Derivados de amidas del ácido 3-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico como agentes para aumentar el colesterol HDL.

Compuestos de la fórmula general **Fórmula**

en donde,

R1,

es

cicloalquilo, el cual se encuentra insustituido o sustituido por hidroxi o hidroxialquilo C1-7,

ó CH2-CR9R10-cicloalquilo,

R9, es hidrógeno o alquilo C1-7;

R10, es hidrógeno o hidroxi;

R2, es hidrógeno;

R3, se selecciona de entre el grupo consistente en cicloalquilo C3-7alquilo C1-7,

alcoxi C1-7alquilo C1-7, halógenoalquilo C1-7, heteroarilalquilo C1-7, en donde, el grupo heteroarilo,se encuentra insustituido o mono- ó disustituido por alquilo C1-7; y fenilo, es cual se encuentrainsustituido o mono- ó di-sustituido por halógeno;

R4 y R8, de una forma independiente la una con respecto a la otra, son hidrógeno o halógeno;

R5, R6 y R7, de una forma independiente la una con respecto a la otra, se seleccionan de entre el grupoconsistente en hidrógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halógeno, halogenoalquilo C1-7,

halógenoalcoxi C1-7, alquilsulfonilamino C1-7 y ciano;

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Derivados de amidas del ácido 3-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico como agentes para aumentar el colesterol HDL.

La presente invención, se refiere a derivados de amidas del ácido 3-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico, a su fabricación, a las composiciones farmacéuticas que la contienen y a su uso como medicamentos. Los compuestos de la presente invención, son especialmente de utilidad como agentes para aumentar el HDL-colesterol.

De una forma particular, la presente invención, se refiere a compuestos de la fórmula 10 R7

R8 O R1

R6

N

R5 N

I

R2

R4 O N CF3 R3 ,

en donde, R1, es cicloalquilo, el cual se encuentra insustituido o sustituido por hidroxi o hidroxialquilo inferior,

ó CH2-CR9R10-cicloalquilo, R9, es hidrógeno o alquilo inferior; R10, es hidrógeno o hidroxi; R2, es hidrógeno; R3, se selecciona de entre el grupo consistente en cicloalquilalquilo inferior,

alcoxialquilo inferior, halógenoalquilo inferior, heteroarilalquilo inferior, en donde, el grupo heteroarilo, se encuentra insustituido o mono- ó disustituido por alquilo inferior; y fenilo, el cual se encuentra insustituido o mono- ó di-sustituido por halógeno;

R4 y R8, de una forma independiente la una con respecto a la otra, son hidrógeno o halógeno;

R5, R6 y R7, de una forma independiente la una con respecto a la otra, se seleccionan de entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, halógenoalcoxi inferior, alquilsulfonilamino inferior y ciano;

y sus sales farmacéuticamete aceptables.

La aterosclerosis y su enfermedad cardíaca coronaria, es la causa principal de la muerte, en el mundo industrializado. El riesgo de desarrollar una enfermedad cardíaca coronaria, ha mostrado estar fuertemente correlacionado con ciertos niveles de lípidos en el plasma. Los lípidos, se transportan en la sangre, mediante las lipoproteínas. La estructura general de las lipoproteínas, es un núcleo de lípidos neutros (triglicéridos y éster de colesterol) , y una envoltura de lípidos polares (fosfolípidos y colesterol no esterificado) . Existen 3 diferentes clases de lipoproteínas del plasma, con diferentes contenidos de lípidos: la lipoproteína de baja densidad (LDL) , la cual es rica en éster de colestearilo (CE) ; la lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) , la cual es rica en triglicéridos (TG) . Las diferentes lipoproteínas, pueden separarse en base a su diferente densidad de flotación o tamaño.

Unos altos niveles de LDL-colesterol (LDL-C) y de triglicéridos, se encuentran positivamente correlacionados, con el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares, mientras que, unos altos niveles de HDL-colesterol (HDL-C) , se encuentran negativamente correlacionados con el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares.

No existen terapias plenamente satisfactorias, para elevar los niveles de HDL-colesterol. La niacina, puede 45 incrementar significativamente el HDL, pero tiene serios problemas de tolerancia, los cuales reducen la conformidad. Los fibratos y los inhibidores de la HMG CoA-reductasa, aumentan el HDL-colesterol, únicamente de una forma modesta (-10-12%) . Como resultado de ello, existe una significativa necesidad médica, no satisfecha, en cuanto al hecho de disponer de un agente bien tolerado, el cual pueda elevar de una forma significativa, los niveles de HDL en el plasma.

