Derivado de gamma-lactona de esteroide de ácido 15,16-metilen-17-hidroxi-19-nor-21-carboxílico, su uso y medicamento que contiene al derivado.

Derivado de γ-lactona de esteroide de ácido 15,16-metilen-17-hidroxi-19-nor-21-carboxílico con la fórmulaquímica general I,

en donde

Z se elige del grupo que comprende oxígeno, dos átomos de hidrógeno, NOR' y NNHSO2R', en donde R' eshidrógeno, alquilo C1-C10, arilo o aralquilo C7-C20,

R4 se elige del grupo que comprende hidrógeno, flúor, cloro o bromo,

además:

R6a, R6b, en cada caso independientemente uno de otro, se eligen del grupo que comprende hidrógeno, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 y alquinilo C2-C10, o juntos forman metileno o 1,2-etanodiilo, y

R7 se elige del grupo que comprende hidrógeno, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C10 y alquiniloC2-C10,

o:

R6a, R7 juntos forman un átomo de oxígeno o metileno o se suprimen bajo la formación de un doble enlace entre C6y C7, y

R6b se elige del grupo que comprende hidrógeno, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 y alquinilo C2-C10 y

R18 es hidrógeno o alquilo C1-C3,

así como sus solvatos, hidratos, estereoisómeros y sales.

Derivado de y-lactona de esteroide de ácido 15, 16-metilen-17-hidroxi-19-nor-21-carboxílico, su uso y medicamento que contiene al derivado La invención se refiere a derivados de y-lactona de esteroide de ácido 15, 16-metilen-17-hidroxi-19-nor-carboxílico con 17, 17-espirolactona a, º-insaturada, a su uso, así como a medicamentos con acción gestágena que contienen a los derivados, por ejemplo para el tratamiento de trastornos pre- y peri- y post-menopáusicos así como premenstruales.

A partir de la bibliografía se conocen compuestos con una acción gestágena, anti-mineralocorticoide, antiandrógena o antiestrógena a base de un esqueleto esteroide que se derivan, por ejemplo, de 19-nor-androst-4-en-3-ona o un derivado de la misma (la numeración del esqueleto esteroide se puede deducir, por ejemplo, de Fresenius/Görtlitzer 3ª ed. 1991, “Organisch-chemische Nomenklatur”, pág. 60 y siguientes) .

Así, por ejemplo, el documento WO 2006072467 A1 da a conocer el compuesto 6º, 7º;15º, 16º-dimetilen-3-oxo-17pregn-4-en-21, 17º-carbolactona (drospirenona) que actúa como gestágeno, el cual se utilizó, por ejemplo, en un contraceptivo oral así como en un preparado para el tratamiento de trastornos post-menopáusicos. En virtud de su afinidad comparativamente baja hacia el receptor de gestágenos y de su dosis inhibidora de la ovulación comparativamente elevada, la drospirenona está contenida en el contraceptivo, sin embargo, en la dosis diaria, relativamente elevada, de 3 mg. Además de ello, drospirenona se distingue también porque dispone, adicionalmente a la acción gestágena, de un efecto antagonista de aldosterona (antimineralocorticoide) , así como anti-andrógeno. Estas dos propiedades asemejan mucho a drospirenona en su perfil farmacológico al gestágeno natural progesterona, el cual, sin embargo, a diferencia de drospirenona, no está lo suficientemente biodisponible por vía oral. Con el fin de reducir la dosis a administrar, en el documento WO 2006072467 A1 se propone, además, una 18metil-19-nor-17-pregn-4-en-21, 17-carbolactona así como preparados farmacéuticos que la contienen, los cuales disponen de una potencia gestágena superior a drospirenona.

Junto a ello, el documento US-A 3.705.179 da a conocer, por ejemplo, esteroides que presentan una actividad antiandrógena y que se adecuan para el tratamiento de enfermedades que están relacionadas con andrógenos.

Además, en la patente de EE.UU. nº 2.918.463 se dan a conocer 17-hidroxi-19-nor-androsten-3-onas 17-carboxialquiladas, entre otras la lactona 17a- (2-carboxivinil) -17º-hidroxi-19-nor-androst-4-en-3-ona. Los compuestos descritos han de bloquear en la orina la acción del acetato de desoxicorticosterona al contenido de sodio y potasio y, al mismo tiempo, han de tener, en una concentración más elevada, un efecto formador de sales. Además, estos compuestos deben ser también eficaces frente a la hipertensión arterial.

