Derivados de 2-[(2-{fenilamino}-1H-pirrolo[2,3-D]pirimidin-4-il)amino]benzamida como inhibidores de IGF-1R para el tratamiento del cáncer.

Un compuesto de fórmula (I): **Fórmula**

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismos,

en donde:

R1 se selecciona entre H y alquilo C1-C3;

R2 se selecciona entre H, alquilo C1-C3 y halo;

R3 se selecciona entre H, OH, alquilo C1-C6, -alquileno C1-C6-OH, -alquileno C1-C6-fenilo (opcionalmentesustituido con un halo) y -alquileno C1-C6-C(O)NH2;

R4 se selecciona entre H, halo, alquilo C1-C6 y -O-alquilo C1-C6; o

R3 y R4, junto con los átomos a los que están enlazados, forman una lactama de cinco o seis miembros;cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente entre H, halo, alquilo C1-C6 y -O-alquilo C1-C6 oR5 y R6, junto con el arilo al que están unidos, forman a naftaleno;

R7 se selecciona entre alquil C1-C6, -O-alquilo C1-C6, halo, -N-R19R19 y -O-alquileno C1-C6-halO1-3;R8 se selecciona entre H, halo y alquilo C1-C6;

uno de R9 y R10 se selecciona entre -alquileno C1-C6-SO2-alquilo C1-C6, -NR19-alquileno C1-C6-C(O)-alquileno C1-C6- NR22R23, -O-alquileno C1-C6 (opcionalmente sustituido con -OH)-NR22R23, **Fórmula**

Derivados de 2-[ (2-{fenilamino}-1H-pirrolo [2, 3-D]pirimidin-4-il) amino]benzamida como inhibidores de IGF-1R para el tratamiento del cáncer

Campo de la invención La presente invención se refiere a derivados de pirrolopirimidina, a composiciones y a medicamentos que los contienen así como a procedimientos para la preparación y uso de dichos compuestos, composiciones y medicamentos. Dichos derivados de pirrolopirimidina son útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con actividad de IGF-1R e IR inapropiada.

Antecedentes de la invención Las tirosina quinasa receptoras (RTK) se han implicado en las rutas de señalización celular que controlan diversas funciones celulares, incluyendo la división celular, crecimiento, metabolismo, diferenciación y supervivencia a través de fosforilación reversible de los grupos hidroxilo de los restos de tirosina en proteínas. Las señales extracelulares se transducen mediante la activación de los receptores de superficie celular, con amplificación y propagación usando una compleja coreografía de cascadas de fosforilación de proteínas, y eventos de desfosforilación de proteínas para impedir la señalización descontrolada. Estas rutas de señalización están muy reguladas, a menudo por rutas de quinasa complejas e intermezcladas donde cada quinasa puede regularse por sí misma por una u más de otras quinasas y protein fosfatasas. La importancia biológica de estos sistemas sincronizados con precisión es tal que diversos trastornos proliferativos celulares se han relacionado con defectos en una o más de las diversas rutas de señalización celular mediadas por tirosina o serina/treonina quinasas.

Las tirosina quinasa receptoras (RTK) catalizan la fosforilación de determinados restos de aminoácido tirosilo en diversas proteínas, incluyendo ellas mismas, que controlan el crecimiento, la proliferación y la diferenciación celular. El receptor del factor de crecimiento similar a insulina 1 (IGF-1R) es una tirosina quinasa transmembrana común entre los tipos de células fetales y post-natales.

