Derivados de cromona, un procedimiento para su preparación y aplicaciones terapéuticas de los mismos.

Un compuesto de la fórmula general 1**Fórmula**

en la que

R1 representa uno o más sustituyente/s idéntico/s o diferente/s en el anillo de benceno,

cada 5 uno representa,independientemente, un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, o un grupo alcoxi C1-4 o un grupo OH,o un grupo alquilo C1-4 o un grupo -O(CH2)nO- en el que n ≥ 1 o 2.

- R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4,

- A y B representan, independientemente, un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono,

- R3 representa un átomo de hidrógeno o uno o más sustituyente/s idéntico/s o diferente/s seleccionadosdel grupo integrado por: un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o un grupo tioalcoxi C1-4,un grupo -O(CH2)nO- en el que n ≥ 1 o 2, un grupo NO2, un grupo NHSO2R4, un grupo NHR5, un grupoOH, un grupo haloalquilo C1-4, un grupo CN, un grupo (alcoxi C1-4) carbonilo, un grupo (alquil C1-4)carbonilo, un grupo hidroxialquilo C1-4 y un sustituyente bencilo o fenilo opcionalmente sustituido con ungrupo alcoxi C1-4 o un grupo alquilo C1-4 o un átomo de halógeno,

- o R3 constituye un anillo fusionado con el anillo de benceno que lo porta, seleccionado del grupointegrado por un naftaleno, un indol, un benzimidazol, un carboestirilo, una benzoxazolona y unabenzimidazolona.

- R4 representa un grupo alquilo C1-4 o un grupo dialquilamino C1-4 o un grupo alcoxialquilo C1-4 o un grupodialquilaminoalquilo C1-4 o un grupo fenilo o un grupo fenilalquilo C1-4,

- R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo (alquil C1-4) carbonilo o un grupo (alcoxi C1-4) carbonilo,y además sus sales farmacéuticamente aceptables.

Derivados de cromona, un procedimiento para su preparación y aplicaciones terapéuticas de los mismos La invención se refiere a derivados de cromona, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a sus aplicaciones terapéuticas como agonistas, agonistas parciales o antagonistas del receptor de dopamina D3 (DRD3) para el tratamiento de varias condiciones neurológicas y psiquiátricas.

Esquizofrenia es un término usado para describir un grupo de patologías de origen desconocido que afecta aproximadamente al 1 % de la población general. Esta patología se caracteriza por diversos síntomas, clasificados como síntomas positivos (alucinaciones, delirios, pensamiento desorganizado) y síntomas negativos (aislamiento social y apatía afectiva) , que comienzan en la adolescencia o al inicio de la madurez, y pueden persistir en forma crónica con episodios de exacerbación durante muchos años.

Los pacientes afectados por esquizofrenia se pueden tratar con medicamentos denominados neurolépticos, también conocidos por el nombre de antipsicóticos. El efecto terapéutico de los antipsicóticos es en general reconocido como resultante del bloqueo de los receptores del neuromediador dopamina en el cerebro. Existen cinco sub-tipos conocidos de receptores de dopamina, denominados D1, D2, D3, D4 y D5 (Sokoloff, P. et al., Novel dopamine receptor subtypes as targets for antipsychotic drugs. Annals New-York Academy of Sciences 1995, 757, 278) y los antipsicóticos convencionales son antagonistas de los receptores D2 y D3. Sin embargo, los antipsicóticos frecuentemente son responsables de efectos colaterales extrapiramidales no deseados (EPS) y movimientos anormales denominados disquinesias tardías, que se atribuyen al bloqueo de los receptores D2 en la región estriatal del cerebro. El bloqueo del receptor D3 (DRD3) ha sido sugerido como responsable de los efectos terapéuticos de los antipsicóticos (Schwartz J.C. et al., Eur. Neuropsychopharmacol. 2003, 13 (suppl. 4) : S 166) . En consecuencia, los agentes farmacológicos que selectivamente modulan la función de DRD3 se consideran antipsicóticos efectivos libres de efectos colaterales neurológicos (Solicitud de patente internacional WO 91/15513) .