La misión de la presente invención es proporcionar compuestos que dispongan de una fuerte unión al receptor de gestágenos. Además, los compuestos deben presentar, preferiblemente, también un efecto antimineralocorticoide, así como un afecto de neutro a ligeramente andrógeno sobre el receptor de andrógenos. Otro objetivo esencial de la presente invención consiste también en alcanzar un perfil de acción equilibrado en relación con la acción gestágena a la acción antimineralocorticoide, de manera que la relación de la acción gestágena a la antimineralocorticoide sea menor que en el caso de drospirenona.

Este problema se resuelve mediante los derivados de y-lactona de esteroide de ácido 15, 16-metilen-17-hidroxi-19nor-carboxílico de acuerdo con la invención según la reivindicación 1, el uso de los derivados de acuerdo con la invención según la reivindicación 12, así como un medicamento que contiene al menos un derivado de acuerdo con la invención según la reivindicación 14. En las reivindicaciones subordinadas están indicadas formas de realización ventajosas de la invención.

Según ello, la presente invención se refiere a derivados de y-lactona de esteroide de ácido 15, 16-metilen-17-hidroxi19-nor-carboxílico con la fórmula química general I,

en donde Z se elige del grupo que comprende oxígeno, dos átomos de hidrógeno, NOR’ y NNHSO2R’, en donde R’ es hidrógeno, alquilo C1-C10, arilo o aralquilo C7-C20, R4 se elige del grupo que comprende hidrógeno, flúor, cloro o bromo, además: R6a, R6b, en cada caso independientemente uno de otro, se eligen del grupo que comprende hidrógeno, alquilo C1-

C10, alquenilo C2-C10 y alquinilo C2-C10, o juntos forman metileno o 1, 2-etanodiilo, y R7 se elige del grupo que comprende hidrógeno, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C10 y alquinilo C2-C10,

o:

R6a, R7 juntos forman un átomo de oxígeno o metileno o se suprimen bajo la formación de un doble enlace entre C6 y C7, y

R6b

se elige del grupo que comprende hidrógeno, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 y alquinilo C2-C10 y

R18

es hidrógeno o alquilo C1-C3, así como sus solvatos, hidratos, estereoisómeros y sales.

La numeración del esqueleto de C del derivado de acuerdo con la invención con la fórmula química general I sigue, de manera habitual, a la numeración de un esqueleto esteroide, por ejemplo descrito en Fresenius, véase cita anterior. La numeración de los radicales indicados en las reivindicaciones corresponde de manera análoga a su posición de unión en el esqueleto de C del derivado, en la medida en que esto afecte a R4, R6, R7 y R18. Así, por ejemplo, el radical R4 se une a la posición C4 del derivado de acuerdo con la invención.

En relación con los grupos definidos para Z, los grupos NOR’ y NNHSO2R’ se unen, en cada caso con un doble enlace a través de N, al esqueleto de C del derivado conforme a =NOR’ o bien =NNH-SO2R’. OR’ en NOR’ y NHSO2R’ en NNHSO2R’ pueden estar en posición syn o anti.

Por alquilo en R’, R6a, R6b y R7, así como en R19, R20, R21a, R21b y R22 en las fórmulas químicas generales indicadas más abajo, se han de entender grupos alquilo con 1 - 10 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, heptilo, hexilo, decilo. Por alquilo R18 se ha de entender metilo, etilo, propilo o isopropilo.

En particular, alquilo puede representar, por lo tanto, también hidroximetileno (HO-CH2) , hidroxietileno (HO-C2H4) , hidroxipropileno (HO-C3H6) e hidroxibutileno (HO-C4H8) así como sus isómeros.

Por alquenilo en R6a, R6b y R7 se han de entender grupos alquenilo con 2-10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, tales como, por ejemplo, vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo, isobutenilo, isopentenilo.

Por alquinilo en R6a, R6b y R7 se han de entender grupos alquinilo con 2-10 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, tales como, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, isobutinilo, isopentinilo.

Por cicloalquilo en R7 se han de entender grupos cicloalquilo con 3-6 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

En la medida en que, por lo demás, se mencione a arilo como sustituyente en alquilo, alquenilo o alquinilo, se trata en particular de grupos arilo con 6-12 átomos de carbono del anillo.

