Derivados de 3-(3-pirimidin-2-il-bencil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pirimidina.

Compuestos de la fórmula I

donde

R1 significa Ar, Het, A,

CONHA, CONA2, OA, OHet, OAr, N(R5)2, NR5[C(R5)2]nHet, N R5[C(R5)2]nAr, COHet, SO2NHAo SO2NA2.

R2 significa H, A, Hal, OR5, N(R5)2, N≥CR5N(R5)2, SR5, NO2, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5SO2A,SO2N(R5)2, S(O)mA, Het, [C(R5)2]nN(R5)2, [C(R5)2]nHet, O[C(R5)2]nN(R5)2, O[C(R5)2]nHet, S[C(R5)2]nN(R5)2,S[C(R5)2]nHet, -NR5[C(R5)2]nN(R5)2, -NR5[C(R5)2]nHet, NHCON(R5)2, NHCONH[C(R5)2]nN(R5)2, NHCONH[C(R5)2]nHet,NHCO[C(R5)2]nN(R5)2, NHCO[C(R5)2]nHet, CON(R5)2, CONR5[C(R5)2]nN(R5)2, CONR5[C(R5)2]nHet, COHet, COA,O[C(R5)2]nNR5COZ, O[C(R5)2]nNR5COHet1, O[C(R5)2]nCyc[C(R5)2]nN(R5)2, O[C(R5)2]nCyc[C(R5)2]nOR5,O[C(R5)2]nCyc[C(R5)2]nHet1,

O[C(R5)2]nCR5(NR5)2COOR5, O[C(R5)2]nNR5CO[C(R)2]nNR5COA, O[C(R5)2]nNR5COOA, O[C(R5)2]nCONR5-A,O[C(R5)2]nCO-NR5-[C(R5)2]nHet1, O[C(R5)2]nCONH2, O[C(R5)2]nCONHA, [C(R5)2]nCONA2 o O[C(R5)2]nCO-NR5-[C(R5)2]nN(R5)2.

Derivados de 3- (3-pirimidin-2-il-bencil) -[1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]pirimidina Antecedentes de la invención El objeto fundamental de la invención es encontrar nuevos compuestos con propiedades valiosas, principalmente aquellos que pueden usarse para producir medicamentos.

La presente invención hace referencia a compuestos y al uso de compuestos en los cuales la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de señales de quinasas, principalmente las tirosina quinasas y/o las serina/treonina quinasas, desempeñan un papel, además a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, así como al uso de los compuestos para el tratamiento de enfermedades inducidas por las quinasas. La presente invención hace referencia, principalmente, a compuestos y al uso de compuestos en los cuales la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de señales de Met-quinasa desempeñan un papel.

Uno de los mecanismos principales mediante el cual se produce la regulación celular, es por medio de la transducción de las señales extracelulares a través de la membrana que, a su vez, modulan las vías bioquímicas en la célula. La fosforilación de las proteínas representa un proceso a través del cual se propagan las señales intracelulares de molécula a molécula, de lo cual se obtiene como resultado, finalmente, una respuesta de las células. Estas cascadas de transducción de señales están altamente reguladas y se solapan a menudo, tal como se infiere de la presencia de muchas proteína-quinasas como también de fosfatasas. La fosforilación de proteínas aparece principalmente en los residuos de serina, treonina o tirosina y, por este motivo, las proteína- quinasas se han clasificado según la especificidad de sus sitios de fosforilación, es decir las serina/treonina quinasas y las tirosina quinasas. Puesto que la fosforilación es un proceso en las células ampliamente difundido, y puesto que los fenotipos celulares se ven influidos en gran parte por la actividad de estas vías, se supone en la actualidad que una cantidad de estados patológicos y/o enfermedades debe atribuirse a la activación discrepante o a las mutaciones funcionales en los componentes moleculares de las cascadas de quinasas. En consecuencia, se ha otorgado gran importancia a la caracterización de estas proteínas y compuestos que son capaces de modular su actividad (véase artículo sinóptico: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279) .