La modulación selectiva de receptores DRD3 se puede lograr con moléculas que se unen selectivamente a DRD3 y que actúan como agonistas, como antagonistas o como agonistas parciales. La actividad antipsicótica que resulta de la modulación de la función de DRD3 se puede predecir en animales empleando modelos de ratones esquizofrénicos (Leriche L. et al., Neuropharmacology 2003, 45, 174) . Por otro lado se ha demostrado que el bloqueo selectivo de DRD3, pero no el bloqueo concomitante de DRD2 y DRD3, aumenta los niveles extracelulares de dopamina y acetilcolina, otro neuromediador, en la corteza prefrontal (Lacroix L.P. et al., Neuropsychophamacol. 2003, 28, 839) . La dopamina y acetilcolina en esa región del cerebro son esenciales para la función cognitiva. En consecuencia se piensa que los antagonistas selectivos de DRD3 pueden mejorar la cognición, que se altera en la esquizofrenia y además en patologías neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer.

Los antipsicóticos en general, y el aripiprazol, quetiapina y olanzapina en particular, se usan en el tratamiento de la fase maníaca aguda del trastorno bipolar. Los antagonistas o agonistas parciales de DRD3 se consideran por ello medicamentos para el tratamiento del trastorno bipolar.

Los ratones genéticamente modificados que portan una mutación que desactiva DRD3 (DRD3 "knockout") son menos ansiosos en ensayos de conducta predictivos de una actividad ansiogénica o ansiolítica (Steiner H. et al., 1: Physiol Behav. 1997, 63, 137-41) . En consecuencia, una desactivación farmacológica de DRD3, como la que se obtiene usando un antagonista de DRD3 descripto en la presente invención, también constituye un tratamiento para la ansiedad.

La depresión es una patología común del estado de ánimo que se caracteriza por sentimientos de intensa tristeza, pensamientos pesimistas y auto-desprecio, a menudo acompañados por pérdida de energía, entusiasmo y líbido. La incapacidad de sentir placer a partir de experiencias normalmente placenteras, también conocidas como anhedonia, también se considera un síntoma común de la depresión. Un papel significativo en el placer y la motivación ha sido atribuido a las neuronas dopaminérgicas en una región del cerebro denominada núcleo accumbens (Koob G.F. et al., Sem. Neurosci. 1992, 4, 139; Salamone J.D. et al., Behav. Brain Res. 1994, 61, 117) . Se ha sugerido que estas neuronas en consecuencia están implicadas en la neurobiología de la depresión, en especial anhedonia, y en los efectos terapéuticos de algunos medicamentos antidepresivos (Kapur S. and Mann J. Biol. Psychiatr y 1992, 32, 117; Willner P., Int. Clin. Psychopharmacol. 1997, 12, S7-S14) . Se ha demostrado que varios tratamientos antidepresivos incrementan selectivamente la expresión de DRD3 en el núcleo accumbens (Lammers C.H. et al., Mol. Psychiatr y 2000, 5, 378) , sugiriéndose que el aumento de la función de DRD3 podría ser una nueva forma de tratamiento antidepresivo. Un aumento en la función del receptor de D3 DRD3 se puede lograr usando agonistas o agonistas parciales de DRD3, que podrían en consecuencia constituir un tratamiento efectivo para la depresión.

La dependencia de drogas o sustancias adictivas, también conocida como adicción a las drogas, es una patología crónica y recurrente en el cual una conducta que implica asumir riesgos y la búsqueda de sustancias adictivas, y el comportamiento compulsivo de ingesta, persisten a pesar de las consecuencias negativas percibidas por el paciente (Deroche-Gamonet V. et al., Science 2004, 305, 1014; Vanderschuren L.J. et al., Science 2004, 305, 1017) . El fenómeno de abstinencia que se produce durante la falta de consumo de sustancias adictivas puede ser disparado o