Como radicales aralquilo entran en consideración, por ejemplo, bencilo, feniletilo, naftilmetilo, naftiletilo, furilmetilo, tieniletilo, pididilpropilo.

En la medida en que alcoxi (O-alquilo) se mencione como sustituyente en alquilo, se trata de grupos alcoxi con 1-4 átomos de carbono, y en la medida en que alcoxi se mencione como sustituyente en alquenilo y alquinilo, se trata de grupos alcoxi con 1-3 átomos de carbono. Alcoxi puede ser, en particular, metoxi, etoxi y propoxi.

En la medida en que acilo (CO-alquilo) se mencione como sustituyente en cicloalquilo y arilo, se trata de grupos acilo con 1-10 átomos de carbono y, en la medida en que acilo se menciones como sustituyente en aralquilo, se trata de grupos acilo con 1-20 átomos de carbono. Acilo puede ser, en particular, formilo, acetilo, propionilo y butirilo.

En la medida en que aciloxi (O-CO-alquilo) se mencione como sustituyente en cicloalquilo y arilo, se trata de grupos aciloxi con 1-10 átomos de carbono y, en la medida en que aciloxi se menciones como sustituyente en aralquilo, se trata de grupos aciloxi con 1-20 átomos de carbono. Aciloxi puede ser, en particular, formiloxi, acetiloxi, propioniloxi y butiriloxi.

Halógeno significa flúor, cloro o bromo.

1. Derivado de y-lactona de esteroide de ácido 15, 16-metilen-17-hidroxi-19-nor-21-carboxílico con la fórmula química general I,

en donde Z se elige del grupo que comprende oxígeno, dos átomos de hidrógeno, NOR’ y NNHSO2R’, en donde R’ es hidrógeno, alquilo C1-C10, arilo o aralquilo C7-C20,

R4 se elige del grupo que comprende hidrógeno, flúor, cloro o bromo, además: R6a, R6b, en cada caso independientemente uno de otro, se eligen del grupo que comprende hidrógeno, alquilo C1-

C10, alquenilo C2-C10 y alquinilo C2-C10, o juntos forman metileno o 1, 2-etanodiilo, y R7 se elige del grupo que comprende hidrógeno, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C10 y alquinilo 15 C2-C10,

o:

R6a, R7 juntos forman un átomo de oxígeno o metileno o se suprimen bajo la formación de un doble enlace entre C6 y C7, y

R6b

se elige del grupo que comprende hidrógeno, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 y alquinilo C2-C10 y

R18

es hidrógeno o alquilo C1-C3, así como sus solvatos, hidratos, estereoisómeros y sales.

2. Derivado de y-lactona de esteroide de ácido 15, 16-metilen-17-hidroxi-19-nor-21-carboxílico según la reivindicación 1, caracterizado porque Z se selecciona del grupo que comprende oxígeno, NOR’ y NNHSO2R’.

3. Derivado de y-lactona de esteroide de ácido 15, 16-metilen-17-hidroxi-19-nor-21-carboxílico según la reivindicación 1, caracterizado porque Z representa oxígeno.

4. Derivado de y-lactona de esteroide de ácido 15, 16-metilen-17-hidroxi-19-nor-21-carboxílico según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R4 es hidrógeno o cloro.

3.

5. Derivado de y-lactona de esteroide de ácido 15, 16-metilen-17-hidroxi-19-nor-21-carboxílico según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R6a, R6b forman conjuntamente 1, 2-etanodiilo, o en cada caso son hidrógeno.

6. Derivado de y-lactona de esteroide de ácido 15, 16-metilen-17-hidroxi-19-nor-21-carboxílico según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R7 se selecciona del grupo que comprende hidrógeno, metilo, etilo y vinilo.

7. Derivado de y-lactona de esteroide de ácido 15, 16-metilen-17-hidroxi-19-nor-21-carboxílico según una de las 40 reivindicaciones 1 - 4, caracterizado porque R6a, R7 forman conjuntamente metileno.

8. Derivado de y-lactona de esteroide de ácido 15, 16-metilen-17-hidroxi-19-nor-21-carboxílico según una de las reivindicaciones 1 - 4, caracterizado porque se suprimen R6a y R7 bajo formación de un doble enlace entre C6 y C7.

9. Derivado de y-lactona de esteroide de ácido 15, 16-metilen-17-hidroxi-19-nor-21-carboxílico según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R18 es hidrógeno o metilo.