El eje de señalización del IGF está constituido por ligandos múltiples (IGF-1, IGF-2 e insulina) , al menos 6 proteínas y proteasas de unión a ligando de alta afinidad, receptores múltiples (IGF-1R e IGF-2R, IR e IRR) y muchas otras proteínas de señalización aguas abajo (Pollak, MN et al., Nature Reviews Cancer (2004) 4 (7) : 505-518) . Adams et al., Cell. Mol. Life Sci. (2000) 57: 1050-1093 y Benito, M et al., Int J Biochem Cell Biol (1996) 28 (5) : 499-510, han analizado la estructura y función del IGF-1 R. Los ligandos IGF-1 y IGF-2, que son proteínas mitogénicas que señalizan a través del IGF-1R e IR de una manera endocrina, paracrina o autocrina, activan al receptor. La activación del receptor del IGF-1 suscita respuestas celulares que incluyen proliferación celular y protección de células de la apoptosis. (Id) . La sobreexpresión del IGF-1R conduce a la transformación maligna de células cultivadas, mientras que la regulación por disminución puede invertir el genotipo transformado células tumorales y posiblemente volverlas susceptibles frente a la apoptosis.

Existen dos variantes de corte y empalme del gen IR, la isoforma IR-B que regula la captación de glucosa y que se expresa en hígado, músculo y tejido adiposo y la isoforma A del receptor de insulina (IR-A) humana variante del exón 11 que se une al IGF-2 con alta afinidad y promueve la proliferación y protección de la apoptosis (Sciacca L. Oncogene (2002) 21 (54) :8240-8250) . La isoforma IR-A se expresa predominantemente en tejido fetal y en tumores malignos y, en este receptor, el IGF-2 es más fuerte que la insulina estimulando la migración de células cancerosas (Sciacca, Oncogene (2002) citado anteriormente) . El receptor relacionado con el receptor de insulina (IRR) tiene una homología del 79% con el dominio quinasa del IR y sólo se expresa en algunos tipos de células limitados (Dandekar, AA et al., Endocrinology (1998) 139 (8) : 3578-3584) .

El receptor IGF-1R es un receptor, transmembrana, heterotetramérico, de superficie celular (Benito, Int J Biochem Cell Biol (1996) ) . Un dominio de unión al IGF-1 es parte de la cadena alfa extracelular del IGF-1 R, mientras que la cadena beta intracelular contiene el dominio tirosina quinasa. Tres restos de tirosina representan sitios de autofosforilación, específicamente Tyr1131, Tyr1135 y Tyr1136, dentro del bucle de activación del dominio beta catalítico de IGF-1 R (Li, W et al., J. Biol. Chem. (2006) 281 (33) : 23785-23791) . La fosforilación de los tres es necesaria para la activación completa del receptor y precede la fosforilación de tirosinas en la región yuxtamembrana y serinas carboxi terminales. El receptor de insulina tiene tres sitios de autofosforilación similares en el bucle de activación y en la región yuxtamembrana. La activación y autofosforilación da como resultado la acumulación de proteínas de acoplamiento múltiple y la generación de señalización intracelular (Benito, Int J Biochem Cell Biol (1996) ) . Una vez activado, el IGF-1R y el IR pueden fosforilarse o interaccionar directamente con una cantidad de sustratos de proteína intracelular, incluyendo IRS-1, IRS-2, Grb2, Grb10, Grb14, Shc, SOC, 14.3.3, FAK o indirectamente con otras proteínas como P13K y MAPK (Benito, M et al. Int J Biochem Cell Biol (1996) 28 (5) : 499510) (Brown, GC et al., Biochem. J (1992) 284: 1-13; Bruning, JC et al., Mol. Cell (1998) 2 (5) : 559-569) . La quinasa de adhesión focal (FAK) es de particular interés debido a su función como un regulador de supervivencia, proliferación, migración e invasión celular. Los receptores de factores de crecimiento, tales como IGF-1R, activan a la FAK, uniéndose a través de su dominio N-terminal y autofosforilación con TyR397. La FAK activada o sobreexpresada es habitual en una gran variedad de cánceres y puede desempeñar una función en la carcinogénesis humana (van Nimwegen, MJ et al., Biochem. Pharmacol. (2007) 73 (5) : 597-609) .

