Derivados de cromano, medicamentos y uso terapéutico.
Un compuesto de la fórmula general (I)
en la que
R1 es hidrógeno;
R2 y R3 son independientemente hidrógeno, hidroxi o alcoxi, con la excepción de que R2 y R3 no son ambos hidrógeno; R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, hidroxi, alcoxi, o alquilo, y
R9 es hidrógeno o alquilo,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables..
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/AU2005/001436.
Solicitante: Marshall Edwards, Inc.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 11975 El Camino Real, Suite 101 San Diego, CA 92130 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: HUSBAND, ALAN, JAMES, HEATON,Andrew.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A23L2/58 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A23 ALIMENTOS O PRODUCTOS ALIMENTICIOS; SU TRATAMIENTO, NO CUBIERTO POR OTRAS CLASES. › A23L ALIMENTOS, PRODUCTOS ALIMENTICIOS O BEBIDAS NO ALCOHOLICAS NO CUBIERTOS POR LAS SUBCLASES A21D O A23B - A23J; SU PREPARACION O TRATAMIENTO, p. ej. COCCION, MODIFICACION DE LAS CUALIDADES NUTRICIONALES, TRATAMIENTO FISICO (conformación o tratamiento, no enteramente cubierto por la presente subclase, A23P ); CONSERVACION DE ALIMENTOS O DE PRODUCTOS ALIMENTICIOS, EN GENERAL (conservación de la harina o las masas panificables A21D). › A23L 2/00 Bebidas no alcohólicas; Composiciones secas o concentrados para fabricarlas; Su preparación (concentrados de sopa A23L 23/10; preparación de bebidas no alcohólicas por eliminación de alcohol C12H 3/00). › Colorantes.
- A61K31/352 A […] › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con carbociclos, p. ej. canabinoles, metantelina.
- A61K31/353 A61K 31/00 […] › 3,4-Dihidrobenzopiranos, p. ej. cromano, catequina.
- A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
- C07D311/38 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 311/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que contienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo, condensados con otros ciclos. › 2, 3-dihidro derivados, p. ej. isoflavanonas.
- C07D311/58 C07D 311/00 […] › con sustituyentes diferentes a los átomos de oxígeno o azufre en las posiciones 2 ó 4.
PDF original: ES-2431045_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Derivados de cromano, medicamentos y uso terapéutico Campo de la invención
La presente invención se refiere a ciertos nuevos derivados de cromano, a composiciones que los contienen, a 5 métodos para su preparación y a usos de los mismos como agentes terapéuticos particularmente como agentes anticáncer y como agentes quimioterapéuticos selectivos.
Antecedentes de la invención Se conocen más de 700 isoflavonas diferentes presentes en la naturaleza, algunas de las cuales tienen propiedades biológicas con potencial beneficio terapéutico.
La patente de Estados Unidos Nº 5.726.202 describe genéricamente ciertos compuestos de isoflavano, particularmente 3, 4-diarilcromano y centcromano para el tratamiento de la hipertrofia prostática benigna.
El documento WO 01/17986 describe también ciertos compuestos de isoflavano.
El documento WO 03/063859 describe el uso farmacéutico de derivados de cromano para el tratamiento o prevención de la osteoartritis o artritis reumatoide.
El documento WO 99/65893 describe derivados de benzopirano o tiobenzopirano que tienen una actividad antiestrogénica y el uso farmacéutico de los mismos.
Compendio de la invención
Sorprendentemente, los autores de la presente invención han encontrado un nuevo grupo de compuestos de la fórmula general (I) que presentan importantes actividades terapéuticas incluyendo una fuerte actividad anti-cáncer, 20 selectividad quimioterapéutica y radiosensibilización de los cánceres.
Por lo tanto según un aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula general (I) :
en la que R1 es hidrógeno,
R2 y R3 son independientemente hidrógeno, hidroxi, o alcoxi, con la excepción de que R2 y R3 no son ambos hidrógeno, R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo, R9 es hidrógeno o alquilo,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Por consiguiente, en otro aspecto de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I-a) :
en la que R1 es hidrógeno, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, hidroxi o alcoxi, con la excepción de que R2 y R3 no son ambos hidrógeno, R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, hidroxi o alcoxi.
Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) que comprende la etapa de hacer reaccionar el grupo ceto de un compuesto de la fórmula (II) :
o el análogo del mismo que incluye un sustituyente que corresponde a R9 en los compuestos de la fórmula (I)
en donde R1, es alquilo o un grupo protector tal como Si (R10) 3, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alcoxi o OSi (R10) 3, con la excepción de que R2 y R3 no son ambos hidrógeno, y
R10 es independientemente alquilo o arilo,
con un agente arilante W−M+,
en donde W− es un radical arilo opcionalmente sustituido, y M+ es uno o más contraiones, preferiblemente [MgBr]+,
para formar el alcohol terciario intermedio de la fórmula (III) :
o un derivado protegido del mismo o una de sus sales (o uno de sus análogos incluyendo un sustituyente que corresponde a R9 en los compuestos de la fórmula (I) ) y que se deshidrata para formar un compuesto de la fórmula (IV) :
(o uno de sus análogos incluyendo un sustituyente que corresponde a R9 en los compuestos de la fórmula (I) ) cuyo doble enlace se reduce posteriormente, por ejemplo, por hidrogenación y opcionalmente se desprotege para formar un compuesto de la fórmula (I) .
Según otro aspecto de la presente descripción se proporciona un compuesto de la fórmula general (III) , composiciones que lo contienen y los usos de los mismos.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto de la fórmula general (IV) , composiciones que lo contienen y los usos de los mismos.
Por lo tanto, según otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en terapia, particularmente en quimioterapia y/o como un agente radiosensibilizante o quimiosensibilizante.
Según otro aspecto de la presente descripción se proporciona un método para el tratamiento, prevención o mejoría de una enfermedad o trastorno, que comprende administrar a un sujeto uno o más compuestos de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en asociación con un vehículo y/o excipiente.
Según otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de uno o más compuestos de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de a medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno.
Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un agente para uso en el tratamiento, profilaxis o mejoría de una enfermedad o trastorno, cuyo agente comprende uno o más compuestos de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Según otro aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en asociación con uno o más vehículos, excipientes, sustancias auxiliares y/o diluyentes farmacéuticos.
Según otro aspecto de la presente invención se proporciona una bebida o un producto alimenticio, que contiene uno o más compuestos de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Estos y otros aspectos de la invención serán evidentes a partir de la descripción y reivindicaciones que siguen, junto con los dibujos adjuntos.
Breve descripción de las figuras
La Fig. 1 representa una comparación de la toxicidad de deshidroequol (DHE, gráfico A) , 3- (4-hidroxifenil) -4- (4metoxifenil) croman-7-ol (HMC, compuesto 1 según la invención, gráfico B) y cisplatino (gráfico C) , en los fibroblastos de prepucio neonatal.
La Fig. 2 representa la eficacia de HMC en las células de melanoma en comparación con el cisplatino.
La Fig. 3 representa un perfil farmacocinético de las formas libre y total de HMC (A) y DHE (B) después de administración p.o. (peri oral) a ratones BALB/c (50 mg/kg) .
La Fig. 4 representa una comparación del perfil farmacocinético de la concentración de HMC en suero después de administración i.v. (intravenosamente) y de administración i.p. (intraperitonealmente) de HMC formulado en hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HPBCD) al 20 %, en una dosis de 50 mg/kg.
La Fig. 5 representa datos comparativos del volumen medio del tumor tomados de ratones desnudos que tienen tumores cancerosos pancreáticos HPAC tratados o con HPBCD al 20 % administrado i.p . (control vehículo, qd×15) o con HMC (100 mg/kg, qd×15) . Los datos se representan como la media ± SEM*, prueba T de student, p<0, 01.
La Fig. 6 representa datos comparativos de la masa media terminal del tumor tomados de ratones desnudos que tienen tumores cancerosos pancreáticos HPAC tratados o con HPBCD al 20 % administrado i.p (control vehículo, qd×15) o con HMC (100 mg/kg, qd×15) . Los datos se representan como la media ± SEM*, prueba T de student, p<0, 01.
La Fig. 7 representa datos comparativos de la masa media terminal del tumor tomados de ratones desnudos que tienen tumores cancerosos pancreáticos HPAC tratados o con HPBCD al 20 % administrado i.p (control vehículo, qd×15) o con HMC (100 mg/kg, qd×15) . Los datos se representan como la media ± SEM*, prueba T de student, p<0, 01.
La Fig. 8 representa un resumen de la incidencia de apoptosis en células de melanoma tratado con DHE y HMC durante un período de 24 y 48 horas.
