Derivado de aminopirrolidina sustituido fusionado.

Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I), una sal o un hidrato del mismo:

**Fórmula**

en la que R1 representa un átomo de hidrógeno;

R2 representa un átomo de hidrógeno;

R3 y R4 representan independientemente un hidrógeno;

R5 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;

R6 y R7 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman una estructura cíclica de cinco oseis miembros, representando la estructura cíclica una estructura parcial que, junto con el anillo de pirrolidina,forma una estructura cíclica condensada (bicíclica), la estructura cíclica de cinco o seis miembros puedecontener un átomo de oxígeno como un átomo constituyente del anillo,

R5 puede ser un grupo metileno tomado junto con R6 para formar un resto de estructura cíclica condensada detres miembros; y

Q representa una estructura parcial representada por la siguiente fórmula (II): **Fórmula**

Derivado de aminopirrolidina sustituido fusionado Antecedentes de la invención Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos de quinolona útiles como medicinas, medicinas veterinarias, medicinas de pesquería o conservantes antibacterianos.

Descripción de la técnica relacionada Desde el descubrimiento de la norfloxacina, se han desarrollado agentes antibacterianos sintéticos de quinolona (incluyendo los que tienen un esqueleto de piridobenzoxacina) con actividad antibacteriana y farmacocinética mejoradas en agentes quimioterapéuticos eficaces para todas las infecciones sistémicas, y muchos de ellos se usan clínicamente en la actualidad (véase Patente Japonesa Abierta Nº 61-282382 o la Patente Japonesa Abierta Nº 6345261 y Clinical Microbiology and Infection, Vol.11, Nº 4, p.256 (2005) ) .

Sin embargo, el número de tipos de bacterias que tienen baja sensibilidad a agentes antibacterianos sintéticos de quinolona ha tendido a aumentar en el campo clínico en años recientes. Por ejemplo, ha aumentado el número de tipos de bacterias resistentes a fármacos distintos de agentes antibacterianos sintéticos de quinolona, que son las llamadas bacterias resistentes a multifármacos, tales como cocos Gram positivos incluyendo Staphylococcus aureus (Staphylococcus aureus resistente a meticilina: MRSA) y neumococos (Streptococcus pneumonia resistente a penicilina: PRSP) que tienen baja sensibilidad a antibióticos ! lactámicos; y enterococos que tienen baja sensibilidad a agentes antibacterianos aminoglicósidos (enterococo resistente a vancomicina: VRE) y que tienen también baja sensibilidad a agentes antibacterianos sintéticos de quinolona. Se sabe que las infecciones bacterianas provocadas por dichas bacterias Gram positivas resistentes son generalmente graves (letales) e intratables. En consecuencia, se desean particularmente fármacos más eficaces para cocos Gram positivos en el campo clínico (véase Drugs, Vol.66, N º 6, p.751 (2005) ) .

Por otro lado, los compuestos antibacterianos sintéticos de quinolona creados en años recientes tienen actividades antibacterianas que son mucho mayores que las de los anteriores (véase Patente Japonesa Abierta Nº 22-231475 o Patente Japonesa Abierta Nº 3-95176) . Sin embargo, muchos de dichos compuestos de quinolona que tienen alta actividad antibacteriana provocan efectos secundarios basándose en sus efectos fisiológicos y farmacológicos no observados para agentes antibacterianos sintéticos de quinolona previos.

Ejemplos de los efectos secundarios de agentes antibacterianos sintéticos de quinolona incluyen efectos secundarios presentados de forma convencional tales como inducción de convulsión mediante el uso en combinación con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) , acciones centrales (trastornos del sistema nervioso central leves tales como desequilibrio, cefalea e insomnio, y efectos secundarios graves tales como la aparición de convulsión letal) y fototoxicidad (fotosensibilidad) ; así como efectos secundarios recientemente desvelados tales como hepatotoxicidad (hepatitis alérgica grave) , cardiotoxicidad (arritmia letal que induce anomalía electrocardiográfica, observada como prolongación de QT o QTc) , erupción farmacológica retardada (erupción cutánea) y anomalía del nivel de glucosa sanguínea (véase Hiroyuki Kobayashi (ed.) , Clinical Application of New Quinolone Agents, Iyaku (Medicine and Drug) Journal Co., Ltd.; Drugs, Vol.62, Nº 1, p.13 (2002) ; Toxicology Letters, Vol. 127, p.269 (2002) ; Clinical Infectious Diseases, Vol. 41, p. 1269 (2005) ) ; y International Journal of Antimicrobial Agents, Vol.23, Nº 5, p.421 (2004) ) .

