Derivado de piridilmetilsulfona.

Un compuesto representado por la fórmula general (1): **Fórmula**

donde:

Z es un átomo de oxígeno; y

R3 es un grupo metilo; y donde cualquiera de

Ar1 es un grupo 2,5-difluorofenilo; Ar2 es un grupo 4-fluorofenilo;

X representa -SO-; y

Y es un grupo dimetilamino; o

Ar1 es un grupo 2,5-difluorofenilo o un grupo 2,3,6-trifluorofenilo;

Ar2 es un grupo fenilo; un grupo 4-fluorofenilo, o un grupo 6-(trifluorometil)piridin-3-ilo; X representa -SO2-; y

Y es un grupo (hidroximetil)amino o un grupo amino;

o una sal de los mismos, o un solvato del compuesto o la sal.

Derivado de piridilmetilsulfona

Campo técnico La presente invención se refiere a un novedoso compuesto que tiene un efecto de inhibir la producción/secreción de una proteína β-amiloide, y un agente terapéutico de diversas enfermedades producidas por la producción/secreción anormal de la proteína β-amiloide, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Down y otras enfermedades asociadas con la deposición amiloide.

Antecedente de la técnica La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa que está caracterizada patológicamente por la formación de placas seniles y ovillos neurofibrilares, junto con degeneración y desaparición neuronal. La enfermedad de Alzheimer produce síntomas de demencia donde la memoria, el reconocimiento, el pensamiento, la capacidad de tomar decisiones y similares se pierden de manera progresiva, conduciendo finalmente a la muerte. Hasta el presente, no se conoce ningún método que sea eficaz para la prevención y el tratamiento de esta enfermedad

Una proteína que juega un papel principal en la constitución de las placas seniles depositadas en el cerebro es la proteína β-amiloide (proteína β amiloide, Aβ) que consiste de 39 a 43 aminoácidos. La proteína β-amiloide tiene citotoxicidad, que se piensa que produce la enfermedad de Alzheimer (Documento 1 no de Patente) . La proteína βamiloide que se secreta desde las células es un polipéptido que consiste principalmente en 40 a 42 aminoácidos, y en particular, se sabe que la proteína β-amiloide que consiste en 42 aminoácidos se deposita en el cerebro en una etapa temprana con una capacidad de agregación más fuerte, y que tiene una fuerte citotoxicidad (Documento 2 no de Patente) . Aunque la proteína β-amiloide se produce de manera ubicua en el cuerpo, no se ha aclarado la función original de la misma.

La proteína β-amiloide se produce procesando una proteína precursora amiloide (APP) , que es una proteína transmembrana. Entre los pacientes que padecen la enfermedad de Alzheimer familiar, existen casos donde se reconoce la mutación en el gen APP. Además, se sabe que en las células transfectadas con este gen APP mutado, está aumentada la cantidad de producción/secreción de la proteína β-amiloide. Con respecto a esto, se concibe que un medicamento que inhibiera la producción/secreción de la proteína β-amiloide pudiera ser eficaz para la prevención o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Con respecto al método para la escisión de la APP para dar la proteína β-amiloide, se ha notificado una proteasa aspártica tal como BACE (enzima que escinde APP en el sitio β) (Documento 3 no de Patente) o Asp1 (Documento 4 no de Patente) como la β-secretasa asociada con la escisión que se produce en el extremo N de la proteína βamiloide. Mientras tanto, con respecto a la y-secretasa que es responsable de la escisión en el extremo C, se ha sugerido repetidamente que la presenilina constituye una parte de la misma (Documento 5 no de Patente) . Se han notificado los inhibidores de estas β-secretasas o de la y-secretasa (Documento 6 no de Patente) , y muchos de ellos son compuestos peptídicos.

Smith y col., dan a conocer un compuesto en el Documento 1 de patente, que tiene un esqueleto de sulfonamida, y regula la producción de proteína β-amiloide. Belanger y col., dan a conocer también un compuesto en el Documento 2 de Patente que tiene un esqueleto de bicicloalquilsulfonamida, e inhibe la y-secretasa. Además, los Documentos 3, 4 y 5 de Patente dan a conocer compuestos que tienen una actividad inhibidora de la producción de la proteína βamiloide. Los Documentos 6, 7 y 8 de Patente dan a conocer compuestos de diarilsulfona que inhiben la y-secretasa. Además, los Documentos 9 y 10 de patente dan a conocer también compuestos que inhiben la producción de la proteína β-amiloide. Mientras tanto, el Documento 11 de Patente da a conocer un derivado de tionaftaleno que inhibe la agregación de proteínas amiloides.

