Derivado de aminoácido bicíclico.

Un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo:

**Fórmula**

en la que

R1, R 2, R2', R4, R5, R6, R7, R8 y R8' son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno; y

R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo butilo.

Derivado de aminoácido bicíclico

Campo técnico

La presente invención se refiere a un derivado de !-aminoácido bicíclico o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. Particularmente, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene actividad como ligando ∀2# y afinidad por la subunidad ∀2# del canal de calcio dependiente de voltaje, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica que comprende el compuesto o la sal farmacológicamente aceptable del mismo como principio activo.

Técnica antecedente Los compuestos que muestra unión de alta afinidad a una subunidad ∀2# del canal de calcio dependiente de voltaje han demostrado ser eficaces para tratar, por ejemplo, el dolor neuropático (véanse, por ejemplo, los documentos no de patente 1 y 2) . En este contexto, el dolor neuropático se refiere a dolor crónico causado por lesión al tejido nervioso o similares y es una enfermedad que altera significativamente la calidad de vida hasta el punto en que los pacientes padecen depresión debido a ataques graves de dolor.

Actualmente se conocen varios tipos de ligandos ∀2# como fármacos terapéuticos para dicho dolor neuropático. Ejemplos de ligandos ∀2# incluyen gabapentina y pregabalina. Los ligandos ∀2# tales como estos compuestos son útiles para tratar la epilepsia y el dolor neuropático o similares (por ejemplo, documento de patente 1) .

Sin embargo, se ha informado de que; por ejemplo, para la gabapentina, su eficacia en el tratamiento de neuralgia post-herpética es de aproximadamente el 60% de acuerdo con las propias evaluaciones de los pacientes (véase, por ejemplo, el documento no de patente 3) y que para la pregabalina, su eficacia en el tratamiento de neuropatía diabética dolorosa es de aproximadamente el 50% de acuerdo con las propias evaluaciones de los pacientes (véase, por ejemplo, el documento no de patente 4) .

Se desvelan otros compuestos en, por ejemplo, los documentos de patente 2, 3, y 4. Sin embargo, los compuestos desvelados en estos documentos de patente son, principalmente, compuestos bicíclicos de hidrocarburo saturado, que evidentemente difieren de los compuestos de la presente invención.

Documento de patente 1: folleto del documento WO 04/006836

Documento de patente 2: folleto del documento WO 99/21824

Documento de patente 3: folleto del documento WO 01/28978

Documento de patente 4: folleto del documento WO 02/085839

Documento no de patente 1: J Biol. Chem. 271 (10) : 5768-5776, 1996

Documento no de patente 2: J Med. Chem. 41: 1838-1845, 1998

Documento no de patente 3: Acta Neurol. Scand. 101:359-371, 2000

Documento no de patente 4: Drugs 64 (24) : 2813-2820, 2004

Divulgación de la invención Problemas a resolver por la invención Será de gran significado en el tratamiento proporcionar un compuesto que tenga un mayor efecto terapéutico que el de compuestos que tienen actividad como ligando ∀2# convencionalmente usados en el tratamiento.

Por tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar un derivado de !-aminoácido bicíclico que tenga excelente actividad como ligando ∀2#, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica que tenga un excelente efecto terapéutico y/o preventivo sobre el dolor o trastornos tales como los que implican al sistema nervioso central, y un intermedio para producir el mismo.

Medios para resolver los problemas La presente invención proporciona:

(1) un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo:

en la que R1, R2, R2', R4, R5, R6, R7, R8 yR8' son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno; y R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo butilo.

De acuerdo con un aspecto preferido, la presente invención proporciona:

(2) el compuesto de acuerdo con (1) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que R3 es un átomo de hidrógeno un grupo etilo;

(3) una sal farmacológicamente aceptable de un compuesto de acuerdo con (1) o (2) , en el que la sal farmacológicamente aceptable es clorhidrato, bencenosulfonato o p-toluenosulfonato;

(4) el compuesto de acuerdo con (1) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, representado por la fórmula general (Ia) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo:

en la que R1, R2, R2', R3, R4, R5, R6, R7, R8 yR8' son como se han definido en (1) ;

(5) el compuesto de acuerdo con (1) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, representado por la fórmula general (Ib) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo:

en la que R1, R2, R2', R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R8' son como se han definido en (1) ;

(6) un compuesto de acuerdo con (1) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, seleccionado entre el grupo que consiste en los siguientes:

ácido (±) -[ (1S, 5R, 6R) -6- (aminometil) biciclo[3, 2, 0]hept-3-en-6-il]acético; ácido (±) -[ (1S, 5R, 6R) -6-aminometil-3-metilbiciclo[3, 2, 0]hept-3-en-6-il]acético;

ácido (±) -[ (1S, 5R, 6R) -6-aminometil-3-etilbiciclo[3, 2, 0]hept-3-en-6-il]acético; ácido (±) -[ (1S, 5R, 6R) -6-aminometil-3-propilbiciclo[3, 2, 0]hept-3-en-6-il]acético; ácido (±) -[ (1S, SR, 6R) -6-aminometil-3-butilbiciclo[3, 2, 0]hept-3-en-6-il]acético; ácido [ (1R, 5S, 6S) -6- (aminometil) biciclo[3, 2, 0]hept-3-en-6-il]acético; ácido [ (1S, 5R, 6R) -6- (aminometil) biciclo[3, 2, 0]hept-3-en-6-il]acético; clorhidrato del ácido [ (1S, 5R, 6R) -6- (aminometil) biciclo[3, 2, 0]hept-3-en-6-il]acético; bencenosulfonato del ácido [ (1S, 5R, 6R) -6- (aminometil) biciclo[3, 2, 0]hept-3-en-6-il]acético; ácido [ (1R, 5S, 6S) -6-aminometil-3-etilbiciclo[3, 2, 0]hept-3-en-6-il]acético; p-toluenosulfonato del ácido [ (1R, 5S, 6S) -6-aminometil-3-etilbiciclo[3, 2, 0]hept-3-en-6-il]acético; bencenosulfonato del ácido [ (1R, 5S, 6S) -6- (aminometil) -3-etilbiciclo[3, 2, 0]hept-3-en-6-il]acético; y ácido [ (1S, 5R, 6R) -6-aminometil-3-etilbiciclo[3, 2, 0]hept-3-en-6-il]acético;

