Derivados de benzoxazolona como inhibidores de aldosterona sintasa.

Compuesto de la fórmula II: **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde:

R4 es hidrógeno o halógeno;

R5 es hidrógeno, halógeno, alcoxilo C1-7, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-8, ciano, -CH2NR8R9, -CH2NR8(SO2)-alquilo C1-7, -CH2NR8(SO2)-cicloalquilo C3-8, -NR8(SO2)-alquilo C1-7, -NR8(SO2)-cicloalquilo C3-8 o NHC(O)NR8R9; en donde cada alquilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxilo C1-7, halógeno, hidroxilo, -NH2, NH(alquilo C1-7) y -N(alquilo C1-7)2;

R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-7 o aril C6-10-alquilo C1-7.

Derivados de benzoxazolona como inhibidores de aldosterona sintasa Antecedentes de la invención La hormona mineralocorticoide aldosterona es producida por la glándula suprarrenal y actúa sobre los túbulos distales y los conductos recolectores del riñón para aumentar la reabsorción de iones y agua en el riñón. La aldosterona causa la conservación de sodio, la secreción de potasio, el aumento de retención de agua y el aumento de la tensión arterial.

La aldosterona se ha implicado en la patogénesis de enfermedades cardiovasculares tales como hipertensión e insuficiencia cardiaca. En ensayos clínicos, el tratamiento con el agonista de receptor de mineralocorticoides no selectivo (MRA) espironolactona o el MRA selectivo eplerenona, redujo significativamente la morbimortalidad entre pacientes con insuficiencia cardiaca o infarto de miocardio que ya tomaban un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un bloqueador 1. Sin embargo, se observaron efectos secundarios significativos tales como ginecomastia e impotencia en pacientes masculinos que recibían espironolactona, mientras que se observó hipercalemia en pacientes que tomaban cualquiera de los fármacos.

Sumario de la invención La invención se refiere a compuestos, a métodos para usarlos y a usos de los mismos tal como se describe en la presente. Los ejemplos de los compuestos de la invención incluyen los compuestos de fórmulas II y III, y los compuestos de los ejemplos.

La invención proporciona por tanto un compuesto de la fórmula II:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R4 es hidrógeno o halógeno;

R5 es hidrógeno, halógeno, alcoxilo C1-7, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-8, ciano, -CH2NR8R9, -CH2NR8 (SO2) -alquilo C1-7, -CH2NR8 (SO2) -cicloalquilo C3-8, -NR8 (SO2) -alquilo C1-7, -NR8 (SO2) -cicloalquilo C3-8 o -NHC (O) NR8R9; en donde cada alquilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxilo C1-7, halógeno, hidroxilo, -NH2, -NH (alquilo C1-7) y -N (alquilo C1-7) 2; y

R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-7 o aril C6-10-alquilo C1-7.

En otra realización, la invención se refiere, al menos en parte, a un compuesto según una cualquiera de las fórmulas II o III, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad mediada por aldosterona sintasa y/o 11-beta-hidroxilasa (CYP11B1) en un sujeto mediante la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las fórmulas II o III, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de tal manera que se trata el trastorno o la enfermedad mediada por aldosterona sintasa y/o CYP11B1 en el sujeto.

En todavía otra realización, la invención se refiere, al menos en parte, a un compuesto según una cualquiera de las fórmulas II o III, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un sujeto para hipocalemia, hipertensión, enfermedad de Conn, insuficiencia renal, en particular, insuficiencia renal crónica, reestenosis, ateroesclerosis, síndrome X, obesidad, nefropatía, estado tras infarto de miocardio, cardiopatías coronarias, aumento de la formación de colágeno, fibrosis y remodelación tras hipertensión y disfunción endotelial,

enfermedades cardiovasculares, disfunción renal, enfermedades hepáticas, enfermedades cerebrovasculares, enfermedades vasculares, retinopatía, neuropatía, insulinopatía, edema, disfunción endotelial, disfunción de barorreceptor, cefaleas de tipo migraña, insuficiencia cardiaca, tal como insuficiencia cardiaca congestiva, arritmia, disfunción diastólica, disfunción diastólica de ventrículo izquierdo, insuficiencia cardiaca diastólica, llenado diastólico 5 deteriorado, disfunción sistólica, isquemia, cardiomiopatía hipertrófica, muerte cardiaca súbita, fibrosis de miocardio y vascular, distensibilidad arterial deteriorada, lesiones necróticas de miocardio, daño vascular, infarto de miocardio, hipertrofia de ventrículo izquierdo, fracción de eyección reducida, lesiones cardiacas, hipertrofia de las paredes vasculares, engrosamiento endotelial o necrosis fibrinoide de las arterias coronarias, síndrome de Cushing, nivel excesivo de CYP11B1, el síndrome de ACTH ectópica, el cambio en la masa corticosuprarrenal, enfermedad corticosuprarrenal nodular pigmentada primaria (PPNAD) , complejo de Carney (CNC) , anorexia nerviosa, envenenamiento alcohólico crónico, síndrome de abstinencia de nicotina o de cocaína, el síndrome de estrés postraumático, el deterioro cognitivo tras accidente cerebrovascular, el exceso de mineralocorticoides inducido por cortisol, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las fórmulas II o III, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de tal manera que se trate al sujeto.

