Derivados de amino alcohol y sus actividades terapéuticas.

Compuestos de la fórmula general I**Fórmula**

en donde

R1 es un anillo heterocíclico de nitrógeno opcionalmente condensado,

que contienen uno o más átomos denitrógeno, al menos uno de los cuales es un grupo -NH-;

R2 es hidrógeno, C1-C10 alquilo recto, ramificado o cíclico,

C1-C8 alquilcarbonilo recto, ramificado o cíclico, un grupo arilcarbonilo o arilalquilcarbonilo opcionalmentesustituido;

R3 es un grupo de la fórmula II

en donde

R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno; C1-C8 alquilo recto o ramificado o C3-C7 alquilo cíclico;

arilo- C1-C5 alquilo o heteroarilo- C1-C5- alquilo; un grupo arilo o heteroarilo;

R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, C1-C8 alquilo recto, ramificado o cíclico, C1-C20alquilcarbonilo recto o ramificado o C3-C7 alquilcarbonilo cíclico que contiene opcionalmente uno o más enlacesdobles, un grupo arilcarbonilo o arilalquilcarbonilo;

C1-C10 alquiloxicarbonilo recto o ramificado o C3-C7 alquiloxicarbonilo cíclico que contiene opcionalmente uno o másenlaces dobles, un grupo ariloxicarbonilo o arilalquiloxicarbonilo; un grupo amino, o un grupo de la fórmula general IIIen donde M es nitrógeno, oxígeno o azufre y A es hidrógeno o un grupo amino;

los enantiómeros, diastereómeros o mezclas de estos.

Derivados de amino alcohol y sus actividades terapéuticas La presente invención se relaciona con derivados de amino alcohol que contiene grupos heterocíclicos nitrogenados con actividad de inactivación metabólica hacia los compuestos de carbonilo.

Técnica anterior

La influencia del daño oxidativo para desencadenar varios procesos fisiopatológicos, que incluyen, envejecimiento, trastornos inflamatorios, diabetes, enfermedad cardiovascular y procesos neurodegenerativos, es reconocido por unanimidad. Los principales mecanismos moleculares responsables del daño oxidativo, tales como daño estructural a las proteínas, lípidos y ácidos nucleicos causado por especies de oxígeno reactivo radical, y un estado redox celular alterado, son además bien conocidos [Halliwell B, Gutteridge JM. Free Radicals in Biology and Medicine (2001) Oxford Science Publications, 3ra ed.].

Se ha esclarecido que algunos productos de la oxidación de lípido caracterizados por una función ceto/aldehído actúan como mediadores oxidativos citotóxicos importantes, e inducen a modificaciones estructurales irreversibles de las biomoléculas, y lo que conduce a alteración de las funciones celulares [Uchida K. Free Radic. Biol. Med. 2000; 28:1685-96.; Poli G. y otros, IUBMB Life. 2000; 50:315-21].

Los compuestos de carbonilo estudiados incluyen los productos de oxidación de ácidos grasos poliinsaturados, que incluyen aldehídos alfa, beta-insaturados tales como 4-hidroxi-trans-2-nonenal (HNE) y acroleína (ACR) [Esterbauer H. y otros, Free Radic. Biol. Med. 1991; 11:81-128].

La participación de aldehídos insaturados en varios procesos patológicos con una base oxidativa se demostró con el uso de anticuerpos mono- y policlonales [Uchida K. Prog. Lipid Res. 2003; 42:318-43.]. Particularmente, los aductos entre HNE y acroleína con proteínas se identificaron en tejidos de biopsia y autopsia de pacientes que padecen diabetes, aterosclerosis, distrofia muscular, artritis reumatoide, isquemia cerebral, y enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson [Uchida K. Prog. Lipid Res. 2003; 42:318-43.; Zarkovic N. Mol. Aspects Med. 2003; 24:281-91.; Zarkovic N. Mol. Aspects Med. 2003; 24:293-303.; M. Carini y otros en "Redox Proteomics: from Protein Modifications to Cellular Dysfunction and Diseases" (Ed. I. Dalle-Donne, A. Scaloni, and A. Butterfield) ; Wiley InterScience Books de John Wiley & Sons (2005) .

