Derivados 1,2-disustituidos de 4-bencilamino-pirrolidina como inhibidores CETP útiles para el tratamiento de enfermedades tales como hiperlipidemia o arteriosclerosis.

Un compuesto seleccionado del grupo consistente de:

(4-carboximetil-ciclohexilmetil éster del ácido (2R,

4S)-4-{(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-pirimidin-2-il]-amino}-2-etil-pirrolidin-1-carboxílico (Ex. 4-9);

3-metil-oxetan-3-ilmetil éster del áÁcido (2R,4S)-4-{(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-pirimidin-2-il]-amino}-2-etil-pirrolidin-1-carboxílico (Ej 9);

4-etoxicarbonilmetil-ciclohexilmetil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-pirimidin-2-il]-amino}-2-etil-pirrolidin-1-carboxílico (Ej 7-12);

3-etil-oxetan-3-ilmetil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-pirimidin-2-il]-amino}-2-etil-pirrolidin-1-carboxílico (Ej 9-6);

2-metil-2-metilcarbamoil-propil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-pirimidin-2-il]-amino}-2-etil-pirrolidin-1-carboxílico (Ej 13-1); y

Ácido (2R,4S)-4-{(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-pirimidin-2-il]-amino}-2-etil-pirrolidin-1-carboxílico acid 1-dimetilcarbamoil-1-metil-etil éster (Ej 13-2);

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Derivados 1, 2-disustituidos de 4-bencilamino-pirrolidina como inhibidores CETP útiles para el tratamiento de enfermedades tales como hiperlipidemia o arteriosclerosis La presente invención reivindica los compuestos novedosos seleccionados del grupo consistente de 4-carboximetil-ciclohexilmetil éster del ácido (2R, 4S) -4-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) -[5- (1-metil-1H-pirazol-4-il) pirimidin-2-il]-amino}-2-etil-pirrolidin-1-carboxílico (Ex. 4-9) ;

3. metil-oxetan-3-ilmetil éster del áÁcido (2R, 4S) -4-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) -[5- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -pirimidin2-il]-amino}-2-etil-pirrolidin-1-carboxílico (Ej 9) ;

4. etoxicarbonilmetil-ciclohexilmetil éster del ácido (2R, 4S) -4-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) -[5- (1-metil-1H-pirazol-4-il) pirimidin-2-il]-amino}-2-etil-pirrolidin-1-carboxílico (Ej 7-12) ;

3. etil-oxetan-3-ilmetil éster del ácido (2R, 4S) -4-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) -[5- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -pirimidin-2-il]amino}-2-etil-pirrolidin-1-carboxílico (Ej 9-6) ;

2. metil-2-metilcarbamoil-propil éster del ácido (2R, 4S) -4-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) -[5- (1-metil-1H-pirazol-4-il) pirimidin-2-il]-amino}-2-etil-pirrolidin-1-carboxílico (Ej 13-1) ; y

Ácido (2R, 4S) -4-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) -[5- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -pirimidin-2-il]-amino}-2-etil-pirrolidin-1carboxílico acid 1-dimetilcarbamoil-1-metil-etil éster (Ej 13-2) ;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención se relaciona en general con compuestos de la fórmula (I) :

R1 es cicloalquilo, heterociclilo, arilo, alquil-O-C (O) -, alcanoilo, o alquilo, en donde cada cicloalquilo, heterociclilo, o arilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de alquilo, arilo, haloalquilo, hidroxi, halógeno, nitro, carboxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, cicloalcoxi, alqueniloxi, alquil-O-C (O) -, alcanoilo, carbamoil, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-SO2-, amino, (alquilo, cicloalquilo, arilo y/o aril-alquil-) amino mono o disustituido, H2N-SO2-, o heterociclilo, y en donde cada alcanoilo, alquil-O-C (O) , alquilo, alcoxi, o heterociclilo es es sustituido opcionalmente además con uno a tres sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquilo, halógeno, nitro, carboxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, cicloalcoxi, alqueniloxi, alquil-O-C (O) , alcanoilo, carbamoil, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-SO2-, amino, amino mono o disustituido (alquilo, cicloalquilo, arilo y/o aril-alquil-) , H2N-SO2-, o heterociclilo;