El papel de la tirosina quinasa receptora Met en la oncogénesis humana, así como la posibilidad de la inhibición de la activación de Met dependiente del HGF (hepatocyte growth factor, 'factor de crecimiento de hepatocitos') es descrito por S. Berthou et al. en Oncogene, Vol. 23, No. 31, páginas 5387-5393 (2004) . El inhibidor SU11274 descrito en dicha publicación, un compuesto de pirrol-indolina, es potencialmente apropiado para combatir el cáncer. Otro inhibidor de la Met-quinasa para la terapia contra el cáncer es descrito por J.G. Christensen et al. en Cancer Res. 2003, 63 (21) , 7345-55. Informan de otro inhibidor de la tirosina quinasa para combatir el cáncer H. Hov et al. en Clinical Cancer Research Vol. 10, 6686-6694 (2004) . El compuesto PHA-665752, un derivado de indol, está dirigido contra el receptor de HGF c-Met. Además, en dicha publicación se informa de que HGF y Met contribuyen de modo considerable con el proceso maligno de diversas formas de cáncer como, por ejemplo, mieloma múltiple.

Por ello, resulta deseable la síntesis de pequeños compuestos que inhiben, regulan y/o modulan específicamente la transducción de señales de las tirosina quinasas y/o serina/treonina-quinasas, principalmente de la Met-quinasa, y constituye un objeto de la presente invención.

Se halló que los compuestos según la invención y sus sales poseen propiedades farmacológicas muy valiosas con una buena tolerancia.

En particular, la presente invención hace referencia a compuestos de la fórmula I que inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señales de la Met-quinasa, a composiciones que contienen estos compuestos, así como a métodos para su uso en el tratamiento de enfermedades y dolencias inducidas por Met-quinasa tales como angiogénesis, cáncer, origen, crecimiento y proliferación del tumor, ateroesclerosis, oftalmopatías, tales como degeneración macular inducida por la edad, neovascularización coroidal y retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, trombosis, fibrosis, glomerulonefritis, neurodegeneración, psoriasis, restenosis, cicatrización, rechazo de trasplantes, afecciones metabólicas y del sistema inmunitario, incluso enfermedades autoinmunitarias, cirrosis, diabetes y afecciones de los vasos sanguíneos, también inestabilidad y permeabilidad, y similares en mamíferos.

Los tumores sólidos, en especial los tumores de rápido crecimiento, pueden ser tratados con inhibidores de la Metquinasa. Entre estos tumores sólidos se cuentan leucemia monocítica, carcinoma de cerebro, urogenital, del sistema linfático, gástrico, de laringe y pulmón, entre ellos adenocarcinoma de pulmón y carcinoma de pulmón de células pequeñas.

La presente invención se dirige a métodos para la regulación, modulación o inhibición de la Met-quinasa para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con una actividad desregulada o alterada de la Metquinasa. Principalmente, los compuestos de la fórmula I también pueden emplearse en el tratamiento de ciertas formas de cáncer. Además, los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse para proporcionar efectos aditivos o sinérgicos en ciertas quimioterapias existentes contra el cáncer, y/o pueden utilizarse para restablecer la eficacia de ciertas quimioterapias y radioterapias existentes contra el cáncer.

Además, los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse para el aislamiento y el estudio de la actividad o la expresión de la Met-quinasa. Además, son apropiados, principalmente, para su uso en métodos de diagnóstico de enfermedades relacionadas con una actividad desregulada o alterada de la Met-quinasa.

Puede mostrarse que los compuestos según la invención presentan un efecto antiproliferativo en un modelo tumoral de xenoinjerto in vivo. Los compuestos según la invención se administran a un paciente que presenta un trastorno hiperproliferativo, por ejemplo, para inhibir el crecimiento tumoral, para reducir la inflamación asociada con un trastorno linfoproliferativo, para inhibir el rechazo al trasplante, o el daño neurológico debido a la reparación tisular, etc. Los presentes compuestos son útiles para propósitos profilácticos o terapéuticos. Tal como se usa en la presente patente, el término "tratamiento" se utiliza para referirse tanto a la prevención de enfermedades como también al tratamiento de las patologías preexistentes. La prevención de la proliferación se logra por medio de la administración de los compuestos según la invención antes del desarrollo de la enfermedad manifiesta, por ejemplo, para prevenir el crecimiento de los tumores, para prevenir el crecimiento de metástasis, para disminuir la restenosis asociada con la cirugía cardiovascular, etc. De modo alternativo, los compuestos se utilizan para tratar enfermedades permanentes, estabilizando o mejorando los síntomas clínicos del paciente.

El huésped, o paciente, puede ser de cualquier especie mamífera, por ejemplo, primates, particularmente humanos; roedores, incluidos ratones, ratas y hámsteres; conejos; equinos, bovinos, caninos, felinos; etc. Los modelos animales son de interés para las investigaciones experimentales, en cuyo caso proporcionan un modelo para el tratamiento de una enfermedad en seres humanos.

