Compuestos y sus sales específicos de los receptores PPAR y los receptores del EGF, y su uso en el campo de la medicina.

Compuesto y sales del mismo, seleccionados de entre el grupo que consiste en: **Fórmula**

Compuestos y sus sales específicos de los receptores PPAR y los receptores del EGF, y su uso en el campo de la medicina Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos y a sus sales específicos de los receptores PPAR y los receptores del EGF, y a su uso en el campo de la medicina.

Objetivo de la invención En particular, los compuestos y sus sales de acuerdo con la presente invención se pueden usar ventajosamente para la prevención y el tratamiento de tumores que expresan los receptores PPAR! (receptores activados por proliferadores de peroxisomas) y los receptores del EGF (receptores del factor de crecimiento epidérmico) tales como tumores de: esófago, estómago, páncreas, colon, próstata, mama, útero y apéndices, riñones y pulmones. Por otra parte, los compuestos y sus sales de acuerdo con la invención se pueden usar para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas, en particular de enfermedades intestinales crónicas tales como la enfermedad de Crohn y la rectocolitis ulcerosa.

Antecedentes de la invención Los receptores PPAR! son receptores nucleares (grupo de aprox. 50 factores de transcripción) que controlan la expresión de muchos genes que son importantes para la regulación del metabolismo de los lípidos, la síntesis de la insulina y los procesos de la carcinogénesis e inflamación. (Bull A. W., Arch Pathol Lab Med 2003;127: 1121-1123) (Koeffler H. P., Clin Cancer Res 2003; 9: 1-9) (Youssef J. et al., J. Biomed Biotec 2004; 3: 156-166) .

Hay diversos agonistas naturales y sintéticos que se unen a los receptores PPAR! y alteran su configuración, dando lugar a su activación. En “The Lancet” 2002; 360:1410-1418, se describen ligandos naturales y sintéticos.

Estudios recientes han demostrado que el tratamiento de células tumorales con ligandos de los receptores PPAR! produce una disminución de la proliferación celular, la diferenciación celular y la apoptosis, lo que sugiere la posible aplicación de dichos compuestos como agentes para la prevención de la carcinogénesis (Osawa E. et al., “Gastroenterology”, 2003; 124:361-367) .

Otros estudios han demostrado que los ligandos de los receptores PPAR! (por ejemplo, la troglitazona) tienen efectos antiinflamatorios e inhiben la respuesta inflamatoria mucosa en modelos animales de la EII (Tanaka T et al., Cancer Res 2001; 61: 2424-2428) .

Por otra parte, muy recientemente, se han publicado pruebas de que la actividad antiinflamatoria intestinal de 5-ASA, el patrón de referencia en el tratamiento de la EII, depende de la unión, y la consiguiente activación, de los receptores PPAR! (Rousseaux C. et al., J Exp Med 2005; 201: 1205-1215) .

El receptor transmembrana con actividad tirosina-quinasa del EGF se expresa a un nivel muy alto en forma activada en diversos tipos de neoplasias (Mendelsohn J., Endocr Relat Cancer 2001; 8:3-9) (Harari P. M., Endocr Relat Cancer 2004; 11: 689-708) .

La sobreexpresión del receptor también está relacionada con la capacidad potencial de las células tumorales para sufrir metástasis. En relación con esto, se ha demostrado que el EGF promueve la migración y la invasión de diversos tipos de células relacionadas con las lesiones a nivel de las interacciones con la matriz extracelular (Brunton et al., “Oncogene” 1997; 14:283-293) .

Numerosos estudios realizados tanto en animales de experimentación como en seres humanos han demostrado la eficacia de los inhibidores del receptor del EGF en el control de la proliferación y la propagación de los tumores (Mendelsohn J., Endocr Relat Cancer 2001; 8:3-9) (Harari P. M., Endocr Relat Cancer 2004; 11:689-708) .

No hay duda de que las señales intracelulares desencadenadas por la activación del receptor del EGF facilitan el crecimiento y la supervivencia de las células neoplásicas, lo que contribuye al desarrollo de la patología, y que dichas señales son esenciales para la determinación de la capacidad de las células tumorales para propagarse y colonizar órganos distantes (Mendelsohn J., Endocr Relat Cancer 2001; 8:3-9) (Kari C et al., Cancer Res 2003; 63:15) .

A partir de lo anterior y teniendo en cuenta, además, que desde el punto de vista biológico, los procesos inflamatorios crónicos desempeñan un papel en la carcinogénesis, es obvio que existe una necesidad real de investigar de manera innovadora nuevas entidades químicas que, por su acción complementaria tanto en los receptores PPAR! como en los receptores del EGF, sean capaces de ejercer una acción antiinflamatoria y antitumoral de tipo quimio-preventiva, antiproliferativa y antimetastásica.

La presente invención proporciona una nueva clase de compuestos que son adecuados para la prevención y el tratamiento del cáncer y de la inflamación crónica mediante la modulación de receptores específicos tales como los receptores PPAR! y los receptores del EGF.

Resumen de la invención La presente invención se refiere a nuevos e innovadores usos médicos y terapéuticos de una serie de compuestos. En la medida en que cualquiera de estos compuestos no sea conocido, la invención también se refiere a estos compuestos.