exacerbado por los estímulos ambientales que han adquirido una fuerza motivadora como resultado de haber sido repetidamente asociados con los efectos de una droga, tanto en el hombre (Childress A.R. et al., Am. J. Psychiatr y 1999, 156, 11; Robinson T.E. et al., Brain Research Reviews 1993, 18, 247) como en animales (Goldberg S.R. et al., NIDA Res. Monogr. 1981, 37, 241; Arroyo M. Psychopharmacology 1999, 140, 331) . En animales, los agonistas de DRD3 o antagonistas parciales altamente selectivos reducen específicamente las respuestas a los estímulos asociados con la cocaína (Pilla M. Nature, 1999, 400, 371; Le Foll, B. Eur. J. Neurosci. 2002, 15, 2016; Vorel S.R. J. Neurosci. 2002, 22, 9595) , con un opiáceo (Frances H. et al., Neuroreport 2004, 15, 2245) o con nicotina (Le Foll B. et al., Mol. Psychiatr y 2003, 8, 225) , y no tienen influencia sobre los efectos primarios de las drogas. La densidad de DRD3 es anormalmente alta en el cerebro de adictos a la cocaína (Staley J.K. et al., J. Neurosci. 1996, 16, 6106) . Se considera en consecuencia que los agonistas parciales o antagonistas de DRD3 son medicamentos efectivos para facilitar la abstinencia y reducir el riesgo de recaída.

La enfermedad de Parkinson es una patología caracterizada por temblor en reposo, rigidez de miembros y aquinesia (dificultad en la iniciación de los movimientos) . La enfermedad es causada por una degeneración de las neuronas dopaminérgicas. El tratamiento de la enfermedad de Parkinson se basa en la sustitución de dopamina mediante la administración de L-dihidroxifenilamina (L-DOPA) o agonistas de dopamina directos. El uso a largo plazo de L-DOPA, sin embargo, está asociado a un número muy significativo de casos que presentaron movimientos anormales denominados disquinesias. Se ha demostrado en un modelo de primate no humano de mal de Parkinson que la modulación de DRD3 con un agonista parcial altamente selectivo atenúa las disquinesias (Bezard E. et al., Nat. Med. 2003, 6, 762) . Los compuestos descriptos en el presente documento en consecuencia se consideran tratamientos adicionales para la enfermedad de Parkinson. Por otra parte, se ha demostrado que un agonista de DRD3 incrementa la neurogénesis en la rata, de modo que los agonistas de DRD3 podrían también ser medicamentos que retrasen el avance de la enfermedad.

Una mutación en el gen DRD3 se asocia y co-segrega con el temblor esencial, una enfermedad neurológica común y hereditaria caracterizada por temblor de acción de todo o parte del cuerpo en ausencia de cualquier otra patología neurológica (Jeanneteau et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 10753) . La mutación aumenta la función de DRD3. La normalización de la función de DRD3 usando agonistas parciales o antagonistas de DRD3 podría en consecuencia ser un tratamiento efectivo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula general 1

O A

R3

R1 NN B O R2

Fórmula general I

en la que R1 representa uno o más sustituyente/s idéntico/s o diferente/s en el anillo de benceno, cada uno representa, independientemente, un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, o un grupo alcoxi C1-4 o un grupo OH,

o un grupo alquilo C1-4 o un grupo -O (CH2) nO- en el que n = 1 o 2.

- R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4,

- A y B representan, independientemente, un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono,

- R3 representa un átomo de hidrógeno o uno o más sustituyente/s idéntico/s o diferente/s seleccionados del grupo integrado por: un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o un grupo tioalcoxi C1-4, un grupo -O (CH2) nO- en el que n = 1 o 2, un grupo NO2, un grupo NHSO2R4, un grupo NHR5, un grupo OH, un grupo haloalquilo C1-4, un grupo CN, un grupo (alcoxi C1-4) carbonilo, un grupo (alquil C1-4) carbonilo, un grupo hidroxialquilo C1-4 y un sustituyente bencilo o fenilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi C1-4 o un grupo alquilo C1-4 o un átomo de halógeno,

- o R3 constituye un anillo fusionado con el anillo de benceno que lo porta, seleccionado del grupo integrado por un naftaleno, un indol, un benzimidazol, un carboestirilo, una benzoxazolona y una benzimidazolona.