10. Derivado de y-lactona de esteroide de ácido 15, 16-metilen-17-hidroxi-19-nor-21-carboxílico según una de las reivindicaciones precedentes, seleccionado del grupo y-lactona de ácido 17º-hidroxi-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21-carboxílico y-lactona de ácido 17º-hidroxi-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21-carboxílico y-lactona de ácido 17º-hidroxi-7º -metil-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21-carboxílico y-lactona de ácido 17º-hidroxi-7a-metil-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21-carboxílico y-lactona de ácido 17º-hidroxi-7º-metil-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21-carboxílico y-lactona de ácido 17º-hidroxi-7a-etil-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21-carboxílico y-lactona de ácido 17º-hidroxh-7º -ethl-15a, 16a-methlen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21-carboxílico y-lactona de ácid.

7. etil-17º-hidroxi-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21-carboxílico y-lactona de ácido 7º-etil-17º-hidroxi-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21-carboxílico y-lactona de ácido 17º-hidroxi-7a-vinil-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21-carboxílico y-lactona de ácido 17º-hidroxi-7º-vinil-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21-carboxílico y-lactona de ácido 17º-hidroxi-15º, 16º-metilen-7a-vinil-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21-carboxílico y-lactona de ácido 17º-hidroxi-15º, 16º-metilen-7º-vinil-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21-carboxílico y-lactona de ácido 17º-hidroxi-7a-ciclopropil-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21-carboxílico y-lactona de ácido 17º-hidroxi-7º-ciclopropil-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21-carboxílico y-lactona de ácid.

7. ciclopropil-17º-hidroxi-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21-carboxílico y-lactona de ácido 17º-hidroxi-7º-ciclopropil-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21-carboxílico y-lactona de ácido 17º-hidroxi-6-metilen-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21-carboxílico y-lactona de ácido 17º-hidroxi-6-metilen-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21-carboxílico

y-lactona de ácido 17º-hidroxi-6a-hidroximetilen-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21

carboxílico

y-lactona de ácido 17º-hidroxi-6º-hidroximetilen-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21

carboxílico

y-lactona de ácido 17º-hidroxi-6a-hidroximetilen-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21

carboxílico

y-lactona de ácido 17º-hidroxi-6º-hidroximetilen-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21

carboxílico

y-lactona de ácido 6, 6- (1, 2-etanodiil) -17 º-hidroxi-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21

carboxílico

y-lactona de ácido 6, 6- (1, 2-Etanodiil) -17º-hidroxi-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21

carboxílico

y-lactona de ácido 17º-hidroxi-6a, 7a;15a, 16a-bismetilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21-carboxílico y-lactona de ácido 17º-hidroxi-6º, 7 º;15a, 16a-bismetilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21-carboxílico y-lactona de ácido 17º-hidroxi-6a, 7a;15º, 16º-bismetilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21-carboxílico y-lactona de ácido 17º-hidroxi-6º, 7º;15º, 16º-bismetilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21-carboxílico y-lactona de ácido 17º-hidroxi-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 6, 20 (Z) -trien-3-on-21-carboxílico y-lactona de ácido 17º-hidroxi-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 6, 20 (Z) -trien-3-on-21-carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-21-carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-21-carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-7a-metil-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-21carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-7º -metil-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-21carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-7a-metil-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-21carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-7º-metil-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-21carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-7a-etil-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-21carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-7º-etil-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-21carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-7a-etil-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-21carboxílico

y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-7º-etil-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-21carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-7a-vinil-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-21carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-7º-vinil-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-21carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-7a-vinil-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-21carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-7º-vinil-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-21carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-7a-ciclopropil-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien21-carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-7º-ciclopropil-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien21-carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-7a-ciclopropil-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien21-carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-7º-ciclopropil-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien21-carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-6-metilen-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-21carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-6-metilen-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-21carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-6a-hidroximetilen-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) dien-21-carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-6º -hidroximetilen-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) dien-21-carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-6a-hidroximetilen-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) dien-21-carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-6º-hidroximetilen-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) dien-21-carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -6, 6- (1, 2-etanodiil) -17º-hidroxi-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) dien-21-carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -6, 6- (1, 2-etanodiil) -17º-hidroxi-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) dien-21-carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-6a, 7a;15a, 16a-bismetilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-21carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-6º , 7º;15a, 16a-bismetilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-21carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-6a, 7a;15º, 16º-bismetilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-21carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-6º, 7º:15º, 16º-bismetilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-21

