Derivados de benzo[f]isoindol con afinidad por el receptor EP4.

Un compuesto de fórmula (I)

en la que

R1 y R3 son el mismo o diferentes y representan ≥

O, hidrógeno, alquilo C1-6, dialquilo C1-6, ≥CH-alquilo C1-C5, ≥S, o un arilo de 5- o 6-miembros;

R4 a R9 son el mismo o diferentes y representan hidrógeno, alcoxi C1-6, OCF3, OCH2CF3, O-ciclopropilo, OCH2-ciclopropilo, alquilo C1-C6, S-alquilo, NR210 en el que R10 es hidrógeno o alquilo C1-6, halógeno, NO2, OH, CH2O-alquilo C1-C6, CH2OH, o CF3; Q1 es hidrógeno, alquilo C1-6, dialquilo C1-6, alcoxi C1-6, NHAc, NR210 en el que R10 es hidrógeno o alquilo C1-6, difluoro, fluoro, ≥O, u OH;

Q2, Q3, Q4 y Q5 son el mismo o diferentes y representan hidrógeno, alcoxi C1-6, OCF3, OCH2CF3, O-ciclopropilo, OCH2-ciclopropilo, alquilo C1-C6, S-alquilo, NR210 en el que R10 es hidrógeno o alquilo C1-6, halógeno, NO2, OH, CH2O-alquilo C1-C6, CH2OH, o un arilo de 5- o 6-miembros;

con la condición de que los compuestos ácido [4-(1-oxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]-2-propiónico, sal sódica y ácido [4-(4,9-dietoxi-1-oxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]acético estén excluidos; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Derivados de benzo[f]isoindol con afinidad por el receptor EP4

La presente invención se refiere a derivados de naftaleno, a procedimientos para su preparación, a formulaciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en medicina.

El receptor EP4 es un receptor 7-transmembrana y su ligando natural es la prostaglandina PGE2. PGE2 tiene también afinidad por los otros receptores EP (tipos EP1, EP2 y EP3) . El receptor EP4 está asociado con la relajación del músculo liso, inflamación, diferenciación linfocítica, procedimientos del metabolismo óseo, actividades alérgicas, promoción del sueño, regulación renal y secreción de mucus gastrica o entérica. Los autores de la presente invención han encontrado un grupos de compuestos novedosos que se unen con alta afinidad al receptor EP4.

Se han descrito compuestos que presentan actividad de unión a EP4 en, por ejemplo, los documentos WOOO/18744, W000/03980, W000/15608, W00016760, WOOO/21532, WO98/55468, EP0855389 y EP0985663. El documento GB2330307 describe el uso de antagonistas de EP4 en el tratamiento de afecciones con resorción de huesos acelerada. Derivados de indoprofeno, tales como ácido (4- (1-oxo-1, 3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il) fenil]-2-propiónico, sal de sodio mostrada más adelante, se han descrito por Rufer y cols. en Eur. J. Med. Chem. Chimica Therapeutica, 1978, 13, n.º: 2, páginas 193-198.

De acuerdo con ello, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I

en la que R1 y R3 son el mismo o diferentes y representan =O, hidrógeno, alquilo C1-6, dialquilo C1-6, =CHCr alquilo C5, =S, o un arilo de a 5 o 6 miembros;

R4 a R9 son el mismo o diferentes y representan hidrógeno, alcoxi C1-6, OCF3, OCH2CF3, O-ciclopropilo, OCH2-ciclopropilo, alquilo C1-C6, S-alquilo, NR210 donde R10 es hidrógeno o alquilo C1-6, halógeno, NO2OH, CH2Oalquilo C1-C6, CH2OH, o CF3;

Q1 es hidrógeno, alquilo C1-6, dialquilo C1-6, alcoxi C1-6, NHAc, NR210 donde R10 es hidrógeno o alquilo C1-6, difluoro, fluoro, =O, o OH;

Q2, Q3, Q4 y Q5 son el mismo o diferentes y representan hidrógeno, alcoxi C1-6, OCF3, OCH2CF3, O-ciclopropilo, OCH2-ciclopropilo, alquilo C1-C6, S-alquilo, NR210 donde R10 es hidrógeno o alquilo C1-6, halógeno, NO2, OH, CH2O-alquilo C1-C6, CH2OH, o un arilo de 5 o 6 miembros;

con la condición de que los compuestos [4- (1- oxo-1, 3- dihidro-2H- benzo[f]isoindol-2-il) fenil]-2-propiónico, sal de sodio y ácido [4- (4, 9-dietoxi-1-oxo-1, 3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol- 2-il) fenil]acético estén excluidos; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Se apreciará por los expertos en la técnica que los compuestos de fórmula (I) pueden modificarse para proporcionar derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos en cualquiera de los grupos funcionales en los compuestos y que los compuestos de fórmula (I) pueden derivatizarse en más de una posición.