- R4 representa un grupo alquilo C1-4 o un grupo dialquilamino C1-4 o un grupo alcoxialquilo C1-4 o un grupo dialquilaminoalquilo C1-4 o un grupo fenilo o un grupo fenilalquilo C1-4,

- R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo (alquil C1-4) carbonilo o un grupo (alcoxi C1-4) carbonilo, y además sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa uno o más sustituyente/s idéntico/s o diferente/s seleccionados del grupo integrado por un grupo alcoxi C1-4, un grupo OH y un grupo -O (CH2) nO- en el que n = 1 o 2.

3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R2 representa un átomo de hidrógeno.

4. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R3 representa un átomo de hidrógeno cuando A y/o B representa un átomo de nitrógeno.

5. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque A y B simultáneamente representan un átomo de carbono.

6. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R3 representa uno o más sustituyente/s idéntico/s o diferente/s seleccionados del grupo integrado por: un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-4, un grupo -O (CH2) nO- en el que n = 1 o 2, un grupo NHSO2R4, un grupo OH y un grupo CN.

7. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R3, junto con el anillo de benceno que lo porta, representa un grupo indol o un grupo benzimidazol o un grupo carboestirilo.

8. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se selecciona entre el siguiente grupo de compuestos:

- 6, 7-dimetoxi-3-{4-[4- (2-metoxifenil) -piperazin-1-il]-butil}-cromen-4-ona

- 3-{4-[4- (6, 7-dimetoxi-4-oxo-4H-cromen-3-il) -butil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo

- 3-{4-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-butil}-6, 7-dimetoxicromen-4-ona

- 3-{4-[4- (3-hidroxifenil) -piperazin-1-il]-butil}-6, 7-dimetoxicromen-4-ona

- 6, 7-dimetoxi-3-[4- (4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il) -butil]-cromen-4-ona

- 6, 7-dimetoxi-3-[4- (4-piridin-2-il-piperazin-1-il) -butil]-cromen-4-ona

- 3-{4-[4- (2, 3-difluorofenil) -piperazin-1-il]-butil}-6, 7-dimetoxicromen-4-ona

- 3-{4-[4- (1H-benzimidazol-4-il-) piperazin-1-il]-butil}-6, 7-dimetoxicromen-4-ona

- 3-{4-[4- (1H-indol-4-il) -piperazin-1-il]-butil}-6, 7-dimetoxicromen-4-ona

- 5-{4-[4- (6, 7-dimetoxi-4-oxo-4H-cromen-3-il) -butil]-piperazin-1-il}-1H-quinolin-2-ona

- 6, 7-dimetoxi-3-{4-[4- (3-nitrofenil) -piperazin-1-il]-butil}-cromen-4-ona

- 3-{4-[4- (3-aminofenil) -piperazin-1-il-]-butil}-6, 7-dimetoxicromen-4-ona

- N- (3-{4-[4- (6, 7-dimetoxi-4-oxo-4H-cromen-3-il) -butil]-piperazin-1-il}-fenil) -metanosulfonamida

- N- (3-{4-[4- (6, 7-dimetoxi-4-oxo-4H-cromen-3-il) -butil]-piperazin-1-il}-fenil) -acetamida

- metil (3-{4-[4- (6, 7-dimetoxi-4-oxo-4H-cromen-3-il) -butil]-piperazin-1-il}-fenil) -carbamato

- 7-{4-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-butil}-[1, 3]dioxolo[4, 5-g]cromen-8-ona

- 7-{4-[4- (2, 3-difluorofenil) -piperazin-1-il]-butil}-[1, 3]dioxolo[4, 5-g]cromen-8-ona

- 7-{4-[4- (3-nitrofenil) -piperazin-1-il]-butil}-[1, 3]dioxolo[4, 5-g]cromen-8-ona

- 7-{4-[4- (3-aminofenil) -piperazin-1-il]-butil}-[1, 3]dioxolo[4, 5-g]cromen-8-ona

- N- (3-{4-[4- (8-oxo-8H-[1, 3]dioxolo[4, 5-g]cromen-7-il) -butil]-piperazin-1-il}-fenil-acetamida