La aparición clínica de cardiotoxicidad entre dichos efectos secundarios es un problema particular en años recientes. Se ha indicado prolongación de QT o QTc definida y también se han indicado algunas afecciones graves (arritmia letal que induce anomalía electrocardiográfica) para algunos agentes antibacterianos sintéticos de quinolona disponibles en el mercado (tales como grepafloxacina, esparfloxacina, moxifloxacina, gatifloxacina y gemifloxacina) . Efectos secundarios graves tales como la aparición de hepatitis alérgica grave que acompaña a trasplante de hígado (trovafloxacina: véase Clinical Infectious Diseases, Vol. 41, p.1269 (2005) ) y anomalía en el nivel de glucosa en sangre incluyendo hipoglicemia letal (gatifloxacina: véase International Journal of Antimicrobial Agents, Vol. 23, Nº 5,

p.421 (2004) ) también son problemas clínicos. Además, se ha indicado la erupción farmacológica retardada (erupción cutánea) provocada por administración repetida de un agente de quinolona en un ensayo clínico (gatifloxacina: véase Clinical Infectious Diseases, Vol. 41, p. 1269 (2005) ) . En dichas circunstancias, la administración de algunos agentes antibacterianos sintéticos de quinolona ha sido limitada, y el desarrollo y uso como medicinas humanas de algunos agentes antibacterianos sintéticos de quinolona se ha abandonado. Es decir, se han observado algunos agentes antibacterianos sintéticos de quinolona que tienen fuerte actividad antibacteriana pero que con respecto a efectos secundarios no son suficientemente adecuados como medicinas.

En consecuencia, existe la necesidad de agentes antibacterianos sintéticos de quinolona más seguros para su uso como medicinas humanas, que tengan solamente efectos secundarios bajos tales como inducción de convulsión mediante el uso en combinación con fármacos antiinflamatorios no esteroideos, acciones centrales y fototoxicidad (fotosensibilidad) que se conocen convencionalmente como efectos secundarios; así como cardiotoxicidad,

hepatotoxicidad, erupción farmacológica retardada (erupción cutánea) , y anomalía del nivel del glucosa en sangre que son problemas clínicos en años recientes. Por lo tanto, existe la necesidad del desarrollo de compuestos conceptualmente diferentes de los compuestos convencionales que tienen actividad antibacteriana alta pero que provocan efectos secundarios y por lo tanto no pueden usarse como medicinas. Es decir, existe la necesidad de compuestos de quinolona que tengan tanto actividad antibacteriana fuerte como alta seguridad (véase The Japanese Journal for Histor y of Pharmacy, Vol. 38, Nº 2, p.161 (2003) ) .

Se sabe que la actividad antibacteriana y farmacocinética y la seguridad de un agente antibacteriano sintético de quinolona están influidas por la estructura de los sustituyentes en cada posición del esqueleto de quinolona, en particular, la estructura del sustituyente en la posición 7 (correspondiente a la posición 10 del esqueleto de piridobenzoxacina) (véase Clinical Microbiology and Infection, Vol.11, Nº 4, p.256 (2005) , por ejemplo) .

El rasgo característico de los compuestos de la presente invención es que tienen, en la posición 7 del esqueleto principal quinolona, un sustituyente representado por la siguiente fórmula 1:

[Fórmula 1]

en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definen en la reivindicación 1. Es decir, el sustituyente de la posición 7 en los compuestos de la presente invención tiene una estructura de amina bicíclica condensada que está formada por la fusión del anillo de pirrolidina con una estructura cíclica formada tomando R6 y R7 junto con los átomos de carbono a los que están unidos, y además la estructura de amina bicíclica condensada tiene un grupo amino en la posición de cabeza de puente. En relación a derivados de quinolona sustituidos con un sustituyente en la posición 7 que tienen dicha estructura, se conocen los siguientes compuestos.