[Documento de Patente 1] Publicación Internacional Nº. WO 00/50391

[Documento de Patente 2] Publicación Internacional Nº. WO 01/70677

[Documento de Patente 3] Publicación Internacional Nº. WO 02/40451

[Documento de Patente 4] Publicación Internacional Nº. WO 02/40508

[Documento de Patente 5] Publicación Internacional Nº. WO 02/47671

[Documento de Patente 6] Publicación Internacional Nº. WO 02/081433

[Documento de Patente 7] Publicación Internacional Nº. WO 02/081435

[Documento de Patente 8] Publicación Internacional Nº. WO 03/018543

[Documento de Patente 9] Publicación Internacional Nº. WO 03/055850

[Documento de Patente 10] Publicación Internacional Nº. WO 05/000798

[Documento de Patente 11] Solicitud de Patente Japonesa Abierta a Consulta por el Público Nº. 9-95444

[Documento 1 no de Patente] Science, Vol. 259, p. 514 (1993)

[Documento 2 no de Patente] Journal of Biological Chemistr y , Vol. 270, p. 7013 (1995)

[Documento 3 no de Patente] Science, Vol. 286, p. 735 (1999) [Documento 4 no de Patente] Molecular and Cellular Neuroscience, Vol. 16, p. 609 (2000)

[Documento 5 no de Patente] Journal of Medicinal Chemistr y , Vol. 44, p. 2039 (2001)

Divulgación de la invención

Problemas que se van a resolver por la invención Es un objeto de la invención proporcionar un compuesto que tiene un potente efecto inhibidor sobre la producción/secreción de una proteína β-amiloide, y que de esta manera es eficaz para la prevención y/o el

tratamiento de diversas enfermedades basadas en la producción/secreción anormal de la proteína β-amiloide.

Medios para resolver los problemas Los inventores de la presente invención han realizado extensos exámenes y, como resultado, han encontrado que los compuestos de piridinmetilsulfina, todos ellos representados por la siguiente fórmula general (1) , inhiben la producción/secreción de una proteína β-amiloide inhibiendo fuertemente la y-secretasa, y son, por tanto, útiles como agentes terapéuticos para diversas enfermedades producidas por la producción/secreción anormal de proteína βamiloide, completando de esta manera la presente invención.

De esta manera, la presente invención proporciona un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1) :

Z es un átomo de oxígeno, y 25 R3 es un grupo metilo; y donde cualquiera de Ar1 es un grupo 2, 5-difluorofenilo;

Ar2 es un grupo 4-fluorofenilo;

X representa –SO-; y

Y es un grupo dimetilamino;

o Ar1 es un grupo 2, 5-difluorofenilo o un grupo 2, 3, 6-trifluorofenilo:

Ar2 es un grupo fenilo, un grupo 4-fluorofenilo o un grupo 6- (trifluorometil) piridin-3-ilo;

X representa –SO2-; e Y es un grupo (hidroximetil) amino o un grupo amino 45 donde o una de sus sales, o un solvato del compuesto o la sal

Además, la presente invención es para proporcionar un medicamento que contiene el compuesto representado por

la formula general (1) , una de sus sales, o un solvato del compuesto o la sal como un principio activo. 50

La presente invención es también para proporcionar una composición farmacéutica que contiene el compuesto representado por la fórmula general (1) , una de sus sales, o un solvato del compuesto o la sal, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Adicionalmente, la presente invención es para proporcionar el compuesto representado por la fórmula general (1) , una de sus sales, o un solvato del compuesto o la sal, para uso como un medicamento.

Además, se da a conocer un método para tratar una enfermedad producida por la producción/secreción anómala de proteína β-amiloide, el método incluye administrar una cantidad eficaz del compuesto representado por la fórmula general (1) , una de sus sales, o un solvato del compuesto o la sal.

Efectos de la invención La presente invención puede proporcionar un medio para evitar y/o tratar farmacéuticamente diversas enfermedades, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down u otras enfermedades asociadas con la deposición amiloide.

Mejor modo de llevar a cabo la invención El compuesto representado por la fórmula general (1) se describirá a partir de ahora en el presente documento.

Ar1 representa un grupo 2, 5-difluorofenilo o un grupo 2, 3, 6-trifluorofenilo.

A continuación, Ar2 se describirá en lo sucesivo Ar2 representa un grupo fenilo, un grupo 4-fluorofenilo, o un grupo 6- (trifluorometil) piridin-3-ilo.

