Compuestos policatiónicos y usos de los mismos.

Un compuesto de arilamida elegido de:**Fórmula**

Compuestos policatiónicos y usos de los mismos

Referencia a solicitudes relacionadas Esta solicitud reivindica prioridad de la Solicitud Provisional de EE.UU. de Nº de serie 60/579.282 presentada el 15 de junio de 2004 titulada "Modulación de la Angiogénesis Mediante Compuestos Policatiónicos".

Antecedentes de la invención La angiogénesis es el desarrollo de vasos sanguíneos nuevos a partir de vasos sanguíneos preexistentes. Fisiológicamente, la angiogénesis asegura el desarrollo adecuado de los organismos adultos, prepara el útero para la implantación del óvulo fecundado, y desempeña un papel clave en la cicatrización de heridas, la reparación de fracturas, y el establecimiento y mantenimiento del embarazo. La angiogénesis también está asociada a afecciones patológicas asociadas a varios estados patológicos tales como cáncer, inflamación, y enfermedades oculares.

La angiogénesis o "neovascularización" es un proceso de múltiples etapas controlado por el equilibrio de factores pro- y anti-angiogénicos. Las últimas etapas de este proceso implican la proliferación y organización de las células endoteliales (CE) en estructuras tubulares. Se cree que los factores de crecimiento tales como el factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FGF2) y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) son elementos claves en la estimulación del crecimiento y la diferenciación de las células endoteliales. La célula endotelial es el componente fundamental del proceso angiogénico, y responde a muchas citocinas por medio de sus receptores de la superficie celular y mecanismos de señalización intracelular.

El control de la angiogénesis es un proceso complejo que implica la liberación local de factores de crecimiento vascular, moléculas de adhesión de la matriz extracelular, y factores metabólicos. Las fuerzas mecánicas dentro de los vasos sanguíneos también pueden desempeñar un papel. Las clases principales de factores de crecimiento endógenos implicados en el crecimiento de vasos sanguíneos nuevos son la familia de factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) . La cascada de transducción de señales de las proteína quinasas activadas por mitógenos (MAPK; ERK1/2) esta implicada tanto en la expresión génica de VEGF como en el control de la proliferación de las células endoteliales vasculares.

El documento WO 98/03573 describe que los polímeros lineales catiónicos o aniónicos son inhibidores de la angiogénesis.

El documento WO 02/060488 describe compuestos de fórmula A-B, que cerca de las células tumorales da como resultado un resto B cargado positivamente y un resto A sin carga o cargado negativamente, en el que el resto B es capaz de interaccionar con sustancias similares a heparina cargadas negativamente e inducir la coagulación de la sangre.

El documento US 2004/097401 enseña el uso de compuestos que estimulan la angiogénesis para el tratamiento de enfermedades que implican la angiogénesis.

Dings Ruud P.M. et al (Angiogenesis vol. 6, nº. 2, 1 de enero de 2003, págs. 83-91) enseña que los péptidos antiangiogénesis son de naturaleza principalmente catiónica.

El documento WO 2004/082634 enseña métodos de uso de polímeros y oligómeros anfifílicos faciales que incluyen los usos, tales como para agentes antimicrobianos y como antídotos para las complicaciones hemorrágicas asociadas a la terapia con heparina.

Muchas enfermedades y afecciones indeseables se podrían prevenir o aliviar si fuera posible detener el crecimiento y la prolongación de los vasos sanguíneos capilares en ciertas condiciones, en ciertos momentos, o en tejidos particulares. Las enfermedades dependientes de la angiogénesis que se pueden tratar mediante los compuestos descritos en la presente memoria son las afecciones/enfermedades que requieren o inducen el crecimiento vascular. Por otra parte, la promoción de la angiogénesis es deseable en situaciones en las que se debe establecer o prolongar la vascularización, tales como ictus, cardiopatía, úlceras, esclerodermia e infertilidad.

Se ha propuesto que la inhibición de la angiogénesis sería una terapia útil para limitar el crecimiento desregulado de vasos sanguíneos, por ejemplo, en el crecimiento tumoral. La inhibición de la angiogénesis se puede conseguir inhibiendo la respuesta de las células endoteliales a los estímulos angiogénicos tal como sugirió Folkman et al., Cancer Biology 3:89-96 (1992) , en el que se describen ejemplos de inhibidores de la respuesta de las células endoteliales, tales como esteroides angiostáticos, productos derivados de hongos tales como fumagilina, factor plaquetario 4, trombospondina, interferón alfa, análogos de vitamina D, y D-penicilamina. Para inhibidores propuestos adicionales de la angiogénesis, véase Blood et al., Bioch. Biophys. Acta 1032:89-118 (1990) , Moses et al., Science 248:1408-1410 (1990) , y las Patentes de EE.UU. Nºs 5.092.885, 5.112.946, 5.192.744, y 5.202.352.