En todavía otra realización, la invención se refiere, al menos en parte, a composiciones farmacéuticas, que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto según una cualquiera de las fórmulas II o III, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicha cantidad eficaz es eficaz para tratar un trastorno o enfermedad mediada por aldosterona sintasa y/o CYP11B1.

En todavía otra realización, la invención se refiere, al menos en parte, a combinaciones, incluyendo combinaciones farmacéuticas de uno o más agentes terapéuticamente activos.

En otra realización, la invención se refiere, al menos en parte, a un método para inhibir aldosterona sintasa y/o CYP11B1 en un sujeto, mediante la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las fórmulas II o III, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de tal

manera que se inhiba la aldosterona sintasa y/o CYP11B1.

Un enfoque alternativo para mejorar los efectos perjudiciales de la aldosterona, proporcionado por la presente invención, es la supresión de la producción de aldosterona mediante inhibidores de aldosterona sintasa. La aldosterona sintasa es una enzima responsable de las etapas finales de la biosíntesis de aldosterona a partir de desoxicorticosterona, por medio de la conversión de corticosterona para formar 18-OH-corticosterona, que entonces se convierte en aldosterona.

Por consiguiente, la invención se refiere, al menos en parte, a compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto, y a métodos de uso de los mismos. La presente invención también se refiere a compuestos novedosos que pueden usarse, por ejemplo, como moduladores y/o inhibidores de aldosterona sintasa y/o CYP11B1.

Los compuestos de la presente invención pueden usarse, por ejemplo, para tratar diversas enfermedades o trastornos, hipocalemia, hipertensión, enfermedad de Conn, insuficiencia renal, en particular insuficiencia renal crónica, reestenosis, ateroesclerosis, síndrome X, obesidad, nefropatía, estado tras infarto de miocardio, cardiopatías coronarias, aumento de la formación de colágeno, fibrosis y remodelación tras hipertensión y disfunción endotelial, enfermedades cardiovasculares, disfunción renal, enfermedades hepáticas, enfermedades cerebrovasculares, enfermedades vasculares, retinopatía, neuropatía, insulinopatía, edema, disfunción endotelial, disfunción de barorreceptor, cefaleas de tipo migraña, insuficiencia cardiaca tal como insuficiencia cardiaca congestiva, arritmia, disfunción diastólica, disfunción diastólica de ventrículo izquierdo, insuficiencia cardiaca diastólica, llenado diastólico deteriorado, disfunción sistólica, isquemia, cardiomiopatía hipertrófica, muerte cardiaca súbita, fibrosis de miocardio y vascular, distensibilidad arterial deteriorada, lesiones necróticas de miocardio, daño 45 vascular, infarto de miocardio, hipertrofia de ventrículo izquierdo, fracción de eyección disminuida, lesiones cardiacas, hipertrofia de las paredes vasculares, engrosamiento endotelial, necrosis fibrinoide de arterias coronarias, síndrome de Cushing, nivel excesivo de CYP11B1, el síndrome de ACTH ectópica, el cambio en la masa corticosuprarrenal, enfermedad corticosuprarrenal nodular pigmentada primaria (PPNAD) , complejo de Carney (CNC) , anorexia nerviosa, envenenamiento alcohólico crónico, síndrome de abstinencia de nicotina o de cocaína, el síndrome de estrés postraumático, el deterioro cognitivo después de un accidente cerebrovascular y el exceso de mineralocorticoides inducido por cortisol.