- N- (3-{4-[4- (8-oxo-8H-[1, 3]dioxolo[4, 5-g]cromen-7-il) -butil]-piperazin-1-il}-fenil) -metanosulfonamida

- N- (3-{4-[4- (8-oxo-8H-[1, 3]dioxolo[4, 5-g]cromen-7-il) -butil]-piperazin-1-il}-fenil) -etanosulfonamida

- Ácido 2-dimetil amino etano sulfónico (3-{4-[4- (8-oxo-8H-[1, 3]dioxolo[4, 5-g]cromen-7-il) -butil]-piperazin-1-il}fenil) -amida

- Ácido 2-metoxi etano sulfónico (3-{4-[4- (8-oxo-8H-[1, 3]dioxolo[4, 5-g]cromen-7-il) -butil]-piperazin-1-il}-fenil) amida

- 7-{4-[4- (1H-indol-4-il) -piperazin-1-il]-butil}-[1, 3]dioxolo[4, 5-g]cromen-8-ona

- 3-{4-[4- (3-trifluorometilfenil) -piperazin-1-il]-butil}-6, 7-dimetoxicromen-4-ona

- 6-metoxi-3-[4- (4-fenil-piperazin-1-il) -butil]-cromen-4-ona

- 6-metoxi-3-{4-[4- (2-metoxifenil) -piperazin-1-il]-butil}-cromen-4-ona

- 6-metoxi-3-{4-[4- (3-trifluorometilfenil) -piperazin-1-il]-butil}-cromen-4-ona

- 7-{4-[4- (2, 3-diclorofenil) piperazin-1-il-]-butil}-6-metil-[1, 3]dioxolo[4, 5-g]cromen-8-ona

- 6, 7-metoxi-7, 6-hidroxi-3-{4-[4- (2-metoxifenil) -piperazin-1-il]-butil}-cromen-4-ona

- 7-{4-[4- (6, 7-dimetoxi-4-oxo-4H-cromen-3-il) -butil]-piperazin-1-il}-3H-benzoxazol-2-ona

- 4-{4-[4- (6, 7-dimetoxi-4-oxo-4H-cromen-3-il) -butil]-piperazin-1-il}-1, 3-dihidrobenzimidazol-2-ona

9. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general 1 de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque se prepara una cromona opcionalmente sustituida de la fórmula 4 (X = Cl, Br, I) , que reacciona con una piperazina de la fórmula 5.

O

A

R3R1 X

H N N B

O R2 Formula 4

Formula 5

Los radicales R1, R2, R3, A y B poseen los significados de la reivindicación 1.

10. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general 1 de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque un derivado fenol opcionalmente sustituido de la fórmula 6 se prepara comenzando a partir de un compuesto de la fórmula 3 (X = Cl, Br) , y se hace reaccionar con DMF o el dimetilacetal de DMF o de DMA.

OO

A

R3 R1

R1 XNN

B

OH OH

Formula 6 Formula 3

Los radicales R1, R3, A y B poseen los significados de la reivindicación 1, bajo condiciones de alquilación en presencia de una base como K2CO3, Cs2CO3 o NEt3, en un solvente como acetonitrilo o metil etil cetona.

11. Composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

12. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para usar como un medicamento.

13. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para usar en el tratamiento de una

enfermedad o un trastorno neurológicos o psiquiátricos o una disfunción eréctil o una drogo-dependencia o 15 dependencia de sustancias adictivas.

14. Compuesto para usar en un tratamiento de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizado porque la enfermedad o el trastorno neurológicos o psiquiátricos o la disfunción eréctil o drogo-dependencia y dependencia de sustancias adictivas se seleccionan del grupo integrado por: mal de Parkinson, psicosis, esquizofrenia, disquinesias asociadas con la enfermedad de Parkinson, deficiencia cognitiva opcionalmente asociada con la edad o la enfermedad de Alzheimer, trastorno del estado de ánimo, temblor esencial, ansiedad, depresión, trastorno bipolar, impotencia sexual, eyaculación precoz, alcoholismo y adicción a la nicotina.