Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos.

Un compuesto que tiene la fórmula (I)

o cualquiera de sus formas estereoquímicamente isómeras,

en la que:

R1 es 1-butilo, 2-metil-1-propilo, 3-metil-1-butilo, (ciclopropil)metilo o 2-(ciclopropil)-1-etilo;

R2 es cloro;

X es un enlace covalente u O-CH2; y

Ar es fenilo no sustituido; o fenilo sustituido con n radicales R4;

en la que n es 2;

en la que cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno;

o cualquiera de sus sales de adición farmacéuticamente aceptables o solvatos.

Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de piridinona sustituidos con un radical 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo, que son moduladores alostéricos positivos del receptor de glutamato metabotrópico de subtipo 2 ("mGluR2") , y que son útiles para el tratamiento o la prevención de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción del glutamato y de enfermedades en las que están implicados receptores metabotrópicos de subtipo mGluR2. La invención también se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, a procesos para preparar dichos compuestos y composiciones, y al uso de dichos compuestos para la prevención o el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos y de enfermedades en las que está implicado mGluR2.

Antecedentes de la invención El glutamato es el principal neurotransmisor de aminoácidos en el sistema nervioso central de mamíferos. El glutamato desempeña un papel importante en numerosas funciones fisiológicas, tales como el aprendizaje y la memoria, pero también en la percepción sensorial, el desarrollo de la plasticidad sináptica, el control motor, la respiración y la regulación de la función cardiovascular. Además, el glutamato se encuentra en el centro de varias enfermedades neurológicas y psiquiátricas diferentes, en las que existe un desequilibrio en la neurotransmisión glutamatérgica.

El glutamato media en la neurotransmisión sináptica a través de la activación de los canales de receptores de glutamato ionotrópicos (iGluR) , y los receptores de NMDA, AMPA y cainato que son responsables de la transmisión excitatoria rápida.

Además, el glutamato activa a los receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR) que tienen un papel más modulador que contribuye al ajuste preciso de la eficacia sináptica.

El glutamato activa a los mGluR a través de su unión al dominio amino-terminal extracelular grande del receptor, denominado en la presente el sitio de unión ortostérico. Esta unión induce un cambio conformacional en el receptor que produce la activación de la proteína G y las vías de señalización intracelulares.

El subtipo mGluR2 está negativamente acoplado a la adenilato ciclasa a través de la activación de la proteína G!i, y su activación conduce a la inhibición de la liberación del glutamato en la sinapsis. En el sistema nervioso central (SNC) , los receptores mGluR2 son abundantes principalmente a través de la corteza, las regiones talámicas, el bulbo olfatorio accesorio, el hipocampo, la amígdala, el núcleo caudado-putamen y el núcleo accumbens.

En ensayos clínicos se ha demostrado que la activación de mGluR2 es eficaz para tratar trastornos de ansiedad. Además, se ha demostrado que la activación de mGluR2 en diversos modelos animales es eficaz, representando así una nueva estrategia terapéutica potencial para el tratamiento de la esquizofrenia, la epilepsia, la adicción/dependencia de fármacos, la enfermedad de Parkinson, el dolor, los trastornos del sueño y la enfermedad de Huntington.

Hasta la fecha, la mayoría de las herramientas farmacológicas disponibles que se dirigen a mGluR son ligandos ortostéricos que activan a varios miembros de la familia, puesto que son análogos estructurales del glutamato.

Una nueva vía para el desarrollo de compuestos selectivos que actúan en mGluR es identificar compuestos que actúan a través de mecanismos alostéricos, modulando el receptor mediante la unión a un sitio diferente del sitio de unión ortostérico altamente conservado.

Los moduladores alostéricos positivos de mGluR han surgido recientemente como nuevas entidades farmacológicas que ofrecen esta atractiva alternativa. Se han descrito diversos compuestos como moduladores alostéricos positivos de mGluR2. Los documentos WO2004/092135 (NPS & Astra Zeneca) , WO2004/018386, WO2006/014918 y WO2006/015158 (Merck) , WO2001/56990 (Eli Lilly) y WO2006/030032 (Addex & Janssen Pharmaceutica) describen, respectiamente, derivados de fenilsulfonamida, acetofenona, indanona, piridilmetilsulfonamida, benzimidazol, azabenzimidazol, tienopiridina/pirimidina, 3-cianopiridinona y piridinona como moduladores alostéricos positivos de mGluR2. Ninguno de los compuestos descritos concretamente en estos documentos está estructuralmente relacionado con los compuestos de la presente invención.

Se ha demostrado que estos compuestos no activan el receptor por sí mismos. En su lugar, permiten que el receptor produzca una respuesta máxima a una concentración de glutamato que, en sí misma, induce una respuesta mínima. Un análisis mutacional ha demostrado, de forma inequívoca, que la unión de moduladores alostéricos positivos de mGluR2 no se produce en el sitio ortostérico, sino en un sitio alostérico situado dentro de la región siete transmembrana del receptor.