En un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto y sales del mismo seleccionados de entre el grupo que consiste en:

Los compuestos de la invención corresponden a los compuestos seleccionados de entre el grupo que consiste en: ácido 3- (3'-aminofenil) 2-hidroxipropanoico (compuesto 20) ácido 2- (4-aminofenil) 2-metoxiacético (compuesto 23) ácido 2- (3-aminofenil) 2-etoxiacético (compuesto 32) 15 ácido 2- (4-aminofenil) 2-etoxiacético (compuesto 33) ácido 3- (4'-aminofenil) 2-metoxipropiónico (compuesto 34) ácido 3- (4'-aminofenil) 2-etoxipropiónico (compuesto 39) ácido 3- (3'-aminofenil) 2-etoxipropiónico (compuesto 40) . Los nombres de los compuestos anteriores también se pueden escribir en la nomenclatura química estándar de la 20 siguiente manera (nomenclatura que se usará a lo largo del texto) : ácido (±) -2-hidroxi-3- (3'-aminofenil) propiónico (compuesto 20) ácido (±) -2-metoxi-2- (4'-aminofenil) acético (compuesto 23) ácido (±) -2-etoxi-2- (3'-aminofenil) acético (compuesto 32) ácido (±) -2-etoxi-2- (4'-aminofenil) acético (compuesto 33) 25 ácido (±) -2-metoxi-3- (4'-aminofenil) propiónico (compuesto 34) ácido (±) -2-etoxi-3- (4'-aminofenil) propiónico (compuesto 39)

ácido (±) -2-etoxi-3- (3'-aminofenil) propiónico (compuesto 40) .

En un segundo aspecto de la invención, los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden usar ventajosamente en el campo de la medicina. Por lo tanto, un cuarto aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos según lo definido anteriormente como principios activos en combinación con uno o más excipientes o adyuvantes farmacéuticamente aceptables.

La presente invención se refiere además al uso de los compuestos según lo definido anteriormente para la preparación de un producto medicinal para la prevención y el tratamiento de tumores que expresen los receptores PPAR! y los receptores del EGF tales como, por ejemplo, tumor de esófago, estómago, páncreas, colon, próstata, mama, útero y sus apéndices, riñón y pulmón.

Además, la invención se refiere al uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la preparación de un producto medicinal para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias crónicas tales como, por ejemplo, la enfermedad de Crohn y la rectocolitis ulcerosa.

En otro aspecto más de la invención, otros compuestos adicionales que se pueden usar en las aplicaciones anteriormente mencionadas, al margen de los que ya se han descrito, pueden ser los siguientes:

ácido (R, S) -2-hidroxi-3- (4'-aminofenil) propiónico (compuesto 21) y

ácido (R, S) -2-metoxi-3- (3'-aminofenil) propiónico (compuesto 35) .

Los nombres de los compuestos anteriores también se pueden escribir en la nomenclatura química estándar de la siguiente manera (nomenclatura que se usará a lo largo del texto) :

ácido (±) -2-hidroxi-3- (4'-aminofenil) propiónico (compuesto 21) y

ácido (±) -2-metoxi-3- (3'-aminofenil) propiónico (compuesto 35) .

Un compuesto preferido tiene la fórmula (II) :

Un compuesto preferido tiene la fórmula (III) :

Un compuesto preferido tiene la fórmula (IV) : Un compuesto preferido tiene la fórmula (V) :

Un compuesto preferido tiene la fórmula (VI) :

De acuerdo con otro aspecto de la invención, el compuesto y las sales del mismo que tienen fórmula (VII) se pueden usar en el campo de la medicina.

Un compuesto preferido tiene la fórmula (VIII)... [Seguir leyendo]

1. Compuesto y sales del mismo, seleccionados de entre el grupo que consiste en:

2. El compuesto de la reivindicación 1 en forma R o S enantioméricamente pura.

3. Compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste en:

ácido (±) -2-hidroxi-3- (3'-aminofenil) propiónico (compuesto 20) ácido (±) -2-metoxi-2- (4'-aminofenil) acético (compuesto 23) ácido (±) -2-etoxi-2- (3'-aminofenil) acético (compuesto 32) ácido (±) -2-etoxi-2- (4'-aminofenil) acético (compuesto 33)

ácido (±) -2-metoxi-3- (4'-aminofenil) propiónico (compuesto 34) ácido (±) -2-etoxi-3- (4'-aminofenil) propiónico (compuesto 39) y ácido (±) -2-etoxi-3- (3'-aminofenil) propiónico (compuesto 40) para su uso en el campo de la medicina.

4. Compuesto de ácido 2-metoxi-3- (3'-aminofenil) propiónico o ácido (±) -2-hidroxi-3- (4'-aminofenil) propiónico (compuesto 21) para su uso en el campo de la medicina.

5. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 3 o la reivindicación 4, en las que el campo de la medicina es el tratamiento de una enfermedad inflamatoria crónica o un tumor que expresa PPAR y EGF.

6. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en la que los tumores están seleccionados de entre el grupo que consiste en tumores de esófago, estómago, páncreas, colon, próstata, mama, de útero y sus apéndices, riñón y pulmón.

7. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el compuesto es ácido (±) -2-metoxi-3- (4'aminofenil) propiónico (compuesto 34) o ácido (±) -2-etoxi-3- (4'-aminofenil) propiónico (compuesto 39) .

8. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en la que la enfermedad inflamatoria crónica es la enfermedad de Crohn o la rectocolitis ulcerosa.

9. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en la que el compuesto es:

ácido (±) -2-metoxi-3- (4'-aminofenil) propiónico (compuesto 34) ácido (±) -2-etoxi-3- (4'-aminofenil) propiónico (compuesto 39) o ácido (±) -2-etoxi-3- (3'-aminofenil) propiónico (compuesto 40) .

10. Compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9, en las que el uso del compuesto es en una mezcla en la que un enantiómero está en exceso con respecto al otro, en cualquier proporción.

11. Composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, como principios activos, en combinación con uno o más excipientes o adyuvantes farmacéuticamente aceptables.