Se apreciará que, para uso farmacéutico, las sales referidas anteriormente serán las sales farmacéuticamente aceptables, pero otras sales pueden encontrar uso, por ejemplo en la preparación de los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas descritas por Berge, Bighley y Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de fórmula (I) incluyen sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos u orgánicos, preferentemente ácidos inorgánicos, por ejemplo clorhidratos, bromhidratos y sulfatos. Ejemplos representativos adicionales de sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas formadas a partir de ácidos acético, maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, pamoico, succínico, bismetilenosalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico, ciclohexilsulfámico, fosfórico y nítrico. Ejemplos representativos adicionales de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de metales alcalinos, formadas a partir de las bases de metales alcalinos, tales como hidróxidos de metales alcalinos por ejemplo sales de sodio.

Se apreciará que el compuesto de fórmula (I) puede producirse in vivo por metabolismo de un profármaco adecuado. Tales profármacos pueden ser por ejemplo ésteres lábiles metabólicamente aceptables fisiológicamente de compuestos de la fórmula general (I) . Estos pueden estar formados por esterificación del grupo ácido carboxílico en el compuesto parental de fórmula general (I) con, donde sea apropiado, protección anterior de cualesquiera otros grupos reactivos presentes en la molécula seguida por desprotección si se requiere. Ejemplos de tales ésteres metabólicamente lábiles incluyen ésteres de alquilo C1-4 por ejemplo ésteres de metiletilo o ésteres de butilo, ésteres de alquenilo C3-6 por ejemplo ésteres de alilo sustituidos o ésteres de aminoalquilo insustituidos (por ejemplo aminoetilo, 2- (N, N-dietilamino) etilo, o 2- (4-morfolino) etilo o ésteres de aciloxiaquilo tales como, aciloximetilo o 1-aciloxietilo por ejemplo pivaloiloximetilo, 1-pivaloiloxietilo, acetoximetilo, 1-acetoxietilo) , 1- (1-metoxi-1-metil) etilcarboniloxietilo, 1-benzoiloxietilo, isopropoxicarboniloximetilo, 1-isopropoxicarboniloxietilo, ciclohexilcarboniloximetilo, éster de 1-ciclohexilcarboniloxietilo, ciclohexiloxicarboniloximetilo, 1- ciclohexiloxicarboniloxietilo, 1- (4-tetrahidropiraniloxi) carboniloxietilo o 1- (4-tetrahidropiranil) carboniloxietilo.

Según se usa en el presente documento, el término átomo de halógeno incluye flúor y más especialmente cloro, bromo o yodo.

El término alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o =CH-alquilo C1-5 según se usa en el presente documento incluye grupos alquilo o alcoxi de cadena lineal y ramificada que contienen 1 a 6 átomos de carbono y en particular incluyen metilo, etilo, n-propilo e i-propilo o metoxi, etoxi, i-propoxi, n-propoxi, n-butiloxi o n-hexiloxi.

El término arilo de 5 miembros según se usa en el presente documento quiere decir un arilo seleccionado de los siguientes:

El término arilo de 6 miembros según se usa en el presente documento quiere decir un arilo seleccionado de:

Un subgrupo preferido de compuestos de fórmula (I) incluye los compuestos en los que R1 es =O o hidrógeno; R3 es =O, hidrógeno, alquilo C1-6, dialquilo C1-6, o un arilo de 5 o 6-miembros; R4 y R9 son el mismo o diferentes y representan hidrógeno o alcoxi C1-6;

R5 y R8 son hidrógeno, o CF3; R6 y R7 son el mismo o diferentes y representan hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, NO2, o CF3:

Q1 es hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, NHAc, o NR210 donde R10 es hidrógeno o alquilo C1-6;

Q2, Q3, Q4 y Q5 son el mismo o diferentes y representan hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, o un arilo de 5 o 6 miembros; con la condición de que estén excluidos los compuestos ácido [4- (1-oxo-1, 3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)

fenil]-2-propiónico, sal de sodio y ácido [4- (4, 9-dietoxi-1-oxo-1, 3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il) fenil]acético; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.

