Derivado de 2-acilaminotiazol o sal del mismo.

Un compuesto derivado de 2-acilaminotiazol representado mediante la siguiente Fórmula (V),

o una salfarmacéuticamente aceptable del mismo:**Fórmula**

en la que los símbolos tienen los siguientes significados:

Ar2: fenilo o piridilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido;

R3: tienilo, que puede estar sustituido;

R4: un grupo representado por la Fórmula general (II): **Fórmula**

Derivado de 2-acilaminotiazol o sal del mismo

CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere a un nuevo derivado de 2-acilaminotiazol o una sal del mismo, que es útil como un medicamento, particularmente en el tratamiento de trombocitopenia, y a composición farmacéutica que comprende el compuesto como ingrediente activo.

ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA

Una plaqueta es una célula sanguínea anuclear que desempeña un papel importante en la hemostasia fisiológica y en la trombosis patológica, y es producida continuamente a partir de megacariocitos en un organismo vivo. La plaqueta se origina a partir de células madre pluripotentes como otras células de la sangre. Específicamente, la célula madre pluripotente se convierte en una célula progenitora megacariocítica, a partir de la cual se forman megacarioblastos, promegacariocitos, y megacariocitos. Durante la maduración de un megacariocito, sólo los megacariocitos premaduros llevan a cabo la síntesis del ADN sin implicación de la división celular para convertirse en un poliploide. Después, el citoplasma comienza a madurar para formar una membrana de separación de plaquetas, y se libera una plaqueta mediante fragmentación del citoplasma.

Además, puesto que la disminución en el número de plaquetas debida a diversas disfunciones hematopoyéticas en anemia aplásica, síndrome mielodisplásico, o quimioterapia o radioterapia contra tumores malignos y similares provoca graves síntomas tales como tendencias hemorrágicas, ha habido muchos intentos por desarrollar diversas tecnologías para incrementar el número de plaquetas con el fin de tratar tales disfunciones. Actualmente, aunque la transfusión de plaquetas es un medio poderoso para tratar trombocitopenia, no se puede proporcionar una cantidad suficiente de plaquetas, y es difícil mejorar suficientemente la trombocitopenia debido a una corta supervivencia de las plaquetas transfundidas y similares. Adicionalmente, las transfusiones de plaquetas implican problemas que incluyen infección vírica, producción de aloanticuerpos, enfermedad de injerto frente a hospedante (GVHD) , y similares. De este modo, existe una demanda para el desarrollo de un medicamento para mitigar la supresión hematopoyética provocada por diversas afecciones o terapias para promover de ese modo la recuperación del número de plaquetas.

Mientras tanto, se ha dado a conocer que se ha clonado la trombopoyetina (en lo sucesivo preferida aquí como “TPO”) , que es un ligando C-Mpl que desempeña un papel importante en la diferenciación en megacariocitos, y que estimula la diferenciación y proliferación de megacariocitos para promover la producción de plaquetas (Kaushansky

K. et al., Nature, 369, 568-571, 1994: documento 1 no de patente) . Se han llevado a cabo ensayos clínicos sobre TPO como agente para incrementar el número de plaquetas, y se ha confirmado la disponibilidad y admisibilidad en seres humanos. Sin embargo, debido a que se confirmó un anticuerpo neutralizante en un ensayo clínico de PEGrHuMGDF, un tipo de TPO (163 aminoácidos N-terminales de TPO nativa modificada con polietilenglicol) (Li J. et. al., Blood, 98, 3241-3248, 2001: documento 2 no de patente, y Basser R. L. et. al., Blood, 99, 2599-2602, 2002: documento 3 no de patente) , existe una preocupación sobre la inmunogenicidad de TPO. Y, debido a que la TPO es una proteína, se descompone en el aparato digestivo, y de este modo no es práctica como agente para la administración oral. Por la misma razón, se considera que un péptido de bajo peso molecular no es tampoco práctico como agente para la administración oral. En estas circunstancias, el desarrollo de un ligando c-Mpl no peptídico, que tenga baja inmunogenicidad y se pueda administrar oralmente, con el fin de tratar trombocitopenia, está en curso.

