993) . Los ratones transgénicos que sobreexpresan la subunidad NR2B de la NMDA presentan una mayor plasticidad sináptica y una capacidad superior para el aprendizaje y la memoria (Tang, J.P. y col., Nature 401, 63-69, 1999) .

Por lo tanto, si un déficit de glutamato está implicado en la patofisiología de la esquizofrenia, cabría suponer que la mejora de la transmisión del glutamato, en particular mediante la activación del receptor de NMDA, producirá efectos no solo antipsicóticos, sino también de mejora cognitiva.

Se sabe que el aminoácido glicina tiene por lo menos dos funciones importantes en el SNC. Actúa como un aminoácido inhibidor, fijando los receptores de glicina sensibles a la estricnina e influyen en la actividad excitante, actuando como un co-agonista esencial del glutamato para la función de receptor del N-metil-D-aspartato (NMDA) . El glutamato se libera de un modo dependiente de la actividad en los terminales sinápticos, mientras que la glicina está aparentemente presente en un nivel más constante y parece que modula/controla el receptor en su respuesta al glutamato.

Una de las vías más eficaces de controlar las concentraciones sinápticas del neurotransmisor consiste en influir en su reabsorción en las sinapsis. Los transportadores neurotransmisores, cuando se eliminan los neurotransmisores del espacio extracelular, pueden controlar su vida útil extracelular y, de este modo, modular la magnitud de la transmisión sináptica (Gainetdinov, R.R. y col., Trends in Pharm. Sci. 23 (8) , 367-373, 2002) .

Los transportadores de glicina, que forman parte del grupo del sodio y del cloruro de neurotransmisores transportadores, desempeñan un papel importante en la terminación de las acciones glicinérgicas post-sinápticas y en el mantenimiento de una baja concentración extracelular de glicina por reabsorción de la glicina en los terminales nerviosos presinápticos y envolviendo procesos gliales finos.

Se han clonado dos genes distintos de transportadores de glicina (GlyT-1 y GlyT-2) de cerebro de mamífero, que permiten obtener transportadores con una homología del ~50 % en la secuencia de aminoácidos. El GlyT-1 presenta cuatro isoformas que surgen de un empalme alternativo y del uso de un promotor alternativo (1a, 1b, 1c y 1d) . Solamente se han encontrado dos de tales isoformas en el cerebro de roedores (GlyT-1a y GlyT-1b) . El GlyT-2 presenta también un cierto grado de heterogeneidad. Se han identificado dos isoformas del GlyT-2 (2a y 2b) en cerebros de roedores. Se sabe que el GlyT-1 está ubicado en el SNC y en tejidos periféricos, mientras que el GlyT-2 es específico del SNC. El GlyT-1 tiene una distribución predominantemente glial y se ha encontrado no solo en zonas correspondientes a los receptores de glicina sensibles a la estricnina, sino también en zonas exteriores a los mismos, en las que se postula que intervienen en la modulación de la función del receptor del NMDA (López-Corcuera, B. y col., Mol. Mem. Biol. 18, 13-20, 2001) . Por lo tanto, una estrategia para mejorar la actividad de los receptores de NMDA consiste en elevar la concentración de glicina en el microentorno local de los receptores del NMDA sináptico inhibiendo el transportador de la GlyT-1 (Bergereon, R. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 1573015734, 1998; Chen, L. y col., J. Neurophysiol., 89 (2) , 691-703, 2003) .

Los inhibidores de transportadores de glicina son idóneos para el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos. La mayoría de estados patológicos implicados son psicosis, esquizofrenia (Armer, R.E. y Miller, D.J., Exp. Opin. Ther. Patents 11 (4) , 563-572, 2001) , los trastornos del ánimo psicótico, por ejemplo los trastornos depresivos graves, los trastornos de ánimo asociados con trastornos psicóticos, por ejemplo la manía o depresión aguda asociada con trastornos bipolares y los trastornos de ánimo asociados con la esquizofrenia, (Pralong, E.T. y col., Prog. Neurobiol. 67, 173-202, 2002) , los trastornos autistas (Carlsson, M.L., J. Neural Transm. 105, 525-535, 1998) , los trastornos cognitivos, tales como demencias, incluida la demencia resultante de la edad y la demencia senil del tipo Alzheimer, los trastornos de memoria en animales mamíferos, incluidos los humanos, los trastornos por déficit de atención y el dolor (Armer, R.E. y Miller, D.J., Exp. Opin. Ther. Patents 11 (4) , 563-572, 2001) .