carboxílico

y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 6, 20 (Z) -trien-21

carboxílico

y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 6, 20 (Z) -trien-21

carboxílico

y-lactona de ácido 17º-hidroxi-18-metil-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21-carboxílico y-lactona de ácido 17º-hidroxi-18-metil-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21-carboxílico y-lactona de ácido 17º-hidroxi-7a-metil-18-metil-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21-carboxílico y-lactona de ácido 17º-hidroxi-7º -metil-18-metil-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21-carboxílico y-lactona de ácido 17º-hidroxi-7a-metil-18-metil-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21-carboxílico y-lactona de ácido 17º-hidroxi-7º-metil-18-metil-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21-carboxílico y-lactona de ácido 17º-hidroxi-7a-etil-18-metil-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21-carboxílico y-lactona de ácido 17º-hidroxi-7º -etil-18-metil-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21-carboxílico y-lactona de ácido 17º-hidroxi-7a-etil-18-metil-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21-carboxílico y-lactona de ácido 17º-hidroxi-7º-etil-18-metil-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21-carboxílico y-lactona de ácido 17º-hidroxi-7a-vinil-18-metil-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21-carboxílico y-lactona de ácido 17º-hidroxi-7º -vinil-18-metil-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21-carboxílico y-lactona de ácido 17º-hidroxi-7a-vinil-18-metil-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21-carboxílico

y-lactona de ácido 17º-hidroxi-7º-vinil-18-metil-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21-carboxílico y-lactona de ácido 17º-hidroxi-7a-ciclopropil-18-metil-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21carboxílico y-lactona de ácido 17º-hidroxi-7º -ciclopropil-18-metil-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21carboxílico y-lactona de ácido 7º-hidroxi-7a-ciclopropil-18-metil-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21carboxílico y-lactona de ácido 17º-hidroxi-7º-ciclopropil-18-metil-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21

carboxílico

y-lactona de ácido 17º-hidroxi-6-metilen-18-metil-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21

carboxílico

y-lactona de ácido 17º-hidroxi-6-metilen-18-metil-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21

carboxílico

y-lactona de ácido 17º-hidroxi-6a-hidroximetilen-18-metil-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21carboxílico y-lactona de ácido 17º-hidroxi-6º-hidroximetilen-18-metil-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21carboxílico y-lactona de ácido 17º-hidroxi-6a-hidroximetilen-18-metil-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21carboxílico y-lactona de ácido 17º-hidroxi-6º-hidroximetilen-18-metil-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21carboxílico y-lactona de ácido 6, 6- (1, 2-etanodiil) -17 º-hidroxi-18-metil-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21carboxílico y-lactona de ácido 6, 6- (1, 2-etanodiil) -17 º-hidroxi-18-metil-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21carboxílico y-lactona de ácido 17º-hidroxi-6a, 7a;15a, 16a-bismetilen-18-metil-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21carboxílico y-lactona de ácido 17º-hidroxi-6º, 7º, 15a, 16a-bismetilen-18-metil-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21carboxílico y-lactona de ácido 17º-hidroxi-6a, 7a;15º, 16º-bismetilen-18-metil-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21carboxílico y-lactona de ácido 17º-hidroxi-6º, 7º;15º, 16º-bismetilen-18-metil-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21carboxílico y-lactona de ácido 17º-hidroxi-18-metil-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 6, 20 (Z) -trien-3-on-21-carboxílico y-lactona de ácido 17º-hidroxi-18-metil-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 6, 20 (Z) -trien-3-on-21-carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-18-metil-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-21carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-18-metil-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-21carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-7a-metil-18-metil-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) dien-21-carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-7º-metil-18-metil-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) dien-21-carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-7a-metil-18-metil-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) dien-21-carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-7º-metil-18-metil-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) dien-21-carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-7a-etil-18-metil-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) dien-21-carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-7º-etil-18-metil-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) dien-21-carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-7a-etil-18-metil-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) dien-21-carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-7º-etil-18-metil-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) dien-21-carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-7a-vinil-18-metil-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) dien-21-carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-7º-vinil-18-metil-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) dien-21-carboxílico

