Deferasirox para el tratamiento de la hemocromatosis hereditaria.

Utilización del Compuesto de la Fórmula I**Fórmula*+

para la preparación de un medicamento para la utilización en el tratamiento de un exceso de hierro en un pacienteque tiene hemocromatosis hereditaria (HH),

en donde el tratamiento de la HH comprende:

(a) una fase de inducción en la que el Compuesto de la Fórmula I se administra en una dosificación diaria de5 a 20 mg/kg de peso corporal con o sin flebotomía, seguida por

(b) una fase de mantenimiento en la que el Compuesto de fórmula I se administra en una dosis diaria de 1 a 5mg/kg de peso corporal.

Deferasirox para el tratamiento de la hemocromatosis hereditaria La presente invención se refiere a la utilización del Compuesto I en el tratamiento de la hemocromatosis hereditaria.

Antecedentes de la invención

La hemocromatosis hereditaria, abreviada como HH, es el trastorno monogénico hereditario más común en la población caucasiana. El gen HFE es el nombre del gen de la hemocromatosis. La mutación del gen HFE está asociada muy frecuentemente con la hemocromatosis hereditaria, y está situada en el brazo corto del cromosoma 6. Aproximadamente una de cada 250 a 300 personas blancas es homocigótica para la mutación del gen HFE C282Y y al menos una de cada 10 personas es un portador, es decir la mutación reemplaza la cisteína por tirosina en la posición 282 de la cadena proteínica de los aminoácidos, también escrita como C282Y o Cys282Tyr. Otra mutación común en el gen HFE que puede conducir a sobrecarga de hierro es la mutación H63D, es decir la mutación reemplaza la histidina por ácido aspártico en la posición 63, escrita como H63D o His63Asp. El riesgo de sobrecarga de hierro es superior en personas que son homocigóticas para la mutación C282Y, en comparación con heterocigotos compuestos C282Y/H63D u homocigotos H63D. Otra mutación en el gen HFE, S65C, explica casi 8% de mutaciones de hemocromatosis que no son C282Y ni H63D. La función exacta del producto génico de HFE no se conoce, sin embargo, parece tener parte en la regulación de la expresión de hepcidina.

La HJV, hemocromatosis juvenil, se debe a mutaciones en el gen HJV que codifica hemojuvelina y el gen HAMP que codifica hepcidina. Con la hemocromatosis juvenil, la acumulación de hierro empieza pronto en la vida, y los síntomas se presentan antes de los 30 años. Los hombres y las mujeres están afectados por igual. Los signos y los síntomas de la hemocromatosis juvenil son más graves que los del tipo HFE y las complicaciones implican las glándulas endocrinas y, clínicamente más importante, el corazón. La enfermedad hemocromatosis juvenil debida a mutaciones de HJV y HAMP es muy rara, pero se ha presentado en varios grupos étnicos diferentes. Las mutaciones en los genes HAMP y HFE2 provocan HJV. Los genes HAMP y HFE2 parecen representar un papel en la regulación de la absorción de hierro durante la digestión. El gen HAMP ordena a las células fabricar una pequeña proteína llamada hepcidina, que se identificaba originalmente que tenía propiedades antimicrobianas. La evidencia reciente indica que los niveles de hepcidina son importantes para determinar la cantidad de hierro absorbido de la dieta. Niveles bajos de hepcidina, p. ej. debido a mutación de HAMP, incrementan la entrada de hierro desde la mucosa intestinal. La hemojuvelina actúa aguas arriba de la hepcidina y codetermina la cantidad de expresión de hepcidina. Los investigadores descubrieron recientemente que el nivel de hepcidina representa un papel en el mantenimiento del balance de hierro en seres humanos.

Generalmente, los diversos tipos de hemocromatosis hereditaria se caracterizan por una absorción intestinal incrementada de hierro, que conduce a la deposición de hierro en el cuerpo, es decir en múltiples órganos tales como el hígado, el páncreas, el corazón y otros órganos. El exceso de deposición de hierro, si se deja sin tratar, provoca daño tisular y fibrosis con daño irreversible a diversos órganos, p. ej. órganos sobrecargados de hierro, p. ej. disfunción endocrina o cirrosis hepática.

El inicio del tratamiento de la hemocromatosis hereditaria está indicado para pacientes con evidencia de sobrecarga de hierro basada en parámetros o marcadores de hierro elevados, p. ej. ferritina sérica y saturación de transferrina. La flebotomía es el patrón actual de cuidado debido a que es simple, eficaz y segura. La flebotomía implica la eliminación de hasta dos unidades de sangre, p. ej. de 800 a 1.000 ml correspondientes a aproximadamente 500 mg de hierro por semana, para información, una unidad de sangre, p. ej. aproximadamente 500 ml, elimina aproximadamente 250 mg de hierro. El objetivo es eliminar el hierro corporal en exceso y disminuir el valor de ferritina hasta 50 mcg/l (microgramos por litro) o menos. Esta fase, que lleva hasta 1-3 años, raramente más, corresponde a la llamada "fase de inducción". Una vez que se efectúa la reducción de hierro, la mayoría de los pacientes requiere de cuatro a ocho flebotomías al año para mantener la concentración de ferritina sérica por debajo de 50 mcg/l, esto corresponde a la llamada "fase de mantenimiento".