Los datos en animales sugiereon que los moduladores alostéricos positivos de mGluR2 tienen efectos sobre

modelos de ansiedad y psicósis similares a los obtenidos con agonistas ortostéricos. Se ha demostrado que los moduladores alostéricos de mGluR2 son activos en el sobresalto potenciado por el miedo, y en modelos de hipertermia inducida por estrés de la ansiedad. Además, se ha demostrado que estos compuestos son activos para revertir la hiperlocomoción inducida por quetamina o anfetamina, y para revertir la alteración inducida por anfetaminas de la inhibición del prepulso de los modelos del efecto del sobresalto acústico de la esquizofrenia (J. Pharmacol. Exp. Ther., 2006, 318, 173-185; Psychopharmacology, 2005, 179, 271-283) .

Recientes estudios en animales también han revelado que el modulador alostérico positivo selectivo del receptor de glutamato metabotrópico de subtipo 2 selectivo bifenilindanona (BINA) bloquea un modelo de fármaco alucinogénico de la psicosis, apoyando la estrategia de la utilización de los receptores mGluR2 para tratar la disfunción glutamatérgica en la esquizofrenia (Mol. Pharmacol., 2007, 72, 477-484) .

Los moduladores alostéricos positivos permiten la potenciación de la respuesta del glutamato, pero también se ha demostrado que potencian la respuesta a agonistas de mGluR2 ortostéricos, tales como LY379268 o DCG-IV. Estos datos proporcionan pruebas de otra estrategia terapéutica nueva para tratar las enfermedades neurológicas y psiquiátricas mencionadas anteriormente que implican a mGluR2, que utilizaría una combinación de un modulador alostérico positivo de mGluR2 junto con un agonista ortostérico de mGluR2.

Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a compuestos que tienen actividad como moduladores del receptor de glutamato metabotrópicos 2, teniendo dichos compuestos la fórmula (I)

y sus formas estereoquímicamente isómeras, en la que: R1 es 1-butilo, 2-metil-1-propilo, 3-metil-1-butilo, (ciclopropil) metilo o 2- (ciclopropil) -1-etilo; R2 es cloro; X es un enlace covalente u O-CH2; y Ar es fenilo no sustituido; o fenilo sustituido con n radicales R4; en la que n es 2; en la que cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno; y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables y solvatos. En una realización, la invención se refiere a un compuesto según la fórmula (I) o cualquiera de sus formas

estereoquímicamente isómeras, en la que: R1 es 1-butilo, 3-metil-1-butilo, (ciclopropil) metilo o 2- (ciclopropil) -1-etilo; R2 es cloro; X es un enlace covalente u O-CH2; y Ar es fenilo no sustituido o 2, 5-diclorofenilo; y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables y solvatos. En una realización, la invención se refiere a un compuesto según la fórmula (I) o cualquiera de sus formas

estereoquímicamente isómeras, en la que: R1 es 1-butilo o (ciclopropil) metilo; R2 es cloro; X es un enlace covalente u O-C2; y

Ar es fenilo no sustituido o 2, 5-diclorofenilo;

y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables y solvatos.

En una realización, la invención se refiere a un compuesto según la fórmula (I) , en el que dicho compuesto se selecciona de:

(2a!, 3∀, 3a!) -1-butil-3-cloro-4-[6-[ (2, 5-diclorofenoximetil) -3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-1H-piridin-2-ona;

(2a!, 3!, 3a!) -1-butil-3-cloro-4-[6-[ (2, 5-diclorofenoximetil) -3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-1H-piridin-2-ona;

(2a!, 3!, 3a!) -1-butil-3-cloro-4- (6-fenil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il) -1H-piridin-2-ona;

(2a!, 3!, 3a!) -3-cloro-1-ciclopropilmetil-4- (6-fenil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il) -1H-piridin-2-ona;

que incluyen cualquiera de sus formas estereoquímicamente isómeras,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula (I)

o cualquiera de sus formas estereoquímicamente isómeras, en la que: R1 es 1-butilo, 2-metil-1-propilo, 3-metil-1-butilo, (ciclopropil) metilo o 2- (ciclopropil) -1-etilo; R2 es cloro; X es un enlace covalente u O-CH2; y Ar es fenilo no sustituido; o fenilo sustituido con n radicales R4; en la que n es 2; en la que cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno;

o cualquiera de sus sales de adición farmacéuticamente aceptables o solvatos. 2. El compuesto según la reivindicación 1, o cualquiera de sus formas estereoquímicamente isómeras, en la que: R1 es 1-butilo, 3-metil-1-butilo, (ciclopropil) metilo o 2- (ciclopropil) -1-etilo; R2 es cloro; X es un enlace covalente u O-CH2; y Ar es fenilo no sustituido o 2, 5-diclorofenilo;

o cualquiera de sus sales de adición farmacéuticamente aceptables o solvatos. 3. El compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona de: (2a!, 3∀, 3a!) -1-butil-3-cloro-4-[6-[ (2, 5-diclorofenoximetil) -3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-1H-piridin-2-ona; (2a!, 3!, 3a!) -1-butil-3-cloro-4-[6-