Compuestos nuevos 951: un ácido bifeniloxipropanoico como modulador de CRTh2 e intermedios.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

como una mezcla de ácido (2S)-2-({3'-cloro-4'-[(2,

2-dimetilpirrolidin-1-il)carbonil]-5-fluorobifenil-2-il}oxi)propanoico yácido (2R)-2-({3'-cloro-4'-[(2,2-dimetilpirrolidin-1-il)carbonil]-5-fluorobifenil-2-il}oxi)propanoico,

o solvatos farmacéuticamente aceptables de estos o sales farmacéuticamente aceptables de estos o solvatos desales farmacéuticamente aceptables.

Compuestos nuevos 951: un acido bifeniloxipropanoico como modulador de CRTh2 e intermedios.

La presente invencion se refiere a indoles sustituidos utiles como compuestos farmaceuticos para tratar trastornos respiratorios, composiciones farmaceuticas que los contienen y los procesos para su preparacion.

W;2004/089885 y W; 2006/021759 revelan una serie de compuestos que incluyen compuestos basados en amidas que son activos en el receptor CRTh2 y se espera que sean utiles para el tratamiento de varias enfermedades respiratorias, incluidas el asma y la EP;C.

5e ha descubierto que una amida biarilica que no se divulga en las solicitudes anteriores es activa en el receptor CRTh2 y presenta propiedades biologicas particularmente beneficiosas. El compuesto de la invencion combina una potencia elevada frente a CRTh2 con una semivida larga y una velocidad de recambio metabolico baja cuando se miden en hepatocitos humanos.

En un primer aspecto, la invencion proporciona, por lo tanto, un compuesto de formula (I) o un solvato o sal farmaceuticamente aceptada de este o un solvato de una sal.

En una realizacion de la invencion, el compuesto (I) esta sustancialmente en forma de enantiomero (5) . En una realizacion de la invencion, el compuesto (I) esta presente en forma de al menos un 90% de enantiomero (5) , en otra realizacion al menos un 95% de enantiomero (5) y en otra realizacion al menos un 99% de enantiomero (5) .

F

(I)

El compuesto de formula (I) puede existir en forma de otras formas estereoisomericas. Los tautomeros y mezclas de estos, tambien constituyen un aspecto de la presente invencion. 5e sobreentendera que cabe esperar que otros isomeros de los compuestos de formula (I) , especificamente el acido (2R) -2- ({3'-cloro-4'-[ (2, 2-dimetilpirrolidin-1il) carbonil]-5-fluorobifenil-2-il}oxi) propanoico, presenten actividad frente a CRTh2, asi como tambien las mezclas de isomeros (R) y (5) . En una realizacion de la invencion, el compuesto (I) esta sustancialmente en forma de enantiomero (5) . En una realizacion de la invencion, el compuesto (I) esta presente en forma de al menos un 90% de enantiomero (5) , preferentemente al menos un 95% de enantiomero (5) y mas preferentemente al menos un 99% de enantiomero (5) .

El compuesto de formula (I) anterior se puede convertir en un solvato, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato de una sal, preferentemente una sal de adicion de base, tal como amonio sodio, potasio, calcio, aluminio, litio, magnesio, zinc, benzatina, cloroprocaina, colina, dieranolamina, etanolamina, meglumina, trometamina, 2metilpropan-2-amina o procaina.

En una realizacion de la invencion, el compuesto de formula (I) esta en forma de la sal de 2-metilpropan-2-amina.

Los compuestos de la invencion se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos que de describen posteriormente en los ejemplos. Como alternativa, los compuestos se pueden preparar como una mezcla de enantiomeros que se pueden separar y purificar posteriormente empleando tecnicas de uso comun en la materia para dar el isomero (5) puro o sustancialmente puro, por ejemplo, empleando cromatografia. Como otra alternativa, se pueden separar los isomeros de compuestos intermedios, tales como el compuesto (1f) . Los compuestos intermedios de las formulas (1a) , (1c) , (1d) y (1f) , como los definidos en los ejemplos de la presente, son nuevos y cada uno de ellos constituye una realizacion de la invencion. En otro aspecto, la invencion proporciona un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (I) que comprende:

hacer reaccionar un compuesto de formula (1d) :

Cl ;

F (1d)

con un compuesto de formula (1e) :

; ;

R

; ; 5

;

(1e)

seguido de la desesterificacion del derivado resultante y con la formacion opcional de una sal farmaceuticamente aceptable. En una realizacion, la reaccion se lleva a cabo de forma conveniente en un solvente adecuado a temperatura elevada empleando las condiciones que se especifican en los ejemplos de la presente.

El compuesto de la invencion, o una sal/solvato farmaceuticamente aceptable de este, puede utilizarse en el tratamiento de:

1. aparato respiratorio: enfermedades obstructivas de las vias respiratorias que incluyen: asma, incluidas el asma bronquial, alergica, intrinseca, extrinseca, inducida por el ejercicio, inducida por farmacos (incluida la inducida por aspirina y por AIpE) y el asma inducida por el polvo, tanto intermitente como persistente y de todo tipo de gravedad, y otros causantes de hiperrespuesta de las vias respiratorias; enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EP;C) ; bronquitis, incluida la bronquitis infecciosa y eosinofilica; enfisema; bronquiectasia; fibrosis quistica; sarcoidosis; pulmon del granjero y enfermedades relacionadas con este; neumonia por hipersensibilidad; fibrosis pulmonar, incluidas la alveolitis criptogenica fibrosa, neumonia idiopatica intersticial, complicaciones debidas al tratamiento antineoplasico de fibrosis e infeccion cronica, incluidas la tuberculosis y aspergilosis y otras infecciones fungicas; complicaciones debidas a trasplantes de pulmon; vasculitis y afecciones tromboticas de la vasculatura pulmonar, e hipertension pulmonar; actividad antitusiva, incluido el tratamiento de tos cronica asociada a enfermedades inflamatorias y secretoras de las vias respiratorias, y de tos iatrogenica; rinitis aguda y cronica, incluidas la rinitis medicamentosa y rinitis vasomotora; rinitis perenne y estacional incluida la nerviosa (fiebre del heno) ; poliposis nasal; infeccion viral aguda incluidos el resfriado comun y la infeccion debida a virus sinticial respiratorio, influenza, coronavirus (incluido el 5RAG) y adenovirus;