Descripción detallada de la invención Compuestos de la invención Las referencias a continuación en la presente a compuestos... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de la fórmula II:

R4

O

O

N

N

R5

(II)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R4 es hidrógeno o halógeno;

R5 es hidrógeno, halógeno, alcoxilo C1-7, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-8, ciano, -CH2NR8R9, -CH2NR8 (SO2) -alquilo C1-7, -CH2NR8 (SO2) -cicloalquilo C3-8, -NR8 (SO2) -alquilo C1-7, -NR8 (SO2) -cicloalquilo C3-8 o -NHC (O) NR8R9; en donde cada alquilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxilo C1-7, halógeno, hidroxilo, -NH2, -NH (alquilo C1-7) y -N (alquilo C1-7) 2;

R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-7 o aril C6-10-alquilo C1-7.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en donde R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-7 o cicloalquilo C3-8, en donde alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con hidroxilo, halógeno, -NH2, -NH (alquilo C1-7) o N (alquilo C1-7) 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Compuesto de fórmula III:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R4 es hidrógeno o halógeno;

R6 es hidrógeno, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, -C (O) -alquilo C1-7, -C (O) NR8R9, -alquil C1-7-NR8C (O) alquilo C1-7, -CH2NR8 (SO2) -alquilo C1-7, -alquil C1-7-NR8-S (O) n-alquilo C1-7, -CH2NR8-S (O) n-cicloalquilo C3-8 o CH2NR8 (SO2) -alquilo C1-7; en donde cada alquilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en arilo C6-10, alcoxilo C1-7, halógeno, hidroxilo, -NH2, -NH (alquilo C1-7) y -N (alquilo C1-7) 2;

R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-7 o aril C6-10-alquilo C1-7,

n es 1 ó 2; y

cada heterociclilo es un resto mono o bicíclico, saturado o parcialmente saturado, pero no aromático, que comprende 4-10 átomos del anillo seleccionados de átomos de carbono y de 1 a 5 heteroátomos; y siendo cada heteroátomo O, N o S.

4. Compuesto según la reivindicación 3, en donde R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-7 o cicloalquilo C3-8, en donde alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con hidroxilo, halógeno, alcoxilo C1-7, arilo C6-10, -NH2, NH (alquilo C1-7) o -N (alquilo C1-7) 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en donde R5 se selecciona del grupo que consiste en:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Compuesto según la reivindicación 3 ó 4, en donde: R6 se selecciona del grupo que consiste en:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 6; en donde:

R4 es H; R6 es alquilo C1-7 sustituido con hidroxilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Compuesto seleccionado de: 5- (4- ( (4-fluorofenil) (hidroxi) metil) piridin-3-il) -3-metilbenzo[d]oxazol-2 (3H) -ona; 5- (5- (ciclopropil (hidroxi) metil) piridin-3-il) -3-metilbenzo[d]oxazol-2 (3H) -ona;

N- (ciclopropil (5- (3-metil-2-oxo-2, 3-dihidrobenzo[d]oxazol-5-il) piridin-3-il) metil) etanosulfonamida; y 5- (4- (ciclopropil (hidroxi) metil) piridin-3-il) -3-metilbenzo[d]oxazol-2 (3H) -ona;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

10. Combinación, particularmente combinación farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes terapéuticamente activos seleccionados de un inhibidor de HMG-Co-A-reductasa, un antagonista de receptor de angiotensina II, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) , un bloqueador del canal de calcio (CCB) , un inhibidor doble de la enzima convertidora de angiotensina/endopeptidasa neutra (ACE/NEP) , un antagonista de endotelina, un inhibidor de renina, un diurético, un mimético de ApoA-I, un agente anti-diabético, un agente reductor de la obesidad, un bloqueador de receptor de aldosterona, un bloqueador de receptor de endotelina y un inhibidor de CETP.

11. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse como un medicamento.

12. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad en un sujeto, caracterizado por una actividad anómala de aldosterona sintasa, en donde el trastorno o la enfermedad se selecciona de hipocalemia, hipertensión, enfermedad de Conn, insuficiencia renal, insuficiencia renal crónica, reestenosis, ateroesclerosis, síndrome X, obesidad, nefropatía, estado tras infarto de miocardio, cardiopatías coronarias, aumento de la formación de colágeno, fibrosis y remodelación tras hipertensión y disfunción endotelial, enfermedades cardiovasculares, disfunción renal, enfermedades hepáticas, enfermedades cerebrovasculares, enfermedades vasculares, retinopatía, neuropatía, insulinopatía, edema, disfunción endotelial, disfunción de barorreceptor, cefaleas de tipo migraña, insuficiencia cardiaca tal como insuficiencia cardiaca congestiva, arritmia, disfunción diastólica, disfunción diastólica de ventrículo izquierdo, insuficiencia cardiaca diastólica, llenado diastólico deteriorado, disfunción sistólica, isquemia, cardiomiopatía hipertrófica, muerte cardiaca súbita, fibrosis de miocardio y vascular, distensibilidad arterial deteriorada, lesiones necróticas de miocardio, daño vascular, infarto de miocardio, hipertrofia de ventrículo izquierdo, fracción de eyección disminuida, lesiones cardiacas, hipertrofia de las paredes vasculares, engrosamiento endotelial y necrosis fibrinoide de las arterias coronarias.