Además de su función en cánceres, el receptor del factor de crecimiento similar a insulina desempeña importantes y diversas funciones en el crecimiento y desarrollo (Benito, M et al. Int J Biochem Cell Biol (1996) 28 (5) : 499-510) . El IGF-1R se ha implicado en diversas enfermedades metabólicas e inmunológicas (Walenkamp, MJ et al., Horm. Res. (2006) 66 (5) : 221-230; Kurmasheva, R. T et al., Biochim. Biophys. Acta -Rev on Cancer (2006) 1766 (1) : 1-22; Bateman, JM et al., Cell. Mol. Life Sci. (2006) 63 (15) : 1701-1705, LeRoith, D, et al., Can.Lett. (2003) 195: 127-137 y Samani A, et al., Endocrine Reviews 28 (1) : 20-47) .

La función del sistema de señalización IGF/IGF-1R en el cáncer se ha examinado minuciosamente durante los últimos 15 años. En particular, la implicación de IGF/IGF-1 R en células madre humanas a partir de sus funciones en la estimulación de la mitogénesis, movilidad y metástasis y en la protección contra la apoptosis (Kurmasheva, Biochim. Biophys. Acta (2006) . El interés ha aumentado con el entendimiento de que, además de sus funciones antiapoptóticas y mitogénicas, la señalización de IGF/IGF-1 R parece ser necesaria para el establecimiento y continuidad de un fenotipo transformado. Está bien establecido que la activación constitutiva o la sobreexpresión, a menudo da como resultado un crecimiento celular no adherente, incluso en condiciones in vitro con empobrecimiento de suero, y se asocia con la formación de tumores en ratones desnudos (Kaleko M et al, Mol Cell Biol. (1990) 10 (2) : 464-473) . Quizá incluso de manera más importante, se ha establecido firmemente que las células, en las que se ha desactivado el gen que codifica IGF-1 R, son totalmente resistentes a la transformación por agentes que son normalmente capaces de inmortalizar células normales, tal como la sobreexpresión de PDGFR o EGFR, el antígeno T del virus SV40, la proteína E5 del papiloma virus bovino, y ras activado. (DeAngelis T et al., Cell. Physiol. (1995) 164 () : 214-221; Coppola D et al., Mol. Cell. Biol. (1994) 14 (7) : 4588-4595 ; Morrione AJ, Virol. 1995 695300-5303; Sell C et al., Mol. Cell. Biol. (1994) 14 (6) : 3604-3612; Sell C et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1993) 90 (23) : 1121711221) . Por tanto, el IGF-1R se ha identificado como el principal factor de supervivencia que protege de muerte celular inducida por oncogenes (Harrington et al., EMBO J. (1994) 13 () : 3286-3295) . El IGF-1 R se expresa en una gran cantidad y diversidad de tumores y los IGF amplifican el crecimiento tumoral a través de su interacción con el receptor. Pueden encontrarse pruebas que apoyen la función del IGF-1 R en carcinogénesis en estudios usando anticuerpos monoclonales dirigidos contra el receptor que inhibe la proliferación de numerosas líneas... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismos, en donde:

R1 se selecciona entre H y alquilo C1-C3; R2 se selecciona entre H, alquilo C1-C3 y halo; R3 se selecciona entre H, OH, alquilo C1-C6, -alquileno C1-C6-OH, -alquileno C1-C6-fenilo (opcionalmente sustituido con un halo) y -alquileno C1-C6-C (O) NH2; R4 se selecciona entre H, halo, alquilo C1-C6 y -O-alquilo C1-C6; o R3 y R4, junto con los átomos a los que están enlazados, forman una lactama de cinco o seis miembros; cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente entre H, halo, alquilo C1-C6 y -O-alquilo C1-C6 o R5 y R6, junto con el arilo al que están unidos, forman a naftaleno; R7 se selecciona entre alquil C1-C6, -O-alquilo C1-C6, halo, -N-R19R19 y -O-alquileno C1-C6-halO1-3; R8 se selecciona entre H, halo y alquilo C1-C6; uno de R9 y R10 se selecciona entre -alquileno C1-C6-SO2-alquilo C1-C6, -NR19-alquileno C1-C6-C (O) -alquileno C1C6-NR22R23, -O-alquileno C1-C6 (opcionalmente sustituido con -OH) -NR22R23,