La inhibición de procesos angiogénicos indeseados puede proporcionar un tratamiento terapéutico y/o preventivo contra la angiogénesis inadecuada o indeseada. A la inversa, la estimulación de un proceso angiogénico puede proporcionar un tratamiento terapéutico para los estados patológicos que se beneficiarían de la angiogénesis. Los aspectos de la invención descritos en la presente memoria proporcionan compuestos anfifílicos, tales como compuestos policatiónicos, por sus propiedades anti-angiogénicas. La capacidad de inhibir la angiogénesis puede proporcionar una herramienta terapéutica eficaz para modular enfermedades y/o afecciones angiogénicas.

Sumario de la invención Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de arilamida de la reivindicación 1 y a composiciones que contienen los compuestos de arilamida de la reivindicación 1 útiles en la modulación de la angiogénesis.

También se describe en la presente memoria un método para modular la angiogénesis en un animal o ser humano que lo necesita que comprende administrar a dicho animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto policatiónico.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere además al uso de un compuesto de arilamida de la reivindicación 1 para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno asociado a una angiogénesis excesiva en un animal o ser humano que lo necesita.

Descripción de las figuras La Fig. 1 representa el efecto de los compuestos policatiónicos en el modelo de CAM de angiogénesis.

La Fig. 2 es un gráfico de barras que representa la inhibición en porcentaje del Factor Xa de los compuestos policatiónicos de la presente invención.

La Fig. 3 es un gráfico que representa el efecto del COMPUESTO 110002, un compuesto policatiónico de la presente invención, sobre el tiempo de coagulación.

Descripción de la invención Se debe indicar que, tal como se usa en la presente memoria y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "uno/una", y "el/la" incluyen la referencia plural, a menos que el contexto lo dicte claramente de otra manera. Así, por ejemplo, la referencia a una "célula" es una referencia a una o más células, y los equivalentes de la misma conocidos para los expertos en la técnica, etc. A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen los mismos significados que entiende habitualmente un experto en la técnica.

Tal como se usa en la presente memoria, el término "alrededor de" significa más o menos un 10% del valor numérico del número con el que se usa. Por lo tanto, alrededor de un 50% significa en el intervalo de un 45%-55%.

Los términos "angiogénesis" o "neovascularización" se refieren a la generación de un suministro sanguíneo nuevo, p.ej., capilares sanguíneos, vasos, y venas, a partir del tejido de los vasos sanguíneos existentes (p.ej., la vasculatura) . El proceso de la angiogénesis puede implicar varios tipos celulares tisulares que incluyen, por ejemplo, las células endoteliales que forman una monocapa de células que tapizan todos los vasos sanguíneos y están implicadas en la regulación de los intercambios entre el torrente sanguíneo y los tejidos circundantes. Se pueden desarrollar vasos sanguíneos nuevos (angiogénesis) a partir de las paredes de los vasos pequeños existentes mediante el crecimiento de las células endoteliales. La angiogénesis también está implicada en el crecimiento tumoral, ya que proporciona a los tumores el suministro sanguíneo necesario para la supervivencia y proliferación (crecimiento) de las células tumorales.

Los términos "paciente" y "sujeto" significan todos los animales,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de arilamida elegido de en la que n = 1 a 10,

y

2. El compuesto de arilamida según la reivindicación 1 elegido de

3. El compuesto de arilamida según la reivindicación 1 elegido de

4. El compuesto de arilamida según la reivindicación 1 elegido de en la que n = 1 a 10, y

5. Una composición que comprende un compuesto de arilamida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. La composición según la reivindicación 5 que comprende además otro inhibidor de la angiogénesis.

7. Un compuesto de arilamida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una composición según la

reivindicación 5 ó 6 para el uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado a una angiogénesis excesiva.

8. Un compuesto de arilamida o una composición para el uso según la reivindicación 7 en el que el compuesto de arilamida o composición se usa junto con otro compuesto para el uso en la terapia anti-inflamatoria, terapia ocular, terapia dérmica, radioterapia, cirugía de tumores, o quimioterapia dirigida contra un tumor sólido.

9. Un compuesto de arilamida o una composición para el uso según la reivindicación 8 en el que el otro compuesto para el uso en la quimioterapia se elige de aziridina, tiotepa, sulfonato de alquilo, nitrosourea, complejo de platino, agente alquilante clásico de NO, análogo de folato, análogo de purina, análogo de adenosina, análogo de pirimidina, urea sustituida, antibiótico antitumoral, agente de microtúbulos, y asparaginasa.

10. Un compuesto de arilamida o una composición para el uso según la reivindicación 7 en el que la enfermedad o trastorno asociado a una angiogénesis excesiva se elige de cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer renal, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, glioblastoma, neuroblastoma, ceguera, degeneración macular, retinopatía diabética, transplante de córnea, degeneración miópica, artritis y psoriasis.

11. Un compuesto de arilamida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una composición según la reivindicación 5 ó 6 para el uso según la reivindicación 7, en el que el compuesto de arilamida exhibe efectos 25 antagonistas contra la heparina.

Efecto anti-angiogénico de PMX en el modelo de CAM inducida por FGF2