La función de HNE como un factor patogenético se demostró a nivel molecular para varios trastornos, que incluyen, por ejemplo, fibrosis [Chiarpotto AND. y otros, Biofactors. 2005;24 (1-4) :229-36], nefropatía diabética [Furfaro AL. y otros Biofactors. 2005;24 (1-4) :291-8], procesos ateroscleróticos [Leonarduzzi G. y otros, Mol Nutr Food Res. 2005 Nov;49 (11) :1044-9], y trastornos neurodegenerativos [Zarkovic K. Mol Aspects Med. 2003 Ago-Oct; 24 (4-5) :293-303].

Es por lo tanto evidente que los productos de carbonilo, especialmente los compuestos de carbonilo reactivos tales como HNE, son blancos importantes para el desarrollo de una nueva clase de moléculas biológicamente activas con actividad de inactivación del carbonilo.

Este interés se demuestra claramente por un número considerable de artículos y patentes que describen los compuestos con actividad de inactivación del carbonilo, especialmente compuestos dipéptidos particulares correlacionados con la carnosina [Hipkisss A.R., J.Alzheimer's Dis. 2007, 11, 229-240; Guiotto A. y otros Curr. Med. Chem. 2005, 12, 2293-2315; Vistoli G. y otros, Chem. Med. Chem. 2009, 4, 1-10].

Descripción de la invención La presente invención se relaciona con derivados de amino alcohol que contienen un residuo heterocíclico de nitrógeno que ha demostrado una actividad interesante de bloqueo de los productos secundarios del estrés oxidativo de los lípidos, particularmente aquellos de aldehídos insaturados tales como malondialdehído e hidroxinonenal, que se conocen por su contribución a la aparición de un número considerable de trastornos crónicos tales como trastornos neurodegenerativos, trastornos inflamatorios crónicos, enfermedad cardiovascular, y complicaciones de diabetes y cataratas. Los compuestos de acuerdo con la invención, estudiado a partir de la estructura del dipéptido L-carnosina endógeno, que está presente en algunos tejidos del cuerpo humano y cuya actividad de inactivación de los compuestos de carbonilo insaturados in vitro es bien conocida, demostraron una actividad sorprendentemente mayor que el dipéptido para inactivar los compuestos de carbonilo modelos, y una estabilidad metabólica extremadamente alta si se compara con aquella del compuesto modelo, lo

que los hace adecuados para el uso terapéutico en todos los trastornos correlacionados con la presencia de compuestos de carbonilo reactivos.

La invención se relaciona además con el uso de dichos compuestos para la preparación de medicamentos para el tratamiento o prevención de dichos trastornos.

Los compuestos de la invención tienen la fórmula general I

en donde R1 es un anillo heterocíclico de nitrógeno, opcionalmente condensado, que contiene uno o más átomos de nitrógeno, al

menos uno de los cuales es un grupo -NH-; R2 es hidrógeno, C1-C10 alquilo recto, ramificado o cíclico, C1-C8 alquilcarbonilo recto, ramificado o cíclico, un grupo arilcarbonilo o arilalquilcarbonilo opcionalmente sustituido; R3 es un grupo de la fórmula II

en donde R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno; C1-C8 alquilo recto o ramificado o C3-C7 alquilo cíclico; arilo- C1-C5 alquil o heteroarilo- C1-C5 -alquilo; un grupo arilo o heteroarilo; R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, C1-C8 alquilo recto, ramificado o cíclico, C1-C20 alquilcarbonilo recto o ramificado o C3-C7 alquilcarbonilo cíclico que contiene opcionalmente uno o más enlaces dobles, un grupo arilcarbonilo o arilalquilcarbonilo; C1-C10 alquiloxicarbonilo recto o ramificado o C3-C7 alquiloxicarbonilo cíclico que contiene opcionalmente uno o más enlaces dobles, un grupo ariloxicarbonilo o arilalquiloxicarbonilo; un grupo amino, o un grupo de la fórmula general III

en donde M es nitrógeno, oxígeno o azufre y A es hidrógeno o un grupo amino.