y el otro de R9 y R10 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6 y halo; donde cada uno de Het1 y Het2 es independientemente un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros que tiene un átomo de N y opcionalmente, un o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre N y O y cada R14 se selecciona independientemente entre H, OH, halo, alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, - ciclopropilo, C (O) -alquil C1-C6, SO2-alquilo C1-C6, - (CH2) 1-4-halo y - (CH2) 1-4-SO2-alquilo C1-C6; o R9 y R10, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de cinco, seis o siete miembros que contiene uno o dos átomos de N y los átomos de C restantes, en los que al menos un átomo de N está sustituido con R15, y los átomos de C del anillo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre R16 y (R19) 1-2; en el que R15 se selecciona entre H, -alquilo C1-C4, -alquileno C1-C4-halo, -C (O) -alquileno C0-C6-NR22R23, -C (O) alquilo C1-C6, -alquileno C1-C4-NR22R23, -alquileno C1-C4-C (O) -NR22R23, -C (O) -alquileno C1-C4-O-alquilo C1-C6, C (O) -pirrolidina y -C (O) -pirrolidin-alquilo C1-C6; R16 se selecciona entre H y =O; y cada R19 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C6;

R22

se selecciona entre H, alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, -alquileno C1-C6-O-alquilo C1-C6, - (CH2) 2-4-halo y (CH2) 2-4-SO2-alquilo C1-C6; y R7 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, - (CH2) 2-4-halo y - (CH2) 2-4-SO2-alquilo C1-C6; o R22 y R23 se combinan para formar un anillo heterocíclico de cuatro, cinco o seis miembros, que contiene el átomo de N al que están enlazados y, opcionalmente, un heteroátomo adicional seleccionados entre N y O, en el

que el anillo está opcionalmente sustituido con -OH o -alquilo C1-C6.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que cada uno de R4, R5 y R6 se selecciona independientemente entre H y halo.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que R3 es H.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que R3 es metilo.

5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R7 es -O-alquilo C1-C6.

6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R7 es -O-metilo.

7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R8 es H.

8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que R10 es H y R9 se selecciona

entre -alquileno C1-C6-SO2-alquilo C1-C6, -N-alquileno C1-C6-C (O) -alquileno C1-C6-NR22R23, -O-alquileno C015 C6 (opcionalmente sustituido con -OH) -NR22R23,

y

9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R10 es H y R9 se selecciona 20 entre

10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que R9 y R10, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros, seleccionado entre

11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, que tiene la fórmula (Ia) :

12. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que tiene la fórmula (Ib) :

13. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y 10, que tiene la fórmula (Ic) :

14. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y 10, que tiene la fórmula (Id) :

15. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y 10, que tiene la fórmula (Ie) :

16. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, 10 y 13-15, en el que R15 es -C (O) -CH2-N (CH3) (CH3) .

17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y un vehículo diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

19. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18 que adicionalmente comprende un agente quimioterapéutico.

20. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para su uso en terapia médica en 10 un mamífero.

21. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para su uso en el tratamiento de un neoplasma susceptible.

22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en el que el neoplasma susceptible se selecciona de cáncer de mama, sarcomas, cáncer de pulmón (incluyendo carcinoma pulmonar no microcítico) , cáncer de próstata, cáncer

colorrectal, cáncer renal, cáncer pancreático, cánceres hematológicos (incluyendo mieloma múltiple) , neuroblastomas, gliomas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer tiroideo, hepatocarcinoma, cáncer de ovario, cáncer vulvar, cáncer de cuello uterino, cáncer endometrial, cáncer testicular, cáncer de vejiga, cáncer esofágico, cáncer gástrico, cáncer nasofaríngeo, cáncer bucal, cáncer de boca, tumor estromal gastrointestinal y cáncer de piel (incluyendo melanoma) .