Derivados de 1,2,3-triazol como inhibidores del receptor sigma.

Compuesto de la fórmula I:

en la que

R1 se selecciona de hidrógeno,

alquilo C1-C6 y arilo sustituido o no sustituido;

R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno y halógeno;

R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6 y cicloalquilo, o forman, junto con elnitrógeno al que están unidos, un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido; con la condición de que R4 y R5 noson ambos hidrógeno,

n es un número entero seleccionado de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8,

o una sal, estereoisómero, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Derivados de 1, 2, 3-triazol como inhibidores del receptor sigma

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos que tienen actividad farmacológica frente al receptor sigma, y más particularmente a algunos derivados de 1, 2, 3-triazol, a procedimientos de preparación de tales compuestos, a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a su uso en el tratamiento y la profilaxis de una enfermedad mediada por el receptor sigma.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos se ha favorecido en gran medida en los últimos años por el mejor conocimiento de la estructura de las proteínas y otras biomoléculas asociadas con las enfermedades objetivo. Una clase importante de estas proteínas es el receptor sigma (c) , un receptor de la superficie celular del sistema nervioso central (SNC) que puede estar relacionado con los efectos disfóricos, alucinógenos y estimulantes cardiacos de los opioides. Se han encontrado pruebas a partir de estudios de la biología y la función de los receptores sigma, de que los ligandos de los receptores sigma pueden ser útiles en el tratamiento de la psicosis y los trastornos del movimiento tales como distonía y discinesia tardía, y en las perturbaciones motoras asociadas con el corea de Huntington, o el síndrome de Tourette y en la enfermedad de Parkinson (Walker, J.M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355) . Se ha publicado que el ligando conocido del receptor sigma rimcazol muestra clínicamente efectos en el tratamiento de la psicosis (Sny der, S.H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatr y 1989, 1, 7) . Los sitios de unión sigma tienen una afinidad preferente por los isómeros dextrorrotatorios de ciertos benzomoríanos opioides, tales como el (+) SKF 10047, (+) ciclazocina, y (+) pentazocina y también por algunos narcolépticos tales como el haloperidol.

El receptor sigma tiene al menos dos subtipos, que pueden diferenciarse mediante isómeros estereoselectivos de estos fármacos farmacoactivos. SKF 10047 tiene una afinidad nanomolar por el sitio sigma 1 (c-1) , y tiene una afinidad micromolar por el sitio sigma (c-2) . Haloperidol tiene afinidades similares por ambos subtipos. No se conocen ligandos sigma endógenos, aunque se ha sugerido que la progesterona es uno de ellos. Posibles efectos farmacológicos mediados por el sitio sigma incluyen la modulación de la función del receptor de glutamato, respuesta a neurotransmisores, neuroprotección, comportamiento y cognición (Quirion, R. et al. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86) . La mayoría de los estudios han insinuado que los sitios de unión sigma (receptores) son elementos del plasmalema de la cascada de transducción de señales. Los fármacos que se ha notificado que son ligandos sigma selectivos se han evaluado como antipsicóticos (Hanner, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077) . La existencia de receptores sigma en el SNC, sistemas inmunitario y endocrino han sugerido una posibilidad de que puedan servir como enlace entre los tres sistemas.

En vista de las posibles aplicaciones terapéuticas de los agonistas o antagonistas del receptor sigma, se ha dirigido un gran esfuerzo a encontrar ligandos selectivos. Por tanto, la técnica anterior describe diferentes ligandos del receptor sigma.

La solicitud de patente internacional número WO 91/09594 describe generalmente una amplia clase de ligandos del receptor sigma, algunos de los cuales son compuestos de 4-fenilpiperidina, -tetrahidro-piridina o -piperazina que tienen un sustituyente heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo o alcoxialquilo o arilo opcionalmente sustituido en el átomo de N del anillo. Los términos arilo y heteroarilo se definen haciendo mención a varios de tales sustituyentes.