Así, de este modo, los agentes que aumentan el HDL-colesterol, pueden ser de utilidad como medicamentos para el tratamiento y / o la profilaxis de la aterosclerosis, la enfermedad vascular periférica, la dislipemia, la hiperbetalipoproteinemia, la hipoalfalipoproteinemia, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia familiar, los trastornos cardiovasculares, la angina, la isquemia, la isquemia cardíaca, la apoplejía, el infarto de miocardio, la lesión de reperfusión, la restenosis angioplástica, la hipertensión y las complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia.

Adicionalmente, además, los agentes para aumentar el HDL-colesterol, pueden utilizarse en combinación con otro compuesto, siendo, dicho compuesto, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la proteína de transferencia de triglicéridos microsómicos (MTP) / secreción de la ApoB, un activador de PPAR, un inhibidor de la reingestión de ácido bílico, un inhibidor de la proteína de transferencia de éster de colestearilo (CETP) , un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de la síntesis de colesterol, un fibrato, niacina, preparaciones que contienen niacina u otros agonistas de HM74, una resina intercambiadora de iones, un antioxidante, un inhibidor de la ACAT o un secuestrante de ácido bílico.

Es por lo tanto un objeto de la presente invención, el proporcionar compuestos que son agentes potenciales para aumentar el HDL-colesterol. Se ha encontrado el hecho de que, los compuestos de la fórmula 1 de la presente invención, son de utilidad para el tratamiento y / o la profilaxis de enfermedades que pueden tratarse con agentes para aumentar el HDL-colesterol, es decir que, los compuestos de la fórmula I, son especialmente de utilidad para el tratamiento y / o la prevención de la dislipemia.

La WO 2007/147746 describe compuestos estructuralmente similares que carecen del grupo CF3 presente, para uso como moduladores de los receptores CB1.

A menos que se indique de forma distinta, las definiciones que se facilitan a continuación, se exhiben para ilustrar y definir el alcance de varios términos utilizados para describir la invención aquí presentada.

En esta especificación, el término “inferior”, se utiliza para significar un grupo consistente en uno a siete átomos de carbono, de una forma preferible, de uno a cuatro átomos de carbono.

El término “alquilo”, solo, o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarburo alifático saturado, monovalente, de cadena ramificada o de cadena lineal, de uno a doce átomos de carbono, de una forma preferible, de uno a diez y seis átomos de carbono, de una forma más preferible, de uno a diez átomos de carbono.

El término “alquilo inferior” ó “alquilo C1-7”, solo, o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical alquilo monovalente, de cadena ramificada o de cadena lineal, de uno a siete átomo de carbono, de una forma preferible, de uno a cuatro átomos de carbono. El término, se ejemplifica adicionalmente mediante radicales tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, tert. butilo, n-pentilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 2-etilbutilo, y por el estilo.

El término “alcoxi”, se refiere al grupo -R’-O-, en donde, R’, es alquilo. El término “alquilo inferior”, o “alcoxi C1-7”, se refiere al grupo R’-O-, en donde, R’, es alquilo inferior. Los ejemplos de alcoxi inferior son, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi y hexiloxi, prefiriéndose, especialmente, metoxi.

El término “alcoxialquilo inferior” o “alcoxi C1-7-alquilo C1-7” , se refiere a un grupo alquilo inferior de la forma que se ha definido anteriormente arriba, el cual se encuentra mono- o multi-sustituido con un alcoxi inferior de la forma que se define anteriormente, arriba. Los ejemplos de alcoxialquilo inferior, son, por ejemplo, CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3.

El término “hidroxialquilo inferior” o “hidroxi-alquilo C1-7”, se refiere a grupos alquilo inferior, tal y como se definen anteriormente, arriba, en donde, por lo menos uno de los átomo de hidrógeno del grupo alquilo inferior, se encuentra reemplazado por un grupo hidroxi. Se prefieren los grupos hidroxialquilo C3-7. Los ejemplos de hidroxialquilo inferior, son 2-hidroxibutilo, 3-hidroxi-2, 2-dimetilpropilo y los grupos específicamente ejemplificados aquí, en este documento.

El término “halógeno”, se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. Los grupos halógeno preferidos, son flúor o cloro.

El término “halógenoalquilo inferior” ó “halógeno-alquilo C1-7”, se refiere a grupos alquilo inferior, los cuales se encuentran mono- ó multisustituidos con halógeno, de una forma preferible, con fluoro o cloro, de una forma mayormente preferible, con fluoro. Los ejemplos de grupos halógeno-alquilo inferior son, por ejemplo, -CF3, -CHF2, -CH2Cl, CH2CF3-, -CH (CF3) 2, -CF2-CF3, y los grupos específicamente ejemplificados aquí, en este documento.