Como tales compuestos, se describen derivados de benzazepina en la Publicación de Patente Japonesa Abierta al Público nº Hei 11-152276 (documento 1 de patente) , derivados de acilhidrazona en el documento WO 99/11262 (documento 2 de patente) , derivados de diazonaftaleno en el documento WO 00/35446 (documento 3 de patente) , derivados de pirrolocarbazol en el documento WO 98/09967 (documento 4 de patente) , derivados de pirrolofenantridina en la Publicación de Patente Japonesa Abierta al Público nº Hei 10-212289, y derivados de pirroloftalimida en la Publicación de Patente Japonesa Abierta al Público nº 2000-44562.

Y, en el documento WO 01/07423 (documento 7 de patente) , se describe que un compuesto representado por la siguiente Fórmula general (VII) tiene actividad para incrementar el número de plaquetas:

(en la que los símbolos son como se definen en la publicación anterior) .

Además, la publicación anterior describe un compuesto en el que X1 es un tiazol opcionalmente sustituido; e Y1 comprende -NHCO-. Sin embargo, Ar1 o Ar2 del compuesto de la presente invención no está sustituido con un grupo sustituyente que tenga un grupo A1, tal como un grupo tiazolilo como en la publicación anterior. También, la publicación anterior no describe concretamente en los Ejemplos y en otras partes un compuesto en el que la

posición 5 de tiazol está directamente sustituida con un átomo de nitrógeno. También se describe en el documento WO 01/53267 (documento 8 de patente) que un compuesto representado por la siguiente Fórmula general (VIII) tiene actividad incrementando el número de plaquetas:

X1-Y1-Z1-W1 (VIII) (en la que los símbolos son como se definen en la publicación) . La publicación anterior describe un compuesto en el que X1 es un tiazol opcionalmente sustituido, e Y1 comprende -NHCO-. Sin embargo, Ar1 o Ar2 del compuesto de la presente invención no está sustituido con un grupo sustituyente que tiene un grupo W1. Y la publicación anterior no describe concretamente en los Ejemplos y en otras partes un compuesto en el que la posición 5 de tiazol está directamente sustituida con un átomo de nitrógeno.

Además de los documentos 7 y 8 de patente, en la Publicación de Patente Japonesa nº 3199451 (documento 9 de patente) se describe que un compuesto de 2-acilaminotiazol tiene los efectos de un agonista del receptor de colecistoquinina y de gastrina, y en Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 25, 9, 2292-2299, 1977 (documento 4 no de patente) se describe que un compuesto de 2-acilaminotiazol tiene efectos antiinflamatorios. Sin embargo, no hay descripción sobre la actividad para incrementar el número de plaquetas.

En estas circunstancias, existe una demanda para el desarrollo de un ligando c-Mpl no peptídico que tenga baja inmunogenicidad y se pueda administrar oralmente, con el fin de tratar trombocitopenia.

[Documento 1 de patente] Publicación de Patente Japonesa Abierta al Público nº Hei 11-152276

[Documento 2 de patente] panfleto WO 99/11262

[Documento 3 de patente] panfleto WO 00/35446

[Documento 4 de patente] panfleto WO 98/09967

[Documento 5 de patente] Publicación de Patente Japonesa Abierta al Público nº Hei 10-212289

[Documento 6 de patente] Publicación de Patente Japonesa Abierta al Público nº 2000-44562

[Documento 7 de patente] panfleto WO 01/07423

[Documento 8 de patente] panfleto WO 01/53267

[Documento 9 de patente] Publicación de Patente Japonesa nº 3199451

[Documento 1 no de patente] Nature, 1994, 369, p. 568-571

[Documento 2 no de patente] Blood, 2001, Vol. 98, p. 3241-3248

[Documento 3 no de patente] Blood, 2002, Vol. 99, p. 2599-2602

[Documento 4 no de patente] Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1977, Vol. 25, 9, p. 2292-2299 Además de la técnica anterior, el documento US 5.314.889 describe 2-acilamino-5-tiazoles heterocíclicos que interaccionan con el receptor de colecistoquinina y de gastrina, y de este modo se dan a conocer como útiles en composiciones farmacéuticas para tratar trastornos fisiológicos que resultan de una hipersecreción de colecistoquinina o gastrina, o a partir de una desregulación de sistemas hormonales en los que están implicadas colecistoquinina o gastrina. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Como resultado de estudios perseverantes sobre compuestos que tienen actividad que incrementa las plaquetas, se ha descubierto que nuevos derivados de 2-acilaminotiazol tienen un efecto excelente a la hora de incrementar el número de plaquetas, y se ha completado la invención. La presente invención se refiere a los siguientes aspectos (1) a (9) .