(7) una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (6) como principio activo;

(8) la composición farmacéutica de acuerdo con (7) , para su uso en el tratamiento y/o prevención del dolor;

(9) la composición farmacéutica de acuerdo con (7) , para su uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en dolor agudo, dolor crónico, dolor causado por lesión periférica y de tejido blando, neuralgia post-herpética, neuralgia occipital, neuralgia del trigémino, neuralgia del mielómero o intercostal, dolor central, dolor neuropático, migraña, dolor asociado con osteoartritis o reumatismo articular, dolor asociado con contusión, torcedura, o traumatismo, espondilalgia, dolor causado por lesión en la médula espinal o tronco encefálico, dolor en la zona lumbar, neuralgia ciática, dolor de muelas, síndrome de dolor miofascial, dolor por episiotomía, dolor por gota, dolor causado por quemadura, dolor cardiaco, dolor muscular, dolor ocular, dolor inflamatorio, dolor orofacial, dolor abdominal, dolor asociado con dismenorrea, dolor de parto, o endometriosis, somatalgia, dolor asociado con lesión nerviosa o radicular, dolor asociado con amputación, tic doloroso, neuroma, o angiitis, dolor causado por neuropatía diabética (o dolor neuropático periférico diabético) , dolor causado por neuropatía inducida por quimioterapia, neuralgia facial atípica, dolor neuropático en la zona lumbar, neuralgia asociada con VIH, neuralgia asociada con SIDA, hiperalgesia, dolor urente, dolor repentino, dolor causado por quimioterapia, neuralgia occipital, dolor psicogénico, dolor asociado con cálculos biliares, dolor neuropático o no neuropático asociado con cáncer, dolor del miembro fantasma, dolor abdominal funcional, cefalea, cefalea por tensión aguda o crónica, cefalea sinusal, cefalea en racimos, dolor de la articulación temporomandibular, dolor del seno maxilar, dolor causado por espondilartritis anquilosante, dolor postoperatorio, dolor cicatrizal, dolor no neuropático crónico, fibromialgia, esclerosis lateral amiotrófica, epilepsia (particularmente, epilepsia parcial, convulsiones parciales en el adulto, y convulsiones parciales en pacientes de epilepsia) , trastorno de ansiedad generalizada, y síndrome de las piernas inquietas;

(10) la composición farmacéutica de acuerdo con (7) , para su uso en el tratamiento y/o prevención de dolor... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo:

en la que

R1, R2, R2', R4, R5, R6, R7, R8 y R8' son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno; y R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo butilo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo etilo.

3. Una sal farmacológicamente aceptable de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, 10 en el que la sal farmacológicamente aceptable es clorhidrato, bencenosulfonato o p-toluenosulfonato.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, representado por la fórmula general (Ia) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo:

en la que 15 R1, R2, R2', R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R8' son como se han definido en la reivindicación 1,

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, representado por la fórmula general (Ib) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo:

en la que 20 R1, R2, R2', R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R8' son como se han definido en la reivindicación 1,

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, seleccionado entre el grupo que consiste en los siguientes:

ácido (±) -[ (1S, 5R, 6R) -6- (aminometil) biciclo (3, 2, 0) hept-3-en-6-il]acético; ácido (±) -[ (1S, 5R, 6R) -6-aminometil-3-metilbiciclo[3, 2, 0]hept-3-en-6-il]acético; ácido (±) -[ (1S, 5R, 6R) -6-aminometil-3-etilbiciclo[3, 2, 0]hept-3-en-6-il]acético; ácido (±) -[ (1S, 5R, 6R) -6-aminometil-3-propilbiciclo[3, 2, 0]hept-3-en-6-il]acético; ácido (±) -[ (1S, 5R, 6R) -6-aminometil-3-butilbiciclo[3, 2, 0]hept-3-en-6-il]acético; ácido [ (1R, 5S, 6S) -6- (aminometil) biciclo[3, 2, 0]hept-3-en-6-il]acético; ácido [ (1S, 5R, 6R) -6- (aminometil) biciclo[3, 2, 0]hept-3-en-6-il]acético; clorhidrato del ácido [ (1S, 5R, 6R) -6- (aminometil) biciclo[3, 2, 0]hept-3-en-6-il]acético; bencenosulfonato del ácido [ (1S, 5R, 6R) -6- (aminometil) biciclo[3, 2, 0]hept-3-en-6-il]acético; ácido [ (1R, 5S, 6S) -6-aminometil-3-etilbiciclo[3, 2, 0]hept-3-en-6-il]acético; p-toluenosulfonato del ácido [ (1R, 5S, 6S) -6-aminometil-3-etilbiciclo[3, 2, 0]hept-3-en-6-il]acético; bencenosulfonato del ácido [ (1R, 5S, 6S) -6- (aminometil) -3-etilbiciclo[3, 2, 0]hept-3-en-6-il]acético; y ácido