El término “halógenoalcoxi inferior”... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula general

R7

R8 O R1

R6

N

R5 N

I

R2

R4 O N CF3 R3

,

en donde,

R1, es cicloalquilo, el cual se encuentra insustituido o sustituido por hidroxi o hidroxialquilo C1-7, ó CH2-CR9R10-cicloalquilo,

R9, es hidrógeno o alquilo C1-7; R10, es hidrógeno o hidroxi; R2, es hidrógeno; R3, se selecciona de entre el grupo consistente en cicloalquilo C3-7alquilo C1-7,

alcoxi C1-7alquilo C1-7, halógenoalquilo C1-7, heteroarilalquilo C1-7, en donde, el grupo heteroarilo, 15 se encuentra insustituido o mono- ó disustituido por alquilo C1-7; y fenilo, es cual se encuentra insustituido o mono- ó di-sustituido por halógeno; R4 y R8, de una forma independiente la una con respecto a la otra, son hidrógeno o halógeno; R5, R6 y R7, de una forma independiente la una con respecto a la otra, se seleccionan de entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halógeno, halogenoalquilo C1-7, 20 halógenoalcoxi C1-7, alquilsulfonilamino C1-7 y ciano; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1, en donde, R3, se selecciona de entre el grupo consistente en cicloalquilo C3-7alquilo C1-7, halógenoalquilo C1-7 y heteroalquilo C1-7, en donde, el grupo heteroarilo, se encuentra 25 insustituido, o mono- ó di-sustituido por alquilo C1-7.

3. Compuestos de la fórmula I, según las reivindicaciones 1 ó 2, en donde, R3, es halógenoalquilo C1-7.

4. Compuestos de la fórmula I, según las reivindicaciones 1 ó 2, en donde, R3, es cicloalquilo C3-7alquilo C1-7.

3.

5. Compuestos de la fórmula I, según las reivindicaciones 1 ó 2, en donde, R3, es heteroarilalquilo C1-7, en donde, el grupo heteroarilo, se encuentra insustituido, o mono- ó di-sustituido por alquilo C1-7.

6. Compuestos de la fórmula I, según las reivindicaciones 1 ó 2, en donde, R3, es fenilo.

3.

7. Compuestos de la fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde, R1, es cicloalquilo C3-7 sustituido por hidroxi.

8. Compuestos de la fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde, R1, es –CH2-CR9-R1040 cicloalquilo, y en donde, R9, es metilo y R10, es hidroxi.

9. Compuestos de la fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde, por lo menos una de las R5, R6 y R7, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilo C1-7, halógeno, halógenoalquilo C1-7, halógenoalcoxi C1-7, alquilsulfonilamino C1-7, y ciano.

4.

10. Compuestos de la fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde, por lo menos una de las R5, R6 y R7, se selecciona de entre halógeno ó alquilsulfonilamino C1-7.

11. Compuestos de la fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde, R6, es halógeno o 50 alquilsulfonilamino C1-7 y, R5 y R7, son hidrógeno.

12. Compuestos de la fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde, R5 y R6, son halógeno y, R7 es hidrógeno.

5.

13. Compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1, seleccionados de entre el grupo consistente en:

(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) amida del ácido 6- (4-cloro-fenil) -5- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -3-trifluorometil-pirazin-2carboxílico, ( (1R, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 6- (4-cloro-fenil) -5-ciclopropilmetoxi-3-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico, (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6- (4-cloro-fenil) -5-ciclopropilmetoxi-3-trifluorometil-pirazin-2carboxílico, ( (1R, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 6- (3-cloro-fenil) -5- (2, 2, 2, -trifluoro-etoxi) -3-trifluorometil-pirazin-2carboxílico, (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6- (3-cloro-fenil) -5- (2, 2, 2, -trifluoro-etoxi) -3-trifluorometil-pirazin-2carboxílico, ( (1R, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 6- (3-cloro-fenil) -5-ciclopropilmetoxi-3-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico, (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6- (3-cloro-fenil) -5-ciclopropilmetoxi-3-trifluorometil-pirazin-2carboxílico, ( (1R, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 6- (3-cloro-fenil) -5-fenoxi-3-trifluorometil) -3-trifluorometil-pirazin-2carboxílico, (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6- (3-cloro-fenil) -5-fenoxi-3-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico, ( (1R, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 6- (3-cloro-fenil) -5- (piridin-2-ilmetoxi) -3-trifluorometil-pirazin-2carboxílico, (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6- (3-cloro-fenil) -5- (piridin-2-ilmetoxi) -3-trifluorometil-pirazin-2carboxílico, ( (1R, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 6- (3, 4-dicloro-fenil) -5- (2, 2, 2, -trifluoro-etoxi) -3-trifluorometil-pirazin-2carboxílico, (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6- (3, 4-dicloro-fenil) -5- (2, 2, 2, -trifluoro-etoxi) -3-trifluoro-metil-pirazin-2carboxílico, 1R, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 6- (3, 4-dicloro-fenil) -5-ciclopropilmetoxi-3-trifluorometil-pirazin-2carboxílico, (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6- (3, 4-dicloro-fenil) -5-ciclopropilmetoxi-3-trifluorometil-pirazin-2carboxílico, ( (1R, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 6- (3, 4-dicloro-fenil) -5-fenoxi-3-trifluorometil-pirazin-2-carbo-xílico, (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6- (3, 4-dicloro-fenil) -5-fenoxi-3-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico, ( (1R, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 6- (3, 4-dicloro-fenil) -5- (piridin-2-ilmetoxi) -3-trifluorometil-pirazin-2carboxílico, (2-ciclopropil-2-hidroxipropil) -amida del ácido 6- (3, 4-dicloro-fenil) -5- (piridin-2-ilmetoxi) -3-trifluorometil-pirazin-2carboxílico, ( (1R, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 6- (4-metanosulfonilamino-fenil) -5- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -3-trifluorometilpirazin-2-carboxílico, (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6- (4-metanosulfonilamino-fenil) -5- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -3-trifluorometilpirazin-2-carboxílico, ( (1R, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 6- (4-metanosulfonilamino-fenil) -5-ciclopropilmetoxi-3-trifluoro-metilpirazin-2-carboxílico, (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6- (4-metanosulfonilamino-fenil) -5-ciclopropilmetoxi-3-trifluoro-metilpirazin-2-carboxílico, ( (1R, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 6- (4-metanosulfonilamino-fenil) -5-fenoxi-3-trifluorometil-pirazin-2carboxílico, (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6- (4-metanosulfonilamino-fenil) -5-fenoxi-3-trifluorometil-pirazin-2carboxílico, ( (1R, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 6- (4-metanosulfonilamino-fenil) -5- (piridin-2-ilmetoxi) -3-tri-fluorometilpirazin-2-carboxílico, (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6- (4-metanosulfonilamino-fenil) -5- (piridin-2-ilmetoxi) -3-tri-fluorometilpirazin-2-carboxílico, y todas las sales farmacéuticamente aceptables de éstos.

14. Un procedimiento para la fabricación de compuestos de la fórmula I, según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, procedimiento éste, el cual comprende,

acoplar un compuesto de la fórmula

R7

R6 R8 O

R5 XR4 N N N R2 R1 CF3 II

en donde, X, es halógeno y R1, R2 y R4 a R8, son tal y como se define en la reivindicación 1, con un alcohol de la fórmula R3-OH III

en donde, R3, es tal y como se define en la reivindicación 1, en presencia de una base apropiada, y, en caso deseado, convirtiendo el compuesto resultante de la fórmula I, en una sal farmacéuticamente aceptable de éste.

15. Composiciones farmacéuticas para uso en el tratamiento y / o la profilaxis de enfermedades que pueden tratarse con agentes para aumentar el HDL-colesterol, que comprenden uno o más compuestos de la fórmula I, según una de las reivindicaciones 1 a 13.

16. Composiciones de la fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para su uso como substancias terapéuticamente activas.

17. Compuestos, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para uso como substancias terapéuticamente activas para el tratamiento y / o la profilaxis de la aterosclerosis, la enfermedad vascular periférica, la dislipemia, la hiperbetalipoproteinemia, la hipoalfalipoproteinemia, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia familiar, los trastornos cardiovasculares, la angina, la isquemia, la isquemia cardíaca, la apoplejía, el infarto de miocardio, la lesión de reperfusión, la restenosis angioplástica, la hipertensión y las complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia.

18. Compuestos, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para su uso como substancias terapéuticamente activas, para el tratamiento y / o la profilaxis de la dislipemia.

19. El uso de compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la preparación de medicamentos para el tratamiento y / o la profilaxis de enfermedades que pueden tratarse con agentes para aumentar el HDL-colesterol.