X representa –SO- o –SO2-. El compuesto que es un... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fórmula general (1) :

donde:

Z es un átomo de oxígeno; y

R3 es un grupo metilo; y donde cualquiera de Ar1 es un grupo 2, 5-difluorofenilo; Ar2 es un grupo 4-fluorofenilo; X representa -SO-; y Y es un grupo dimetilamino; o Ar1 es un grupo 2, 5-difluorofenilo o un grupo 2, 3, 6-trifluorofenilo;

Ar2 es un grupo fenilo; un grupo 4-fluorofenilo, o un grupo 6- (trifluorometil) piridin-3-ilo; X representa -SO2-; y Y es un grupo (hidroximetil) amino o un grupo amino;

o una sal de los mismos, o un solvato del compuesto o la sal.

2. El compuesto, la sal del mismo, o el solvato del compuesto o la sal de acuerdo con la reivindicación 1, que es 5[ (2, 5-difluorofenil) [ (4-fluorofenil) sulfinil]metil]-N, N, 4-trimetilpiridina-2-carboxamida, una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal.

3. El compuesto, la sal del mismo, o el solvato del compuesto o la sal de acuerdo con la reivindicación 1, donde Ar1

es un grupo 2, 5-difluorofenilo; Ar2 es un grupo 4-fluorofenilo; X es -SO2-; Y es un grupo (hidroximetil) amino; Z es un átomo de oxígeno; y R 3 es un grupo metilo.

4. El compuesto, la sal del mismo, o el solvato del compuesto o la sal de acuerdo con la reivindicación 1, que es 5

[ (2, 5-difluorofenil) [ (4-fluorofenil) sulfonil]metil]-N- (1-hidroximetil) -4-metilpiridina-2-carboxamida, una sal del mismo, o 30 un solvato del compuesto o la sal.

5. El compuesto, la sal del mismo, o el solvato del compuesto o la sal de acuerdo con la reivindicación 1, donde Ar1 es un grupo 2, 3, 6-trifluorofenilo; Ar2 es un grupo 4-fluorofenilo; X es -SO2-; Y es un grupo (hidroximetil) amino; Z es un átomo de oxígeno; y R 3 es un grupo metilo.

6. El compuesto, la sal del mismo, o el solvato del compuesto o la sal de acuerdo con la reivindicación 1, que es 5[[ (4-fluorofenil) sulfonil] (2, 3, 6-trifluorofenil) metil]-N- (1-hidroximetil) -4-metilpiridina-2-carboxamida, una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal.

7. El compuesto, la sal del mismo, o el solvato del compuesto o la sal de acuerdo con la reivindicación 1, donde Ar1 es un grupo 2, 3, 6-trifluorofenilo; Ar2 es un grupo fenilo; X es -SO2-; Y es un grupo (hidroximetil) amino; Z es un átomo de oxígeno; y R 3 es un grupo metilo.

8. El compuesto, la sal del mismo, o el solvato del compuesto o la sal de acuerdo con la reivindicación 1, que es N

(1-hidroximetil) -4-metil-5-[ (fenilsulfonil) (2, 3, 6-trifluorofenil) metil]piridina-2-carboxamida, una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal.

9. El compuesto, la sal del mismo, o el solvato del compuesto o la sal de acuerdo con la reivindicación 1, donde Ar1

es un grupo 3, 6-trifluorofenilo; Ar2 es un grupo 6- (trifluorometil) piridin-3-ilo; X es -SO2-; Y es un grupo 50 (hidroximetil) amino; Z es un átomo de oxígeno; y R 3 es un grupo metilo.

10. El compuesto, la sal del mismo, o el solvato del compuesto o la sal de acuerdo con la reivindicación 1, que es N (1-hidroximetil) -4-metil-5-[[[6- (trifluorometil) piridin-3-il]sulfonil] (2, 3, 6-trifluorofenil) metil]piridina-2-carboxamida, una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal.

11. Un medicamento que comprende el compuesto, la sal del mismo, o el solvato del compuesto o la sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, como principio activo.

12. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 11, que es un agente profiláctico o terapéutico para 5 enfermedades causadas por la producción y/o secreción anormal de la proteína 1-amiloide.

13. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 12, donde la enfermedad ocasionada por la producción y/o secreción anormal de proteína β-amiloide es la enfermedad de Alzheimer o el síndrome de Down.

14. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto, la sal del mismo, o el solvato del compuesto o la sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. El compuesto, la sal del mismo, o el solvato del compuesto o la sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso como medicamento. 15

16. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para uso como agente profiláctico o terapéutico para enfermedades causadas por la producción y/o secreción anormal de la proteína 1-amiloide.

17. El compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 16, donde la enfermedad ocasionada por la producción 20 y/o secreción anormal de proteína β-amiloide es la enfermedad de Alzheimer o el síndrome de Down.