R2 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquil-alquil-, en donde cada alquilo, cicloalquilo o alcoxi es sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi o halógeno; R3 es R8-O-C (O) -, (R8) (R9) N-C (O) -, R8-C (O) -, arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde R8 yd R9 son independientemente hidrógeno, alquilo, -C (O) O-alquilo, alquil-O (O) C-alquil-, amino- (O) C-alquil-, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril-alquil, heteroaril-alquil-, heterociclil-alquil-, cicloalquil-alquil-, alquil-O-C (O) , o carboxi,

en donde cada amino, alquilo, cicloalquilo, arilo, aril-alquil-, cicloalquil-alquil- o heteroarilo es sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxi, halógeno, nitro, carboxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, cicloalcoxi, alqueniloxi, alquil-haloalquilo, alquil-O-C (O) -, alcanoilo, carbamimidoilo, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-SO2-, amino, H2N-SO2-, cicloalquilo, heterociclilo, alquil-O-C (O) -alquil-, and HO-C (O) -alquil-.

R8 y R9 pueden ser tomados en conjunto para formar heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, los cuales pueden ser sustituidos con sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxi, halógeno, nitro, carboxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, cicloalcoxi, alqueniloxi, alquil-haloalquilo, alquil-O-C (O) , alcanoilo, carbamimidoilo, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-SO2-, amino, H2NSO2-, HO-C (O) -alquil-, acetilo, y heterociclilo;

R4 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aril-alquil-, cicloalquil-alquil-, o heteroaril-alquil-, en donde cada alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aril-alquil-, cicloalquil-alquil-, o heteroaril-alquil-es sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxi, halógeno, haloalquilo, nitro, carboxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, cicloalcoxi, haloalcoxi, alqueniloxi, alquil-O-C (O) -, alcanoilo, carbamimidoilo, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-SO2-, amino, mono- o di-substituted (alquilo, cicloalquilo, arilo y/o arilalquil-) amino, H2N-SO2-, heterociclilo;

R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, amino, dialquilamino, o alcoxi, haloalcoxi; o R6 es arilo, heteroarilo, o alquil-S (O) 2-, en donde cada arilo o heteroarilo es sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxi, halógeno, nitro, carboxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, cicloalcoxi, alqueniloxi, alquil-O-C (O) , alcanoilo, carbamimidoilo, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-SO2-, amino, H2N-SO2- heterociclilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o o un isómero ótico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos.

La presente invención también se relaciona con un proceso para la preparación de estos compuestos, con el uso de estos compuestos y con preparaciones farmacéuticas que contienen tal compuesto en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

Se ha mostrado en investigaciones farmacológicas extensas que los compuestos I y sus sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, tienen selectividad marcada en la inhibición de CETP (proteína de transferencia de éster de colesterol) . El CETP está implicado en el metabolismo de cualquier lipoproteína en organismos vivos, y tiene una función principal en el sistema de transferencia inversa de colesterol. A saber, el CETP ha llamado la atención como un mecanismo para evitar la acumulación de colesterol en células periféricas y evitar la arteriosclerosis. De hecho, con respecto al HDL que tiene una función importante en este sistema de transferencia inversa de colesterol, un número de investigaciones epidemiológicas ha mostrado que una reducción en CE (éster de colesterol) de HDL en sangre es uno de los factores de riesgo de enfermedades de arteria coronaria. También se ha clarificado que la actividad CETP varía dependiendo de la especie de animal, en donde la arteriosclerosis debido a la carga de colesterol se induce fuertemente en animales con menor actividad, y por el contrario, fácilmente se induce en animales con mayor actividad, y que la hiper-HDL-emia e hipo-LDL (lipoproteína de baja densidad) -emia se inducen en el caso de deficiencia de CETP, por lo que dificulta el desarrollo de la arteriosclerosis, que a su vez conduce al reconocimiento de significancia de HDL en sangre, así como también significancia de CETP que media la transferencia de CE en HDL en LDL en sangre. Aunque se han hecho muchos intentos en años recientes para desarrollar un fármaco que inhiba tal actividad de CETP, aún no se ha desarrollado un compuesto que tenga una actividad satisfactoria.