Con respecto a la estructura química de los compuestos descritos en la presente solicitud de patente, debe subrayarse que el sistema cíclico de 1, 2, 3-triazol ha sido objeto de investigaciones considerables debido principalmente a las propiedades farmacológicas mostradas por algunos de sus derivados y también por su utilidad en la química orgánica sintética. Entre los primeros, informes recientes han tratado con derivados de 1, 2, 3-triazoles como agentes antimicrobianos, como activadores del canal del potasio (Calderone, V. et al. Eur. J. Med. Chem., 2005, 40, 521-528) . Los derivados de 1, 2, 3-triazol de glicosilo y galactósido se han descrito, respectivamente, como inhibidores de la glicosidasa (Rossi, L.L. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 3596-3599) y galactina-3 (Salameh, A. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 3344-3346) . Los 2-piridinil-1, 2, 3-triazoles se han descrito como receptor de tipo 1 del factor de crecimiento transformante beta 1 (Kim, J. et al, Bioorg. Med. Chem. Lett, 2004, 14, 2401-2405) . Además, se ha identificado un derivado de 1, 2, 3-triazol-4-carboxamida (CAI) como un inhibidor de la transducción de señales y el flujo de entrada de calcio biodisponible por vía oral con propiedades antiangiogénicas y antimetastásicas en diferentes tumores humanos (Perabo, F.G., et al., Anticancer Res., 2005, 25, 725-729) . Se ha identificado el resto de 1, 2, 3-triazol como un sustituyente eficaz para un grupo peptídico en los inhibidores de proteasas del VIH-1 (Brik, J. et al., Chembiochem, 2005, 6, 1167-1169) . Con respecto a temas sintéticos, los 1, 2, 3triazoles pueden considerarse los representantes ideales de la “química rápida y fiable” (“click chemistr y ”) (Kolb, C. et al., Angew. Chem. Int. Edit., 2001, 40, 2004-2021) , y recientemente, se ha usado 1, 2, 3-triazol como una alternativa más segura y práctica al cianuro en la reacción de Bruylants (Prashad M. et al., Tetrahedron Lett., 2005, 46, 5455-5458) .

Sin embargo, ninguno de estos documentos sugiere el efecto de estos compuestos sobre el receptor sigma.

Todavía existe la necesidad de encontrar compuestos que tengan actividad farmacológica frente al receptor sigma, siendo tanto eficaces como selectivos y teniendo buenas propiedades de “capacidad farmacológica”, es decir buenas propiedades farmacéuticas relacionadas con la administración, distribución, metabolismo y excreción.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Ahora se ha encontrado una familia de derivados de triazol estructuralmente diferenciados que son inhibidores particularmente selectivos del receptor sigma 1. Los compuestos presentan un grupo 1, 2, 3-triazol que se caracteriza por la sustitución en la posición 2 de una cadena de alquilo que termina en un sustituyente de tipo amina.

En un aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I:

R2

(I) en la que: R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C6 y arilo sustituido o no sustituido; R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno y halógeno; R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6 y cicloalquilo, o forman, junto con el

nitrógeno al que están unidos, un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido; con la condición de que R4 y R5 no son ambos hidrógeno, n es un número entero seleccionado de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8,

o una sal, estereoisómero, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización, se prefiere que R1 sea hidrógeno, alquilo C1-C3, fenilo no sustituido o un fenilo sustituido con alquilo C1-C3, más preferiblemente hidrógeno, metilo, fenilo o 4-metil-fenilo.

En otra realización preferida, R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno y halógeno, más preferiblemente hidrógeno y cloro. En otra realización preferida uno de R2 y R3 está en la posición para del grupo fenilo.

Además, en otra realización preferida R4 y R5 forman, junto con el nitrógeno al que están unidos, un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido, seleccionado preferiblemente de piperidina, piperazina, imidazol, pirrolidina, morfolina y azepano.

Además, en una realización preferida n es preferiblemente 2, 3, 4, 5 ó 6.

En un segundo aspecto, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I o una sal, isómero, profármaco o solvato del mismo.

En otro aspecto la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto tal como se definió anteriormente o una sal, isómero, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.

En un aspecto adicional, la invención se refiere al compuesto de fórmula I tal como se definió anteriormente para su uso como medicamento.

Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de fórmula I tal como se definió anteriormente, en la fabricación... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de la fórmula I:

N

N

N

CH2

n

N R4

R5

(I)

en la que R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C6 y arilo sustituido o no sustituido; R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno y halógeno; R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6 y cicloalquilo, o forman, junto con el

nitrógeno al que están unidos, un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido; con la condición de que R4 y R5 no 10 son ambos hidrógeno, n es un número entero seleccionado de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8,

o una sal, estereoisómero, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno, alquilo C1-C3, fenilo no sustituido o un fenilo sustituido por un alquilo C1-C3, más preferiblemente hidrógeno, metilo, fenilo o 4-metil-fenilo.

3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno y halógeno, más preferiblemente hidrógeno y cloro.

4. Compuesto según las reivindicaciones 1 ó 3, en el que uno de R2 y R3 está en la posición para del grupo fenilo.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R4 y R5 forman, junto con el

nitrógeno al que están unidos, un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido, preferiblemente seleccionado de piperidina, piperazina, imidazol, pirrolidina, morfolina y azepano.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que n es un número entero seleccionado de 2, 3, 4, 5 y 6.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 que es.

25. 1-{3-[4- (4-cloro-fenil) -5-fenil-[1, 2, 3]triazol-2-il]-propil}-piperidina;

- 1-[3-[4- (p-clorofenil) -5-fenil- ([1, 2, 3]triazol-2-il) propil]-imidazol;

- 1-[3-[4- (3, 4-diclorofenil) -5-fenil- ([1, 2, 3]triazol-2-il) propil]-pirrolidina;

- 1-{3-[4- (2, 4-dicloro-fenil) -5-p-tolil-[1, 2, 3]triazol-2-il]-propil}-piperidina;

- 4-{3-[4- (2, 4-dicloro-fenil) -5-p-tolil-[1, 2, 3]triazol-2-il]-propil}-morfolina.

30. 1-[3-[4- (p-clorofenil) -5-fenil- ([1, 2, 3]triazol-2-il) propil]-homopiperidina;

- 1-[3-[4- (3, 4-diclorofenil) -5-fenil- ([1, 2, 3]triazol-2-il) propil]-imidazol;

- 1-[3-[4- (3, 4-diclorofenil) -5-fenil- ([1, 2, 3]triazol-2-il) propil]-homopiperidina;

- Ciclohexil-[3-[4- (3, 4-diclorofenil) -5-fenil- ([1, 2, 3]triazol-2-il) propil]- amina

- 1-{4-[4- (4-cloro-fenil) -5-fenil-[1, 2, 3]triazol-2-il]-butil}-piperidina;

- 1-{2-[4- (4-cloro-fenil) -5-fenil-[1, 2, 3]triazol-2-il]-etil}-piperidina;

- 4-{2-[4- (4-cloro-fenil) -5-fenil-[1, 2, 3]triazol-2-il]-etil}-morfolina;

- 1-[2-[4- (p-clorofenil) -5-fenil- ([1, 2, 3]triazol-2-il) etil]-pirrolidina;

- 1-{5-[4- (4-cloro-fenil) -5-fenil-[1, 2, 3]triazol-2-il]-pentil}-piperidina;

- 4- (4-cloro-fenil) -5-fenil-2- (3-pirrolidin-1-il-propil) -2H-[1, 2, 3]triazol;

- 1-{3-[4- (4-cloro-fenil) -5-fenil-[1, 2, 3]triazol-2-il]-propil}-4-fenil-piperidina;

- 4-{3-[4- (4-cloro-fenil) -5-fenil-[1, 2, 3]triazol-2-il]-propil}-morfolina;

- 1-{3-[4- (4-cloro-fenil) -5-fenil-[1, 2, 3]triazol-2-il]-propil}-4-fenil-piperazina;

- 1-[3- (4-metil-5-fenil-[1, 2, 3]triazol-2-il) -propil]-piperidina;

- 1-[3- (4-fenil-[1, 2, 3]triazol-2-il) -propil]-piperidina;

- 1-{3-[4- (4-bromo-2-fluoro-fenil) -[1, 2, 3]triazol-2-il]-propil}-piperidina;

- 1-[2- (4-fenil-2H-[1, 2, 3]triazol-2-il) -etil]-azepano;

- Ciclohexil-[3- (4-fenil-2H-[1, 2, 3]triazol-2-il) propil]-amina;

- 1-[4- (4-fenil-2H-[1, 2, 3]triazol-2-il) -butil]-azepano;

- 1-[3- (4-fenil-2H-[1, 2, 3]triazol-2-il) -propil]-azepano;

- 4-[3- (4-fenil-2H-[1, 2, 3]triazol-2-il) -propil]-morfolina;

- 1-[2- (4-fenil-2H-[1, 2, 3]triazol-2-il) -etil]-piperidina;

- o una sal, isómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. El compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, el cual es una sal oxálica del mismo.

9. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 8 que es:

- Oxalato de 1-[2- (4-fenil-2H-[1, 2, 3]-triazol-2-il) -etil]-azepanium; -Oxalato de cyclohexil-[3- (4-fenil-2H-[1, 2, 3]-triazol-2-il) propil]-amonio;

- Oxalato de 1-[4- (4-fenil-2H-[1, 2, 3]-triazol-2-il) -butil]-azepanium;

- Oxalato de 1-[3- (4-fenil-2H-[1, 2, 3]-triazol-2-il) -propil]-azepanium; -Oxalato de 4-[3- (4-fenil-2H-[1, 2, 3]-triazol-2-il) -propil]-morfolin-4-ium;

- Oxalato de 1-[2- (4-fenil-2H-[1, 2, 3]-triazol-2-il) -etil]-piperidinio

10. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) , como se define en las reivindicaciones 1 a 9 o una sal, estereoisómero o solvato del mismo, que comprende la reacción de alquilación de un compuesto NHR4R5 con un compuesto de fórmula (IV) : CH2

n Br

(IV) en la que: R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C6 y arilo sustituido o no sustituido;

R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno y halógeno; R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6 y cicloalquilo, o forman, junto con el

nitrógeno al que están unidos, un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido; y n es un número entero seleccionado de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8, con la condición de que R4 y R5 no son ambos hidrógeno.

11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que el compuesto de fórmula (IV) se prepara mediante la alquilación del compuesto de fórmula (III) :

N H

(III)

con un dibromuro de n-alquilo de fórmula [Br- (-CH2-) n-Br]; 15 en el que R1, R2, R3 y n son según la reivindicación 10.

12. Procedimiento según la reivindicación 11, en el que el compuesto de fórmula (III) se prepara mediante la cicloadición de tri-n-butilestaño azida con un compuesto de fórmula (II) :

R1 R3 R2

II

en la que R1, R2 y R3 se definen como en la reivindicación 10.

13. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal, esteroisómero, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.

14. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso como 25 medicamento.

15. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en el tratamiento de diarrea, trastornos de las lipoproteínas, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, obesidad, migraña, artritis, hipertensión, arritmia, úlcera, glaucoma, deficiencias en el aprendizaje, memoria y atención, trastornos cognitivos, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, adición a drogas y

sustancias químicas incluyendo cocaína, anfetaminas, etanol y nicotina; discinesia tardía, accidente cerebrovascular isquémico, epilepsia, accidente cerebrovascular, estrés, cáncer, estados psicóticos, en particular, depresión, ansiedad o esquizofrenia; inflamación, enfermedades autoinmunitarias.

16. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en el tratamiento del dolor, especialmente dolor neuropático, dolor inflamatorio o otras condiciones de dolor que implican alodinia y/o 5 hiperalgesia.

17. Uso de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de un estado o enfermedad seleccionada del grupo consistente en diarrea, trastornos de las lipoproteínas, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, obesidad, migrañas, artritis, hipertensión, arritmia, úlcera, glaucoma, déficit de aprendizaje, memoria y atención, trastornos cognitivos,

enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, adicción a drogas y sustancias químicas incluyendo cocaína, anfetaminas, etanol y nicotina; discinesia tardía, accidente cerebrovascular isquémico, epilepsia, accidente cerebrovascular, estrés, cáncer, estados psicóticos, en particular depresión, ansiedad o esquizofrenia; inflamación o enfermedades autoinmunitarias, dolor neuropático, dolor inflamatorio u otros estados de dolor que implican alodinia y/o hiperalgesia.

18. Uso de un compuesto de fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la fabricación de una herramienta farmacológica o en la fabricación de un medicamento ansiolítico o inmunosupresor.