(1) Un compuesto derivado de 2-acilaminotiazol representado mediante la siguiente Fórmula (V) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que los símbolos tienen el siguiente significado: Ar2: fenilo o piridilo, cada uno de los cuales puede... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto derivado de 2-acilaminotiazol representado mediante la siguiente Fórmula (V) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que los símbolos tienen los siguientes significados: Ar2: fenilo o piridilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido; R3: tienilo, que puede estar sustituido; R4: un grupo representado por la Fórmula general (II) :

en la que los símbolos tienen los siguientes significados:

n: es 2;

m: es 2;

CR20R21 y CR22R23 pueden ser idénticos o diferentes;

X: un grupo representado por NR26 o C (R27) R28; y

R20, R21, R22, R23, R26, R27, y R28: que pueden ser iguales o diferentes, -H; -OH; -O-alquilo inferior; alquilo inferior opcionalmente sustituido; cicloalquilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; arilalquilo opcionalmente sustituido; heterociclo aromático opcionalmente sustituido; alquilo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido; heterociclo no aromático opcionalmente sustituido; alquenilo inferior opcionalmente sustituido; alquilideno inferior opcionalmente sustituido; -COOH; -COO-alquilo inferior; -COO-alquenilo inferior; COO-alquileno inferior-arilo; -COO-alquileno inferior-heterociclo aromático; carbamoilo o amino, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior y cicloalquilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con halógeno, -OH, -O-alquilo inferior, o -O-arilo; NHCO-alquilo inferior; y oxo;

en los que alquilo inferior significa alquilos que tienen 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo inferior significa alquenilos que tienen 2 a 6 átomos de carbono, alquilideno inferior significa alquilidenos que tienen 1 a 6 átomos de carbono, y alquileno inferior significa alquilenos que tienen 1 a 6 átomos de carbono.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R3 es tienilo sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, que pueden ser idénticos o diferentes.

3. El compuesto según la reivindicación 2, en el que R4 es 4- (piperidin-1-il) piperidin-1-ilo, 4-propilpiperidin-1-ilo, 4ciclohexilpiperazin-1-ilo, o 4-propilpiperazin-1-ilo.

4. El compuesto según la reivindicación 3, en el que Ar2 es fenilo que está no sustituido en las posiciones 2 a 6, sustituido con -H, -F, -Cl, o -Br en la posición 3, sustituido con -F, -Cl, o -Br en la posición 5, y sustituido en la posición 4; o piridin-3-ilo que está no sustituido en las posiciones 2 y 4, sustituido con -F, -Cl, o -Br en la posición 5, y sustituido en la posición 6.

5. El compuesto según la reivindicación 4, en el que Ar2 es fenilo que está sustituido en la posición 4 con un grupo seleccionado del grupo que consiste en -O-RY, -NH-RY, piperidin-1-ilo opcionalmente sustituido y piperazin-1-ilo opcionalmente sustituido; o piridin-3-ilo que está sustituido en la posición 6 con un grupo seleccionado del grupo que

consiste en -O-RY, -NH-RY, piperidin-1-ilo opcionalmente sustituido y piperazin-1-ilo opcionalmente sustituido, en los que RY es alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -OH, -O-alquilo inferior, amino que puede estar sustituido con uno o dos alquilos inferiores, -CO2H, -CO-alquilo inferior, carbamoilo que puede estar sustituido con uno o dos alquilos inferiores, ciano, arilo, heterociclo aromático, heterociclo no aromático y halógeno.

6. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que tiene la estructura:

7. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de maleato.

8. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uno cualquiera de los compuestos de las reivindicaciones 1 a 7, y un vehículo farmacéuticamente acpetable.

9. La composición farmacéutica según la reivindicación 8, en la que la composición farmacéutica se formula para administración oral.

10. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 8 ó 9, para uso en un método de tratamiento o 15 prevención de trombocitopenia.