Por ejemplo, la Patente Japonesa abierta a inspección pública Nº 64-56673 describe un derivado de ácido piridonacarboxílico representado por la fórmula general 2:

[Fórmula 2]

en la que R representa un grupo alquilo inferior, un grupo halógeno alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo cicloalquilo o un grupo fenilo que puede tener un sustituyente; X representa un átomo de nitrógeno o C-A, en el que A representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; Y representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; y Z representa un grupo representado por la siguiente fórmula 3:

[Fórmula 3]

en la que R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquiloxicarbonilo inferior, o un grupo acilo que puede estar sustituido con un átomo de halógeno; dos de R2, R3, R4 y R5 están enlazados directamente o a través de una cadena de alquilo inferior para formar un anillo y los dos restantes de R2, R3, R4 y R5 representan cada uno un átomo de hidrógeno; y n representa 0 o 1, con la condición de que R2 y R3 sean un enlace cuando éstos estén enlazados entre sí. Las definiciones de sustituyentes... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) , una sal o un hidrato del mismo:

en la que R1 representa un átomo de hidrógeno;

R2 representa un átomo de hidrógeno; R3 y R4 representan independientemente un hidrógeno; R5 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; R6 y R7 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman una estructura cíclica de cinco o seis miembros, representando la estructura cíclica una estructura parcial que, junto con el anillo de pirrolidina,

forma una estructura cíclica condensada (bicíclica) , la estructura cíclica de cinco o seis miembros puede contener un átomo de oxígeno como un átomo constituyente del anillo, R5 puede ser un grupo metileno tomado junto con R6 para formar un resto de estructura cíclica condensada de tres miembros; y Q representa una estructura parcial representada por la siguiente fórmula (II) :

en la que R8 representa un grupo 1, 2-cis-2-halociclopropilo, un grupo ciclopropilo o un grupo 6-amino-3, 5-difluoropiridin-2ilo; R9 representa un átomo de hidrógeno; 20 R10 representa un átomo de hidrógeno; R11 representa un átomo de hidrógeno o un grupo amino; X1 representa un átomo de flúor o un átomo de hidrógeno; A1 representa una estructura parcial representada por la fórmula (III) :

en la que X2 representa un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo ciano o un átomo de cloro, o X2 y R8 tomados junto con sus partes de conexión del esqueleto principal forman una estructura cíclica de manera que Q representa una estructura parcial representada por la siguiente fórmula:

en la que Y0 es un grupo metilo o un grupo fluorometilo y X1, R9, R10, R11 son como se han definido 30 anteriormente.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, una sal o un hidrato del mismo, en el que el compuesto representado por la fórmula (I) es un compuesto representado por la siguiente fórmula:

o la siguiente fórmula:

en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y Q son como se han definido en la reivindicación 1.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo, o un hidrato del mismo, en el que el compuesto representado por la fórmula (I) es un compuesto representado por la siguiente fórmula:

en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y Q son como se definen en la reivindicación 1.

4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, una sal o un hidrato del mismo, en el que la estructura cíclica formada tomando R6 y R1 junto con los átomos de carbono a los que están unidos en la fórmula (I) es un anillo de cinco o seis miembros que contiene un átomo de oxígeno como un átomo constituyente del anillo.

5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, una sal o un hidrato del mismo, en el que la estructura cíclica formada tomando R6 y R7 junto con los átomos de carbono a los que están unidos en la fórmula (I) es un anillo de cinco o seis miembros y está condensada con el anillo de pirrolidina para formar una estructura bicíclica condensada en posición cis, representada por la siguiente fórmula:

en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y Q son como se han definido en la reivindicación 1.

6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, una sal o un hidrato del mismo, en el que la estructura cíclica formada tomando R6 y R7 junto con los átomos de carbono a los que están unidos en la fórmula (I) es un anillo de cinco o seis miembros y está condensado con el anillo de pirrolidina para formar una estructura bicíclica condensada en posición trans, representada por la siguiente fórmula:

en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y Q son como se definen en la reivindicación 1.

7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, una sal o un hidrato del mismo, en el que X1 es un átomo de flúor en la estructura parcial de Q en la fórmula (I) representada por la fórmula (II) .

8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, una sal o un hidrato del mismo, en el 10 que X2 en la fórmula (III) es un grupo metilo o un grupo metoxi.

9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, una sal o un hidrato del mismo, en el que R8 es un grupo 1, 2-cis-2-halociclopropilo en la estructura parcial de Q en la fórmula (I) representada por la fórmula (II) .