R1 es preferentemente =O. R3 está acertadamente seleccionado de metilo, dimetilo, o 2-furanilo. R3 es preferentemente =O o hidrógeno y es más preferentemente hidrógeno.

R4 y R9 son cada uno adecuadamente hidrógeno, metoxi, etoxi, i-propoxi, n-propoxi, n-butiloxi o n-hexiloxi. Adecuadamente al menos uno de R4 y R9 representa alcoxi C1-6 cuando Q1 es metilo. Preferentemente R4 y R9 son ambos alcoxi C1-6, por ejemplo etoxi.

R6 y R7 son adecuadamente hidrógeno, metilo, metoxi, cloro, bromo, yodo, NO2, o CF3. Preferentemente R6 y R7 son ambos hidrógeno.

Q1 es adecuadamente hidrógeno, metilo, etilo, NHAc, NH2 o metoxi. Q1 es preferentemente hidrógeno. Q2, Q3, Q4 y Q5 son cada uno adecuadamente hidrógeno, metilo, metoxi, cloro, bromo, yodo, 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, 2-furanilo, 3-furanilo, o fenilo. Preferentemente Q2, Q3, Q4 y Q5 son todos hidrógeno.

Un grupo preferido adicional de compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que R1 es =O; R3 es metilo, dimetilo, 2-furanilo, preferentemente =O o hidrógeno y es más preferentemente hidrógeno; R4 y R9 son cada uno hidrógeno, metoxi, etoxi, i-propoxi, n-propoxi, n-butiloxi o n-hexiloxi, preferentemente R4 y R9 son ambos alcoxi C1-6, por ejemplo etoxi; R5 y R8 son hidrógeno; R6 y R7 son hidrógeno, metilo, metoxi, cloro, bromo, yodo, NO2, o CF3, preferentemente R6 y R7 son ambos hidrógeno; Q1 es adecuadamente hidrógeno, metilo, etilo, NHAc, NH2 o metoxi, preferentemente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

en la que R1 y R3 son el mismo o diferentes y representan =O, hidrógeno, alquilo C1-6, dialquilo C1-6, =CH-alquilo C1-C5, =S, o un arilo de 5- o 6-miembros;

R4 a R9 son el mismo o diferentes y representan hidrógeno, alcoxi C1-6, OCF3, OCH2CF3, O-ciclopropilo, OCH2-ciclopropilo, alquilo C1-C6, S-alquilo, NR210 en el que R10 es hidrógeno o alquilo C1-6, halógeno, NO2, OH, CH2O-alquilo C1-C6, CH2OH, o CF3; Q1 es hidrógeno, alquilo C1-6, dialquilo C1-6, alcoxi C1-6, NHAc, NR210 en el que R10 es hidrógeno o alquilo C1-6, difluoro, fluoro, =O, u OH;

Q2, Q3, Q4 y Q5 son el mismo o diferentes y representan hidrógeno, alcoxi C1-6, OCF3, OCH2CF3, O-ciclopropilo, OCH2-ciclopropilo, alquilo C1-C6, S-alquilo, NR210 en el que R10 es hidrógeno o alquilo C1-6, halógeno, NO2, OH, CH2O-alquilo C1-C6, CH2OH, o un arilo de 5- o 6-miembros;

con la condición de que los compuestos ácido [4- (1-oxo-1, 3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il) fenil]-2-propiónico, sal sódica y ácido [4- (4, 9-dietoxi-1-oxo-1, 3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il) fenil]acético estén excluidos; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R1 es =O.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en el que R3 es metilo, dimetilo, 2-furanilo, =O o hidrógeno.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que R4 y R9 son cada uno hidrógeno, metoxi, etoxi, i-propoxi, n-propoxi, n-butiloxi o n-hexiloxi.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que R6 y R7 son cada uno hidrógeno, metilo, metoxi, cloro, bromo, yodo, NO2, o CF3.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que Q es hidrógeno, metilo, etilo, NHAc, NH2 o metoxi.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que Q2, Q3, Q4 y Q5 son cada una hidrógeno, metilo, metoxi, cloro, bromo, yodo, 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, 2-furanilo, 3-furanilo, o fenilo.