y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-7a-vinil-18-metil-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) dien-21-carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-7º-vinil-18-metil-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) dien-21-carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-7a-ciclopropil-18-metil-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna4, 20 (Z) -dien-21-carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-7º-ciclopropil-18-metil-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna4, 20 (Z) -dien-21-carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-7a-ciclopropil-18-metil-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna4, 20 (Z) -dien-21-carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-7º-ciclopropil-18-metil-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna4, 20 (Z) -dien-21-carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-6-metilen-18-metil-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) dien-21-carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-6-metilen-18-metil-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) dien-21-carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-6a-hidroximetilen-18-metil-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna4, 20 (Z) -dien-21-carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-6º-hidroximetilen-18-metil-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna4, 20 (Z) -dien-21-carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-6a-hidroximetilen-18-metil-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna4, 20 (Z) -dien-21-carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-6º-hidroximetilen-18-metil-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna4, 20 (Z) -dien-21-carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -6, 6- (1, 2-etanodiil) -17º-hidroxi-18-metil-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna4, 20 (Z) -dien-21-carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -6, 6- (1, 2-etanodiil) -17º-hidroxi-18-metil-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna4, 20 (Z) -dien-21-carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-6a, 7a;15a, 16a-bismetilen-18-metil-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) dien-21-carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-6º, 7º;15a, 16a-bismetilen-18-metil-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) dien-21-carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-6a, 7a;15º, 16º-bismetilen-18-metil-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) dien-21-carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroximino) -17º-hidroxi-6º, 7º;15º, 16º-bismetilen-18-metil-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) dien-21-carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-18-metil-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 6, 20 (Z) -trien-21carboxílico y-lactona de ácido (E/Z) -3- (hidroxiimino) -17º-hidroxi-18-metil-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 6, 20 (Z) -trien-21carboxílico y-lactona de ácido 6º, 7º;15º, 16º-bismetilen-4-cloro-17º-hidroxi-18-metil-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21carboxílico y-lactona de ácido 4-cloro-17º-hidroxi-15a, 16a-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21-carboxílico y-lactona de ácido 4-cloro-17º-hidroxi-15º, 16º-metilen-19-nor-17a-pregna-4, 20 (Z) -dien-3-on-21-carboxílico.

11. Derivado de y-lactona de esteroide de ácido15, 16-metilen-17-hidroxi-19-nor-21-carboxílico según una de las reivindicaciones precedentes para la contracepción oral y para el tratamiento de trastornos pre-, peri- y postmenopáusicos.

12. Uso del derivado de y-lactona de esteroide de ácido15, 16-metilen-17-hidroxi-19-nor-21-carboxílico según una de las reivindicaciones 1 a 11 para la preparación de un medicamento para la contracepción oral y para el tratamiento de trastornos pre-, peri- y post-menopáusicos.

13. Uso según la reivindicación 12, caracterizado porque el medicamento presenta una acción gestágena, antimineralocorticoide y andrógena de neutra a ligera.

14. Medicamento que contiene al menos un derivado de y-lactona de esteroide de ácido15, 16-metilen-17-hidroxi-19nor-21-carboxílico según una de las reivindicaciones 1 a 11, así como al menos un aditivo farmacéuticamente inocuo, adecuado.

15. Medicamento según la reivindicación 14, que contiene, además, al menos un estrógeno.

16. Medicamento según la reivindicación 15, caracterizado porque el estrógeno es etinilestradiol.

.

17. Medicamento según la reivindicación 15, caracterizado porque el estrógeno natural es valerato de estradiol.

18. Medicamento según la reivindicación 15, caracterizado porque el estrógeno es un estrógeno natural.

19. Medicamento según la reivindicación 18, caracterizado porque el estrógeno natural es estradiol. 1.

20. Medicamento según la reivindicación 18, caracterizado porque el estrógeno natural es un estrógeno conjugado.

21. Uso del derivado de y-lactona de esteroide de ácido 15, 16-metilen-17-hidroxi-19-nor-21-carboxílico según una de las reivindicaciones 1 - 9 para la preparación de un medicamento para la aplicación intrauterina. 1.

22. Uso según la reivindicación 21, para la preparación de un sistema intrauterino (IUS) .

23. Medicamento que contiene al menos un derivado de y-lactona de esteroide de ácido 15, 16-metilen-17-hidroxi19-nor-21-carboxílico según una de las reivindicaciones 1 - 9 así como al menos un soporte farmacéuticamente 20 inocuo, adecuado, caracterizado porque está previsto para la aplicación intrauterina.

24. Medicamento según la reivindicación 23, caracterizado porque es un sistema intrauterino.