Sin embargo, de 5 a 10% de los pacientes son poco aptos para, inadecuadamente tratados por, p. ej. debido a un escaso cumplimiento terapéutico, o poco dispuestos a tener flebotomías debido a un mal acceso venoso, anemia, fallo cardíaco congestivo/disfunción del ventrículo izquierdo o "belonefobia".

Una alternativa a la flebotomía es la utilización de la quelación de hierro. El quelante de hierro se puede unir al hierro y promover su secreción. Durante este procedimiento, se administra un fármaco que se une al hierro libre en exceso.

Por lo tanto, existe una necesidad de proporcionar un tratamiento alternativo para pacientes con hemocromatosis hereditaria, p. ej. para pacientes con hemocromatosis poco dispuestos o incapaces de sufrir un régimen de flebotomías. Como la cantidad de hierro eliminada por flebotomía es limitada, y el número de flebotomías que un individuo es capaz de tolerar también es limitado; también existe una necesidad de un tratamiento alternativo para ser utilizado en combinación con la atención estándar, es decir la flebotomía, para acortar la duración de la eliminación de hierro en pacientes con niveles de ferritina moderadamente elevados, a fin de prevenir el avance del daño orgánico.

El tratamiento de la sobrecarga de hierro mediante desferrioxamina (abreviada como DFO) , es decir Desferal®, subcutánea se estudió en 3 pacientes con HH en los que la flebotomía no era posible o no lo era transitoriamente debido a sus graves afecciones clínicas o a la falta de acceso venoso periférico. Se observó que el tratamiento con DFO era tan eficaz como la flebotomía semanal, p. ej. 500 ml (Nielsen P. et al, Br. J. Haematol 2003, 123 (5) :952-3) . Sin embargo, los datos disponibles que presentan la utilización de desferrioxamina en esta población de pacientes son muy limitados.

Por otra parte, a pesar de los méritos de la DFO, la DFO no se puede administrar oralmente y su semivida dentro de la corriente sanguínea es corta. La DFO se administra a través de infusión intravenosa o subcutánea 8-12 h/día al menos 5 días a la semana y conduce a un escaso cumplimiento terapéutico de los pacientes. WO 2005/097062 menciona la utilización potencial del Compuesto I en el tratamiento de la hemocromatosis, sin detalles sobre un protocolo de tratamiento. Se sabe que el Compuesto de fórmula I que se divulga posteriormente se utiliza en el tratamiento de la sobrecarga de hierro en pacientes sometidos a transfusión de sangre, p. ej. en pacientes con talasemia ß. Sin embargo, no hay información disponible o hay muy poca sobre la seguridad del Compuesto I con bajos niveles de ferritina, p. ej. niveles de ferritina por debajo de 500 mcg/l, p. ej. 100 mcg/l, p. ej. 50 mcg/l. Por lo tanto, existía una necesidad de determinar la seguridad del Compuesto I con tales valores bajos de ferritina, p. ej. a fin de determinar un esquema de tratamiento adecuado para la utilización del Compuesto I en la eliminación de hierro en pacientes con hemocromatosis hereditaria. Sorprendentemente, los inventores han encontrado que el Compuesto I es adecuado y seguro para pacientes con hemocromatosis hereditaria.

Descripción de los dibujos:

La Figura 1A-D muestra el contenido de hierro en órganos frente al tiempo en semanas en el hígado, el corazón, el bazo y el páncreas.

Descripción Detallada de la Invención:

El Compuesto I es un 3 5-difenil-1, 2, 4-triazol de la siguiente fórmula: ácido 4-[3, 5-bis (2-hidroxifenil) -[1, 2, 4]triazol-1il]benzoico y se puede administrar oralmente.

El Compuesto I tiene la siguiente fórmula:

El Compuesto I en forma de ácido libre, las sales del mismo y sus formas cristalinas se divulgan en la Publicación de Patente Internacional WO 97/49395.

El Compuesto I y su procedimiento de preparación se describen, p. ej., en US 6.465.504 B1.

Preparaciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto I se describen en la Solicitud de Patente Internacional WO 97/49395.

Sin embargo, US 6.465.504 no divulga que el Compuesto I sea adecuado para tratar la sobrecarga de hierro debida a hemocromatosis hereditaria. US 6.465.504 no divulga ni la dosificación particular ni... [Seguir leyendo]

1. Utilización del Compuesto de la Fórmula I

para la preparación de un medicamento para la utilización en el tratamiento de un exceso de hierro en un paciente 5 que tiene hemocromatosis hereditaria (HH) , en donde el tratamiento de la HH comprende:

(a) una fase de inducción en la que el Compuesto de la Fórmula I se administra en una dosificación diaria de 5 a 20 mg/kg de peso corporal con o sin flebotomía, seguida por

(b) una fase de mantenimiento en la que el Compuesto de fórmula I se administra en una dosis diaria de 1 a 5 mg/kg de peso corporal.

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que dicho paciente que tiene hemocromatosis hereditaria es poco apto para o es tratado inadecuadamente mediante flebotomía.

3. Utilización según la reivindicación 1 o 2, en la que la hemocromatosis hereditaria se debe a la mutación genética homocigótica C282Y o H63D.

4. Utilización según la reivindicación 1, en la que la fase de inducción se continúa hasta que el nivel de ferritina 15 sérica alcanza un valor de aproximadamente 100 mcg/l.

5. Utilización según la reivindicación 4, en la que el nivel de ferritina sérica alcanza un valor de aproximadamente 50 mcg/ml o menor.