La susceptibilidad de una célula particular al tratamiento con los compuestos según la invención puede ser determinada por medio de pruebas in vitro. Normalmente, un cultivo de la célula se combina con un compuesto según la invención en diversas concentraciones durante un tiempo suficiente para permitir que los ingredientes activos induzcan la muerte celular o inhiban la migración, habitualmente entre aproximadamente una hora y una semana. Para una prueba in vitro pueden utilizarse células cultivadas de una muestra de biopsia. A continuación, se cuentan las células viables que quedaron después del tratamiento. La dosis varía dependiendo del compuesto específico utilizado, del trastorno específico, del estado del paciente, etc. Normalmente, una dosis terapéutica es suficiente para reducir sustancialmente la población celular no deseable en el tejido diana, mientras se conserva la viabilidad del paciente. El tratamiento continúa, generalmente, hasta que se produzca una reducción sustancial, por ejemplo,... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula I

donde R1 significa Ar, Het, A, CONHA, CONA2, OA, OHet, OAr, N (R5) 2, NR5[C (R5) 2]nHet, N R5[C (R5) 2]nAr, COHet, SO2NHA

o SO2NA2.

R2 significa H, A, Hal, OR5, N (R5) 2, N=CR5N (R5) 2, SR5, NO2, CN, COOR5, CON (R5) 2, NR5COA, NR5SO2A, SO2N (R5) 2, S (O) mA, Het, [C (R5) 2]nN (R5) 2, [C (R5) 2]nHet, O[C (R5) 2]nN (R5) 2, O[C (R5) 2]nHet, S[C (R5) 2]nN (R5) 2, S[C (R5) 2]nHet, -NR5[C (R5) 2]nN (R5) 2, -NR5[C (R5) 2]nHet, NHCON (R5) 2, NHCONH[C (R5) 2]nN (R5) 2, NHCONH[C (R5) 2]nHet,

NHCO[C (R5) 2]nN (R5) 2, NHCO[C (R5) 2]nHet, CON (R5) 2, CONR5[C (R5) 2]nN (R5) 2, CONR5[C (R5) 2]nHet, COHet, COA, O[C (R5) 2]nNR5COZ, O[C (R5) 2]nNR5COHet1, O[C (R5) 2]nCyc[C (R5) 2]nN (R5) 2, O[C (R5) 2]nCyc[C (R5) 2]nOR5, O[C (R5) 2]nCyc[C (R5) 2]nHet1,

O[C (R5) 2]nCR5 (NR5) 2COOR5, O[C (R5) 2]nNR5CO[C (R) 2]nNR5COA, O[C (R5) 2]nNR5COOA, O[C (R5) 2]nCONR5-A,

O[C (R5) 2]nCO-NR5-[C (R5) 2]nHet1, O[C (R5) 2]nCONH2, O[C (R5) 2]nCONHA, [C (R5) 2]nCONA2 o O[C (R5) 2]nCO-NR5[C (R5) 2]nN (R5) 2

Z significa CR5 (NR5) 2CR5 (OR5) A,

Cyc significa cicloalquileno con 3-7 átomos de C,

R3, R3’ significan cada uno, independientemente entre sí, H, F o A, juntos también alquileno con 2-5 átomos de C,

R4 significa H, A o Hal,

R5 significa H o A,

A significa alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por OH, F, Cl y/o Br, y/o donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por O, NH, S, SO, SO2 y/o grupos CH=CH, o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C,

Ar significa fenilo, naftilo o bifenilo, sin sustituir o mono-, bi- o tri-sustituidos por Hal, A, OR5, N (R5) 2, SR5, NO2, CN, COOR5, CON (R5) 2, NR5COA, NR5SO2A, SO2N (R5) 2 y/o S (O) mA,

Het significa un heterociclo mono-, bi- o tricíclico, saturado, insaturado aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, el cual puede estar sin sustituir o mono-, bi- o tri-sustituido por Hal, A, OR5, N (R5) 2, SR5, NO2, CN, COOR5, CON (R5) 2, NR5COA, NR5SO2A, SO2N (R5) 2, S (O) mA, CO-Het1, Het1, [C (R5) 2]nN (R5) 2, [C (R5) 2]nHet1, O[C (R5) 2]nN (R5) 2,