Descripción Detallada de la Invención Como se utiliza aquí, el término "isómeros" se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma fórmula molecular. También como se utiliza aquí, el término "un isómero óptico" se refiere a cualquiera de las diversas configuraciones estereo isoméricas que pueden existir para un compuesto dado de la presente invención e incluye isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyente se puede unir a un centro quiral de un átomo de carbono. Por lo tanto, la invención incluye enantiómeros, diastereómeros o racematos del compuesto. "Enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes de espejo no superimpuestas entre sí. Una mezcla 1:1 de un par enantiómeros es una mezcla "racémica". El término se utiliza para designar una mezcla racémica según sea apropiado. "Diaestereoisómeros" son estereoisómeros que tienen por lo menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes de espejo entre sí. La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema R-S Cahn-Ingold- Prelog. Cuando un compuesto es un enantiómero puro la estereoquímica en cada carbono quiral se puede especificar por R o S. Los compuestos cuya configuración absoluta es desconocida se puede designar (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextro- o levorotatoria) que giran en luz polarizada plana en la longitud de onda de la línea D de sodio. Ciertos compuestos descritos aquí... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado del grupo consistente de:

(4-carboximetil-ciclohexilmetil éster del ácido (2R, 4S) -4-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) -[5- (1-metil-1H-pirazol-4-il) pirimidin-2-il]-amino}-2-etil-pirrolidin-1-carboxílico (Ex. 4-9) ;

3. metil-oxetan-3-ilmetil éster del áÁcido (2R, 4S) -4-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) -[5- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -pirimidin2-il]-amino}-2-etil-pirrolidin-1-carboxílico (Ej 9) ;

4. etoxicarbonilmetil-ciclohexilmetil éster del ácido (2R, 4S) -4-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) -[5- (1-metil-1H-pirazol-4-il) pirimidin-2-il]-amino}-2-etil-pirrolidin-1-carboxílico (Ej 7-12) ;

3. etil-oxetan-3-ilmetil éster del ácido (2R, 4S) -4-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) -[5- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -pirimidin-2-il]amino}-2-etil-pirrolidin-1-carboxílico (Ej 9-6) ;

2. metil-2-metilcarbamoil-propil éster del ácido (2R, 4S) -4-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) -[5- (1-metil-1H-pirazol-4-il) pirimidin-2-il]-amino}-2-etil-pirrolidin-1-carboxílico (Ej 13-1) ; y

Ácido (2R, 4S) -4-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) -[5- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -pirimidin-2-il]-amino}-2-etil-pirrolidin-1carboxílico acid 1-dimetilcarbamoil-1-metil-etil éster (Ej 13-2) ;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Una composición farmacéutica, que comprende: una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

3. Una composición farmacéutica, que comprende: una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y uno o más agentes terapéuticamente activos seleccionados del grupo que consiste de un:

(i) Inhibidor de reductasa HMG-Co-A o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo,

(ii) antagonista del receptor angiotensina II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

(iii) inhibidor de enzima que se convierte a angiotensina (ACE) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

(iv) bloqueador del canal de calcio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

(v) inhibidor de sintasa aldosterona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

(vi) antagonista de aldosterona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

(vii) inhibidor de endopeptidasa de enzima/neutro (ACE/NEP) que se convierte a angiotensina dual o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

(viii) antagonista de entotelina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

(ix) inhibidor de renina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

(x) diurético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y

(xi) un imitador ApoA-1.

4. Un compuesto de de acuerdo con la reivindicación 1 para uso como un medicamento.

5. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto mediado por CETP o la respuesta a la inhibición de CETP, en donde el trastorno o la enfermedad se selecciona de hiperlipidemia, arteriosclerosis, aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, trastorno cardiovascular, enfermedad cardiaca coronaria, enfermedad de arteria coronaria, enfermedad vascular coronaria, angina, isquemia, isquemia cardiaca, trombosis, infarto cardiaco tal como infarto del miocardio, apoplejía, enfermedad vascular periférica, lesión por reperfusión, reestenosis post-angioplastia, hipertensión, falla cardiaca congestiva, diabetes tal como diabetes mellitus tipo II, complicaciones diabéticas vasculares, obesidad o endotoxemia.