10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, una sal o un hidrato del mismo, en el

que R8 es un grupo 1, 2-cis-2-halociclopropilo estereoquímicamente sencillo en la estructura parcial de Q en la fórmula (I) representada por la fórmula (II) .

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, una sal o un hidrato del mismo, en el que el grupo 1, 2-cis-2halociclopropilo de R8 es un grupo (1R, 2S) -2-halociclopropilo en la estructura parcial de Q en la fórmula (I) representada por la fórmula (II) .

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, una sal o un hidrato del mismo, en el que el grupo (1R, 2S) -2halociclopropilo de R8 es un grupo (1R, 2S) -2-fluorociclopropilo en la estructura parcial de Q en la fórmula (I) representada por la fórmula (II) .

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, una sal o un hidrato del mismo, en el que Q en el compuesto representado por la fórmula (I) es un compuesto representado por la siguiente fórmula:

en la que R9, R10, R11 y X1 son como se definen en la reivindicación 1 e Y0 es un grupo metilo o un grupo fluorometilo.

14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, una sal o un hidrato del mismo, en el que Q en el compuesto representado por la fórmula (I) es un compuesto representado por la siguiente fórmula (IV) :

en la que R10 y X1 son como se definen en la reivindicación 1 e Y0 es un grupo metilo.

15. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, una sal o un hidrato del mismo, en el que el compuesto representado por la fórmula (I) es un compuesto estereoquímicamente sencillo

16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, una sal o un hidrato del mismo, en donde el compuesto es ácido 7-[ (1R, 5S) -1-amino-5-fluoro-3-azabiciclo[3, 3, 0]octan-3-il]-6-fluoro-1-[ (1R, 2S) -2-fluorociclopropan-1-il]-1, 4dihidro-8-metoxi-4-oxo-quinolin-3-carboxílico, su sal o un hidrato del mismo que tiene la siguiente fórmula:

17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, una sal o un hidrato del mismo, en donde el compuesto es

ácido 7-[ (1R, 5S) -1-amino-5-fluoro-3-azabiciclo[3, 3, 0]octan-3-il]-6-fluoro-1-[ (1R, 2S) -2-fluorociclopropan-1-il]-1, 4dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico, su sal o un hidrato del mismo, que tiene la siguiente fórmula:

18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, una sal o un hidrato del mismo, en donde el compuesto es ácido 7-[6-amino-8-azatriciclo[4, 3, 0, 01, 3]nonan-8-il]-6-fluoro-1-[ (1R, 2S) -2-fluorociclopropan-1-il]-1, 4-dihidro-8-metoxi15 4-oxoquinolin-3-carboxílico, su sal o un hidrato del mismo que tiene la siguiente fórmula:

19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, una sal o un hidrato del mismo, en el que el compuesto es ácido 7-[ (1S, 6S) -1-amino-4-oxa-8-azabiciclo[4, 3, 0]nonan-8-il]-6-fluoro-1-[ (1R, 2S) -2-fluorociclopropan-1-il]-1, 4-dihidro8-metoxi-4-oxoquinolin-3-carboxílico, su sal o un hidrato del mismo que tiene la siguiente fórmula:

20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, una sal o un hidrato del mismo, en donde el compuesto es ácido 7-[ (1S, 6S) -1-amino-8-aza-3-oxabiciclo[4, 3, 0]nonan-8-il]-6-fluoro-1-[ (1R, 2S) -2-fluorociclopropan-1-il]-1, 4-dihidro8-metoxi-4-oxoquinolin-3-carboxílico, su sal o un hidrato del mismo que tiene la siguiente fórmula:

21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, una sal o un hidrato del mismo, en el que el compuesto es ácido 7-[ (1S, 6S) -1-amino-3-oxa-8-azabiciclo[4, 3, 0]nonan-8-il]-6-fluoro-1-[ (1R, 2S) -2-fluorociclopropan-1-il]-1, 9-dihidro8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico, su sal o un hidrato del mismo que tiene la siguiente fórmula:

22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, una sal o un hidrato del mismo, en el que el compuesto es ácido 7-[6-amino-8-azatriciclo[4, 3, 0, 01, 3]nonan-8-il]-6-fluoro-1-