La Fig. 9 representa la iniciación selectiva de la muerte celular programada en células de melanoma maligno (Mel-RM y Me4405) tratado con HMC y DHE. La misma concentración de DHE y HMC y los mismos tiempos de exposición no inducen la apoptosis en los fibroblastos normales (MRC-5) .
La Fig. 10 representa un análisis 3D de los datos de citotoxicidad por sinergia de HMC-cisplatino en la línea celular MM200 de melanoma. Las combinaciones de HMC-cisplatino se evaluaron utilizando un protocolo de combinación de 5 días (Fig. 10A) , o una secuencia de 24 h de HMC→anti-cáncer (Fig. 10B) . Para cada experimento de combinación se evaluó el HMC a 10, 5, 2 y 1 μM. Véase la Tabla 8 para los datos originales.
La Fig. 11 representa el porcentaje de inhibición de TNFα en macrófagos murinos por los compuestos 6, esto es 3 (4-metoxifenil) -4- (4-metoxifenil) -7-metoxicromano y 7 de la invención.
La Fig. 12 representa el espectro de 1H NMR de 3- (4-hidroxifenil) -4- (4-hidroxifenil) croman-7-ol.
... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de la fórmula general (I)
en la que R1 es hidrógeno; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, hidroxi o alcoxi, con la excepción de que R2 y R3 no son ambos hidrógeno; R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, hidroxi, alcoxi, o alquilo, y
R9 es hidrógeno o alquilo,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables..
2. Un compuesto según la reivindicación 1, de la fórmula general (I-a) :
en la que R1 es hidrógeno; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, hidroxi o alcoxi, con la excepción de que R2 y R3 no son ambos hidrógeno, y R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, hidroxi, o alcoxi.
3. Un compuesto de la reivindicación 2, en donde R1 es hidrógeno, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, hidroxi, o alcoxi C1-4, con la condición de que R2 y R3 no son ambos hidrógeno, y R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, hidroxi, o alcoxi,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. Un compuesto de la reivindicación 3, en donde R1 es hidrógeno, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi, con la excepción de que R2 y R3 no son ambos hidrógeno, y R4 es hidrógeno, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, o isopropoxi; y
R5 y R6 son independientemente hidrógeno, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, o isopropoxi,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
5. Un compuesto de la reivindicación 4, en donde R1 es hidrógeno, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, hidroxi o metoxi, con la excepción de que R2 y R3 no son ambos hidrógeno; R4 y R6 son independientemente hidrógeno, hidroxi, o metoxi; y R5 es hidrógeno,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
6. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de:
3- (4-hidroxifenil) -4- (4-metoxifenil) croman-7-ol; 3- (4-hidroxifenil) -4-fenilcroman-7-ol; 3- (4-hidroxifenil) -4- (3-metoxifenil) croman-7-ol; 3- (3, 4-dimetoxifenil) -4- (4-metoxifenil) croman-7-ol; 3- (4-hidroxifenil) -4- (2, 6-dimetoxi-4-hidroxifenil) croman-7-ol; 3- (4-hidroxifenil) -4- (2-hidroxifenil) croman-7-ol; 3- (3-hidroxifenil) -4- (3-metoxifenil) croman-7-ol; 3- (4-hidroxifenil) -4- (4-hidroxifenil) croman-7-ol; y 3- (4-hidroxifenil) -4- (3-metoxifenil) croman-7-ol.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, seleccionado de:
3- (4-hidroxifenil) -4- (4-metoxifenil) croman-7-ol; y 3- (4-hidroxifenil) -4- (4-hidroxifenil) croman-7-ol.
8. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I-a) según la reivindicación 2, que comprende la etapa de hacer reaccionar el grupo 4-ceto de un compuesto de la fórmula (II) :
en la que R1, es alquilo o Si (R10) 3, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alcoxi o OSi (R10) 3, con la excepción de que R2 y R3 no son ambos hidrógeno, y R10 es independientemente alquilo o arilo,
con un agente arilante W−M+,
en donde: W− es un radical arilo opcionalmente sustituido, y M+ es uno o más contraiones, preferiblemente [MgBr]+,
para formar el alcohol terciario intermedio de la fórmula (III) :
o una de sus sales, en donde W es arilo opcionalmente sustituido, y que se deshidrata para formar un compuesto de la fórmula (IV) :
en donde W es arilo opcionalmente sustituido, cuyo compuesto de la fórmula (IV) es posteriormente hidrogenado y opcionalmente desprotegido para formar un compuesto de la fórmula (I) .