8. Un compuesto de fórmula (I) según se reivindica en la reivindicación 1 seleccionado de ácido [4- (4, 9-dimetoxi-1-oxo-1, 3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il) fenil]acético; ácido [4- (4, 9-dietoxi-1, 3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il) fenil]acético; ácido [4- (4, 9-dibutoxi-1-oxo-1, 3-dihidro -2H-benzo[f]isoindol-2-il) fenil]acético; ácido [4- (4, 9-dihexiloxi-1-oxo-1, 3-dihidro-2H- benzo[f]isoindol-2-il) fenil]acético; ácido [4- (4-etoxi-9-isopropoxi-1-oxo-1, 3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il) fenil]acético;

ácido [4- (9-etoxi-4-isopropoxi-1-oxo-1, 3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il) fenil]acético; ácido [4- (9-isopropoxi4-propoxi-1-oxo-1, 3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il) fenil]acético;

ácido [4- (4-isopropoxi-9-propoxi-1-oxo-1, 3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il) fenil]acético; ácido [4- (4-hexiloxi -9-isopropoxi-1-oxo-1, 3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il) fenil]acético;

ácido [4- (9-hexiloxi-4-isopropoxi-1-oxo-1, 3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il) fenil]acético; ácido [4- (4-metoxi-1-oxo -1, 3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il) fenil] acético; ácido

[4- (4, 9-dibutoxi-1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il) fenil]acético; ácido [4- (4, 9-dihexiloxi-1, 3- dioxo-1, 3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il) fenil] acético; y ácido [4- (4-butoxi-9-isopropoxi-1, 3-dioxo -1, 3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il) fenil]acético; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 que comprende:

(A) en la que R1 y R3 son ambos =O y R4 y R9 son el mismo o diferentes y representan alcoxi C1-6, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II)

con un ácido 4-aminofenilacético de fórmula (III)

en ácido acético glacial a temperatura elevada;

(B) en la que uno de R1 y R3 es =O y el otro es hidrógeno y R4 y R9 son el mismo o diferentes y representan alcoxi C1-6, 10 reduciendo un compuesto de fórmula (IV)

con un agente reductor adecuado, seguido por separación de isómeros y desprotección;

(C) en la que uno de R1 y R3 es =O y el otro es hidrógeno y R4 y R9 son el mismo o diferentes y representan alcoxi C1-6, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V)

con un ácido 4-aminofenilacético de fórmula (III) según se define anteriormente en presencia de trietilamina y dimetilformamida, seguidos por desprotección;

(D) en la que uno de R1 y R3 es =O y el otro es hidrógeno y uno de R4 y R9 es alcoxi C1-6, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI)

en la que RD está en la posición 4 o 9 y es alcoxi C1-6, con un 4-aminofenilacetato de fórmula (VII)

en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio en un disolvente adecuado, seguido por desprotección;

(E) en la que R1 y R3 son ambos hidrógeno y R4 y R9 son el mismo o diferentes y representan alcoxi C1-6, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII)

con un 4-aminofenilacetato de fórmula (VII) según se describe anteriormente en un disolvente adecuado, a temperatura elevada seguida por desprotección;

(F) en la que R3 es =CH-alquilo C1-5, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV) según se define anteriormente con un reactivo de Grignard alquilo C1-C6-MgBr en condiciones convencionales, seguidas por separación de isómeros y desprotección;

(G) en la que R3 es dialquilo C1-6, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IX)

con un 4-aminofenilacetato de fórmula (VII) según se define anteriormente en presencia de tricloruro de aluminio, seguido por desprotección; o

(H) convirtiendo compuestos de fórmula (I) , preparados de acuerdo con procedimientos (A) a (G) , en otros compuestos de fórmula (I) usando procedimientos convencionales;

y opcionalmente convirtiendo compuestos de fórmula (I) preparados por uno cualquiera de los procedimientos (A) a (H) en sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

10. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en medicina humana o veterinaria.

11. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación de un agente terapéutico para el tratamiento de una afección que está mediada por la acción de PGE2 en receptores EP4.

12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11 en el que la afección es migraña.

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 mezclado con uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente aceptables.