Por consiguiente, una mayor activación de los receptores... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula general

O R1

( ) n N

( )

R3 mX R2

I en la que R1 es –OR1’, morfolinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, fenilo o pirazolilo, que están sin sustituir o sustituidos por

alquilo C1-6 o halógeno;

R1’

es alquilo C1-6, alquilo C1-6, sustituido por halógeno, o es – (CH2) o-cicloalquilo; R2 es –S (O) 2-alquilo C C1-6, –S (O) 2NH-alquilo C1-6, NO2 o CN; R3 es fenilo o piridinilo, que están sin sustituir o sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-6, alcoxi C1-C6, CN, NO2, halógeno, alquilo C1-6, sustituido por halógeno,

alcoxi C1-6, sustituido por halógeno, arilo o sulfonamida; X es -CH2-, -NH-, -CH2O- o -OCH2-; n es el número 1 ó 2; m es el número 1 ó 2;

o es el número 0 ó 1; y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

2. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que X es -CH2- y R3 es fenilo, que está sin sustituir o sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-6, alcoxi C1-6, CN, NO2, halógeno, alquilo C1-6, sustituido por halógeno, alcoxi C1-6, sustituido por halógeno, fenilo o sulfonamida.

3. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 2, dichos compuestos son

rac-[5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil]-[3- (4-trifluormetil-bencil) -pirrolidin-1-il]-metanona, rac-[5-metanosulfonil-2- (2, 2, 3, 3, 3-pentafluor-propoxi) -fenil]-[3- (4-trifluormetil-bencil) -pirrolidin-1-il]-metanona, rac- (4’-fluor-4-metanosulfonil-bifenil-2-il) -[3- (4-trifluormetil-bencil) -pirrolidin-1-il]-metanona, rac- (2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-fenil) -[3- (4-trifluormetil-bencil) -pirrolidin-1-il]-metanona o rac- (2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil) -[3- (4-trifluormetil-bencil) -pirrolidin-1-il]-metanona.

4. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que X es –OCH2- y R3 es fenilo, que está sin sustituir o sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-6, , alcoxi C1-6, CN, NO2, halógeno, alquilo C1-6, sustituido por halógeno, alcoxi C1-6, sustituido por halógeno, arilo o sulfonamida.

5. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 4, dichos compuestos son:

rac-[3- (4-cloro-fenoximetil) -pirrolidin-1-il]-[5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil]-metanona, rac-[5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil]- (3-p-toliloximetil-pirrolidin-1-il) -metanona, rac-[3- (bifenil-4-iloximetil) -pirrolidin-1-il]-[5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil]-metanona, rac-4-{1-[5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -benzoil]-pirrolidin-3-ilmetoxi}-benzonitrilo, rac-[5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil]-[3- (4-nitro-fenoximetil) -pirrolidin-1-il]-metanona, rac-[5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil]-[3- (4-trifluormetoxi-fenoximetil) -pirrolidin-1-il]-metanona, rac-[3- (3, 4-dicloro-fenoximetil) -pirrolidin-1-il]-[5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil]-metanona o rac-[5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil]-[3- (3-metoxi-fenoximetil) -pirrolidin-1-il]-metanona.

6. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que X es –NH-.

7. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que X es –CH2O-.

8. Un proceso para obtener un compuesto de la fórmula I definida en la reivindicación 1, dicho proceso consiste en:

a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula H ( ) N

n ( ) R3

m

X

II con un compuesto de la fórmula R1

O

en presencia de un agente activante del tipo TBTU (tetrafluorborato de 2- (1H-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio) para obtener un compuesto de la fórmula O R1

( ) n N

R3 ( ) m

X R2

I en la que los sustituyentes R1, R2 y R3 tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y m y n con independencia entre sí son el número 1 ó 2;

b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula R3-OH en condiciones de Mitsunobu en presencia de una fosfina para obtener un compuesto de formula O R1

( ) n N

( )

R3 m

X

R2

I en la que los sustituyentes R1, R2 y R3 tienen los significados definidos en la reivindicación 1, X es -OCH2- y m y n con independencia entre sí son el número 1 ó 2;

c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula R3-CH2-Hal en la que Hal es un átomo de halógeno, por ejemplo cloro, bromo, yodo, en presencia de una base del tipo tert-butóxido sódico para obtener un compuesto de formula O R1

( ) n N

R3 ( ) m

X R2

I en la que los sustituyentes R1, R2 y R3 tienen los significados definidos en la reivindicación 1, X es -CH2O- y m y n con independencia entre sí son el número 1 ó 2; y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

9. Un medicamento que contiene uno o más compuestos reivindicados en la reivindicación 1 y excipientes farmacéuticamente aceptables.

10. Un medicamento según la reivindicación 9, en el que las enfermedades son la psicosis, el dolor, la disfunción de

la memoria o del aprendizaje, la esquizofrenia, la demencia y otras enfermedades en las que se hallan desequilibrados los procesos cognitivos, los trastornos por déficit de atención o la enfermedad de Alzheimer.

11. El uso de un compuesto reivindicado en la reivindicación 1 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de la psicosis, el dolor, la disfunción de la memoria o del aprendizaje, la esquizofrenia, la demencia y

otras enfermedades en las que se hallan desequilibrados los procesos cognitivos, los trastornos por déficit de atención o la enfermedad de Alzheimer.