9. Uno o más compuestos de la fórmula (I) o (I-a) según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para uso en quimioterapia o como un agente radiosensibilizante o quimiosensibilizante.
10. El uso de uno o más compuestos de la fórmula (I) o (I-a) según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en asociación con un vehículo y/o excipiente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, prevención o mejoría de una enfermedad o trastorno.
11. El uso de la reivindicación 10, en donde la enfermedad es un cáncer o una masa tumoral.
12. El uso de la reivindicación 11, en donde el cáncer o masa tumoral es de origen epitelial (incluyendo células de cáncer de próstata, de ovario, de cuello uterino, de mama, de vesícula biliar, pancreático, colorrectal, renal, y de cáncer de pulmón de células no pequeñas) , de origen mesenquimal (incluyendo células cancerosas de melanoma, mesotelioma y de sarcoma) , o de origen neural (incluyendo células cancerosas de glioma) .
13. Un agente para uso en el tratamiento, prevención o mejoría de una enfermedad o trastorno, cuyo agente comprende uno o más compuestos de la fórmula (I) o (I-a) según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
14. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la fórmula (I) o (I-a) según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en asociación con uno o más vehículos, excipientes, sustancias auxiliares y/o diluyentes farmacéuticos.
15. Una composición farmacéutica según la reivindicación 14, que comprende además un agente quimioterapéutico adicional.
16. Una composición de la reivindicación 15, en donde el agente quimioterapéutico adicional es cisplatino, deshidroequol, paclitaxel, gemcitabina, doxorubicina, topotecán, o camptotecina.
17. Una bebida o producto alimenticio, que contiene uno o más compuestos de la fórmula (I) o (I-a) según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
18. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula general (I-b) :
en la que: R1 es hidrógeno, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, hidroxi o alcoxi C1-6, y R5 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-6, o alquilo C1-6,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
19. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula general (I-c) :
en la que: R1 es hidrógeno, R2 es hidroxi o alcoxi C1-6, y R4 es hidroxi o alcoxi C1-6,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
20. Un compuesto de la reivindicación 19, en donde R2 es hidroxi o metoxi.
21. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 19-20, en donde R4 es hidroxi o metoxi.
Patentes similares o relacionadas:
Formas cristalinas de 6-((6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-carboxamida, del 29 de Julio de 2020, de Hutchison Medipharma Limited: Forma I de 6-((6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-carboxamida, en donde el difractograma de rayos X de polvo de la Forma […]
Compuestos y procedimientos de uso, del 29 de Julio de 2020, de Medivation Technologies LLC: Un compuesto de fórmula (Aa-1): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: A representa H, halógeno, amino, […]
Complejos de agentes terapéuticos de base vírica y poli(beta-amino-ésteres) modificados, del 29 de Julio de 2020, de Sagetis Biotech, SL: Un complejo de un agente terapéutico de base vírica con un polímero de fórmula I: **(Ver fórmula)** donde cada L1 y L2 están seleccionados […]
Compuestos de alquinilbenceno heterocíclicos, y composiciones médicas y usos de los mismos, del 29 de Julio de 2020, de Guangzhou Healthquest Pharma Co., Ltd: Un compuesto de alquinilbenceno heterocíclico que tiene la fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable, o estereoisómero del mismo, **(Ver […]
Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos de células plasmáticas y trastornos prolinfocíticos de células b, del 29 de Julio de 2020, de Knopp Biosciences LLC: Una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de dexpramipexol para su uso en el tratamiento de un trastorno de células B caracterizado por niveles elevados […]
Derivados de piperidina 1,4 sustituidos, del 29 de Julio de 2020, de 89Bio Ltd: Un compuesto de acuerdo con la Fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A se selecciona de […]
Profármacos de gemcitabina, del 29 de Julio de 2020, de NuCana plc: Una formulación farmacéutica que comprende gemcitabina-[fenil-benzoxi-L-alaninil)]-(S)-fosfato 3: **(Ver fórmula)** o una sal o solvato […]
Método de tratamiento del cáncer, del 22 de Julio de 2020, de Intensity Therapeutics, Inc: Una composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico y un agente mejorador de la permeación intracelular para uso en el tratamiento […]