Muchos compuestos de la fórmula I tienen al menos un centro quiral, y la invención comprende por lo tanto todos los isómeros ópticos de los productos de la invención y las mezclas de estos en cualquier proporción, así como todos los 40 posibles diastereómeros tomados individualmente o en un mezcla de estos en cualquier proporción.

R1 es preferentemente imidazol opcionalmente sustituido en la posición 2- o 4- por un grupo C1-C6 alquilo recto, ramificado o cíclico o un átomo de halógeno, pirrol, pirazol, indol, isoindol, indazol, benzimidazol; con mayor preferencia R1 es un anillo de imidazol.

R2 es preferentemente hidrógeno, C1-C8 alquilcarbonilo recto, ramificado o cíclico, un grupo arilcarbonilo o arilalquilcarbonilo. Con mayor preferencia, R2 es hidrógeno. R3 es preferentemente un grupo de la fórmula II

en donde R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno; C1-C8 alquilo recto o ramificado o C3-C7 alquilo cíclico; arilo- C1- C5 alquilo o heteroarilo- C1-C5-alquilo; un grupo arilo o heteroarilo; R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, C1-C10 alquilcarbonilo recto o ramificado o C3-C7 alquilcarbonilo cíclico que contiene opcionalmente uno o más enlaces dobles, un grupo arilcarbonilo o arilalquilcarbonilo, C1-C10 alquiloxicarbonilo recto o ramificado o C3-C7 alquiloxicarbonilo cíclico que contiene opcionalmente uno o más enlaces dobles, un grupo ariloxicarbonilo o arilalquiloxicarbonilo, o un grupo amino. R4 y R5 son preferentemente hidrógeno. R6 y R7 son preferentemente, independientemente uno de otro, hidrógeno, un grupo alquilcarbonilo, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilalcoxicarbonilo. Con mayor preferencia R4, R5, R6, R7 son hidrógeno.

Un grupo arilcarbonilo o arilalquilcarbonilo es preferentemente un grupo fenoxicarbonilo o bencilcarbonilo en el cual la porción fenilo puede ser sustituida por uno a tres sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno tales como flúor, cloro, bromo o yodo y/o grupos metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, aminocarbonilo.

Un grupo heteroarilo-C1-C5-alquilo es, por ejemplo, un grupo piridilalquilo, furanilalquilo, tienilalquilo; un grupo arilo es por ejemplo un grupo fenilo o un fenilo sustituido como se indicó anteriormente. Un grupo heteroarilo es por ejemplo un grupo piridilo, furilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo.

Un grupo ariloxicarbonilo o arilalquiloxicarbonilo... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula general I

en donde R1 es un anillo heterocíclico de nitrógeno opcionalmente condensado, que contienen uno o más átomos de nitrógeno, al menos uno de los cuales es un grupo -NH-; R2 es hidrógeno, C1-C10 alquilo recto, ramificado o cíclico, C1-C8 alquilcarbonilo recto, ramificado o cíclico, un grupo arilcarbonilo o arilalquilcarbonilo opcionalmente sustituido; R3 es un grupo de la fórmula II

en donde R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno; C1-C8 alquilo recto o ramificado o C3-C7 alquilo cíclico; arilo- C1-C5 alquilo o heteroarilo- C1-C5- alquilo; un grupo arilo o heteroarilo; R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, C1-C8 alquilo recto, ramificado o cíclico, C1-C20 alquilcarbonilo recto o ramificado o C3-C7 alquilcarbonilo cíclico que contiene opcionalmente uno o más enlaces dobles, un grupo arilcarbonilo o arilalquilcarbonilo;