O[C (R5) 2]nHet1, NHCOOA, NHCON (R5) 2, NHCOO[C (R5) 2]nN (R5) 2, NHCOO[C (R5) 2]nHet1, NHCONH[C (R5) 2]nN (R5) 2, NHCONH[C (R5) 2]nHet1, OCC) NH[C (R5) 2]nN (R5) 2, OCONH[C (R5) 2]nHet1, CO-Het1, CHO, COA, =S, =NH, =NA y/o =O (oxígeno de carbonilo) ,

Het1 significa un heterociclo monocíclico saturado con 1 a 2 átomos de N y/o O, el cual puede estar mono- o bisustituido por A, OA, OH, Hal y/o =O (oxígeno de carbonilo) ,

Hal significa F, Cl, Br o I,

m significa 0, 1 o 2, n significa 1, 2, 3 o 4, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las

proporciones.

2. Compuestos según la reivindicación 1, donde R2 significa A, OR5, Het, -[C (R5) 2]nHet u O[C (R5) 2]nHet,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

3. Compuestos según la reivindicación 1 o 2, donde Ar significa fenilo mono-, bi- o tri-sustituido por Hal y/o CN, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las

proporciones.

4. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-3, donde

A significa alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, donde 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F, y/o donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por O,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

5. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-4, donde R4 significa H,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

6. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-5, donde R1 significa CONHA, CONA2, OHet u OAr,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

7. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-6, donde Het significa un heterociclo monocíclico saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, el cual puede estar sin sustituir o monosustituido por A,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

8. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-7, donde Het significa piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, isoxazolil o imidazolidinilo, en cuyo caso los residuos también pueden estar mono-sustituidos por A,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

9. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-8, donde R1 significa CONHA, CONA2, OHet u OAr,

R2 significa A, OR5, Het, -[C (R5) 2]nHet u O[C (R5) 2]nHet,

R3, R3’ significan cada uno, independientemente entre sí, H o F,

R4 significa H,

R5 significa H o A,

A significa alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, donde 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F, y/o donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por O, Ar significa fenilo mono-, bi- o tri-sustituido por Hal y/o CN, Het significa un heterociclo monocíclico, saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 N-, O- y/o S, el cual puede estar

sin sustituir o mono-sustituido por A, Hal significa F, Cl, Br o I, n significa 1, 2, 3 o 4, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones. 15 10. Compuestos según la reivindicación 1, seleccionados del grupo

No. Estructura y/o nombre

"A1"

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

11. Método para preparar compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1-10 así como de sus sales, 20 tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, caracterizado porque se hace reaccionar

a) un compuesto de la fórmula II

donde R1, R3, R3’ y R4 tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y L significa un residuo de ácido bórico o de éster de ácido bórico,

con un compuesto de la fórmula III y/o se convierte una base o ácido de la fórmula I en una de sus sales.

12. Medicamento que contiene al menos un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1-10 y/o sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, así como opcionalmente excipientes y/o coadyuvantes.

13. Uso de compuestos según la reivindicación 1-10 así como de sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades en las que la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de señales de quinasas desempeña un papel.

14. Uso según la reivindicación 13, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades que son influidas inhibiendo la Met-quinasa por medio de los compuestos de conformidad con la reivindicación 1-10.

15. Uso según la reivindicación 13 o 14, en cuyo caso la enfermedad a tratar es un tumor sólido.

16. Uso según la reivindicación 15, en donde el tumor sólido proviene del grupo de tumores del epitelio escamoso, las vejigas, el estómago, los riñones, la cabeza y el cuello, el esófago, el útero, la tiroides, el intestino, el hígado, el cerebro, la próstata, el tracto urogenital, el sistema linfático, el estómago, la laringe y/o el pulmón.

17. Uso según la reivindicación 15, en donde el tumor sólido proviene del grupo de leucemia monocítica, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas y carcinoma de mama.

18. Uso según la reivindicación 16, en donde el tumor sólido proviene del grupo de adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas, carcinoma de colon y carcinoma de mama.

19. Uso según la reivindicación 13 o 14, en donde la enfermedad por tratar es un tumor del sistema sanguíneo e inmune.

20. Uso según la reivindicación 19, en donde el tumor proviene del grupo de leucemia mielocítica aguda, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica.

21. Medicamento que contiene al menos un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 10 y/o sus sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, y al menos otro principio activo medicamentoso.

22. Kit que se compone de envases separados de

(a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y/o de sus sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones,

(b) una cantidad efectiva de otro principio medicamentoso.

y