C1-C10 alquiloxicarbonilo recto o ramificado o C3-C7 alquiloxicarbonilo cíclico que contiene opcionalmente uno o más enlaces dobles, un grupo ariloxicarbonilo o arilalquiloxicarbonilo; un grupo amino, o un grupo de la fórmula general III 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R1 y R2 son como se definieron en la reivindicación 2 y reivindicación 1 respectivamente, mientras R3 es un grupo de la fórmula general II

30

en donde M es nitrógeno, oxígeno o azufre y A es hidrógeno o un grupo amino; los enantiómeros, diastereómeros o mezclas de estos.

35 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 se selecciona de imidazol opcionalmente sustituido en la posición 2-o 4- por un grupo C1-C6 alquilo recto, ramificado o cíclico o un átomo de halógeno, pirrol, pirazol,

indol, isoindol, indazol, y benzimidazol.

7

en donde R4, R5, son como se definieron en la reivindicación 1, R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, C1-C10 alquilcarbonilo recto o ramificado o C3-C7

alquilcarbonilo cíclico que contiene opcionalmente uno o más enlaces dobles, un grupo arilcarbonilo o arilalquilcarbonilo; C1-C10 alquiloxicarbonilo recto o ramificado o C3-C7 alquiloxicarbonilo cíclico que contiene opcionalmente uno o más enlaces dobles, un grupo ariloxicarbonilo o arilalquiloxicarbonilo, o un grupo amino.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R4 y R5 son hidrógeno.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde R1 es un anillo de imidazol opcionalmente sustituido en la posición 2- o 4-por un grupo C1-C6 alquilo recto, ramificado o cíclico o un átomo de halógeno.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde:

R2 es hidrógeno, C1-C8 alquilcarbonilo recto, ramificado o cíclico, un grupo arilcarbonilo o arilalquilcarbonilo; R3 es un grupo de la fórmula II en donde R4 y R5 son hidrógeno, R6 y R7 son independientemente hidrógeno, o un grupo alquilcarbonilo, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo.

7. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 6, en donde R2 es hidrógeno.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R3 es un grupo de la fórmula II en donde R4, R5, R6, R7 son hidrógeno.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, seleccionado de:

• 3-amino-N-[ (1S) -2-hidroxi-1- (1H-benzimidazol-4-il-metil) -etil]propanamida

• 3-amino-N-[ (1S) -2-hidroxi-1- (1H-pirrol-2-il-metil) etil]-propanamida 35 • 3-amino-N-[ (1S) -2-metoxi-1- (1H-imidazol-5-il-metil) etil]-propanamida

• 3- (acetilamino) -N-[ (1S) -2-hidroxi-1- (1H-imidazol-5-il-metil) -etil]propanamida

• 3-amino-N-[ (1S) -2- (acetiloxi) -1- (1H-imidazol-5-il-metil) etil]-propanamida

• 3-amino-N-[ (1R) -2-hidroxi-1- (1H-imidazol-5-il-metil) etil]-propanamida

• 3- (propionilamino) -N-[ (1S) -2-hidroxi-1- (1H-imidazol-5-il-metil) etil]propanamida 40 • 3-amino-N-[2-hidroxi-1- (1H-imidazol-5-il-metil) etil]-propanamida

• 3-amino-N-[ (1S) -2-hidroxi-1- (1H-imidazol-5-il-metil) etil]-propanamida

• 3-metilamino-N-[ (1S) -2-hidroxi-1- (1H-imidazol-5-il-metil) -etil]propanamida

• 3- (becilloxicarbonilamino) -N-[ (1S) -2-hidroxi-1- (1H-imidazol-5-il-metil) etil]propanamida

• 3-amino-N-[ (1S) -2-hidroxi-1- (4-metil-1H-imidazol-5-il-metil) etil]propanamida 45 • 3-amino-N-