2. hueso y articulaciones: artritis asociadas con o que incluyen osteoartritis/osteoartrosis, tanto primarias como secundarias a, por ejemplo, displasia congenita de cadera; espondilitis cervical y lumbar, dolor lumbar y de cuello; artritis reumatoide y enfermedad de 5till; espondiloartropatias seronegativas incluidas la espondilitis anquilosante, artritis psoriasica, artritis reactiva y espondiloartropatia indiferenciada; artritis septica y otras artropatias, y trastornos oseos relacionados con infeccion como tuberculosis, incluida la enfermedad de Potts y el sindrome de Poncet; sinovitis aguda y cronica inducida por cristales incluida la gota por urato, enfermedad por deposito de pirofosfato de calcio e inflamacion de tendon, sinovial y bursitis relacionadas con apatita de calcio; enfermedad de Behget; sindrome de 5jogren primario y secundario; esclerosis sistemica y esclerodermia limitada; lupus eritematoso sistemico, enfermedad mixta del tejido conjuntivo y enfermedad indiferenciada del tejido conjuntivo; miopatias inflamatorias incluidas la dermatomiositis y polimiositis; polimialgia reumatica; artritis juvenil incluidas las artritis inflamatorias idiopaticas de cualquier distribucion articular y los sindromes asociados, y fiebre reumatica y sus complicaciones sistemicas; vasculitis incluida la arteritis de celulas gigantes, la arteritis de Takayasu, el sindrome de Churg-5trauss, poliarteritis nodosa, poliarteritis microscopica y vasculitis asociadas con infeccion viral, reacciones de hipersensibilidad, crioglobulinas y paraproteinas; lumbago; fiebre mediterranea familiar, sindrome de Muckle-Wells y fiebre de ºibernia familiar, enfermedad de Kikuchi; artalgias inducidas por farmacos, tendinitis y miopatias;

3. dolor y remodelacion del tejido conjuntivo de trastornos musculoesqueleticos debidos a lesiones [por ejemplo, lesiones deportivas] o enfermedades: artritis (por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis, gota o artropatia por cristales) , otra enfermedad articular (como degeneracion de disco intervertebral o degeneracion de la articulacion temporomandibular) , enfermedad de remodelacion osea (como osteoporosis, enfermedad de Paget u osteonecrosis) , policondritis, esclerodermia, trastorno mixto del tejido conjuntivo, espondiloartropatias o periodontopatia (como periodontitis) ;

4. piel: psoriasis, dermatitis atopica, dermatitis de contacto u otras dermatosis eccematosas y reacciones de hipersensibilidad retardada; fitodermatitis y fotodermatitis; dermatitis seborreica, dermatitis herpetiforme, liquen plano, liquen escleroatrofico, piodermia gangrenosa, sarcoide cutaneo, lupus eritematoso discoide, penfigo, penfigoide, epidermolisis ampollar, urticaria, angioedema, vasculitides, eritemas toxicos, eosinofilias cutaneas, alopecia areata, calvicie de patron masculino, sindrome de 5weet, sindrome de Weber-Christian, eritema multiforme; celulitis, tanto infecciosa como no infecciosa; paniculitis; linfomas cutaneos, cancer de piel no melanico y otras lesiones displasicas; trastornos inducidos por farmacos incluida en erupciones... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de formula (I) :

F (I)

como una mezcla de acido (2S) -2- ({3'-cloro-4'-[ (2, 2-dimetilpirrolidin-1-il) carbonil]-5-fluorobifenil-2-il}oxi) propanoico y 5 acido (2R) -2- ({3'-cloro-4'-[ (2, 2-dimetilpirrolidin-1-il) carbonil]-5-fluorobifenil-2-il}oxi) propanoico,

o solvatos farmaceuticamente aceptables de estos o sales farmaceuticamente aceptables de estos o solvatos de sales farmaceuticamente aceptables.

2. Una mezcla de acuerdo con la reivindicacion 1 en la que el acido (2S) -2- ({3'-cloro-4'-[ (2, 2-dimetilpirrolidin-1il) carbonil]-5-fluorobifenil-2-il}oxi) propanoico esta presente al menos en un 95%.

3. Una mezcla de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2 en la que el acido (2S) -2- ({3'-cloro-4'-[ (2, 2-dimetilpirrolidin-1il) carbonil]-5-fluorobifenil-2-il}oxi) propanoico y el acido (2R) -2- (3'-cloro-4'-[ (2, 2-dimetilpirrolidin-1-il) carbonil]-5fluorobifenil-2-il}oxi) propanoico estan en forma de la sal de 2-metilpropan-2-amina.

4. Un compuesto que es el acido (25) -2- ({3º-cloro-4º-[ (2, 2-dimetilpirrolidin-1-il) carbonil]-5-fluorobifenil-2il}oxi) propanoico de formula (I) :

F

(I)

o un solvato farmaceuticamente aceptable de este o una sal farmaceuticamente aceptable de este o un solvato de una sal farmaceuticamente aceptable.

5. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 4 en forma de una sal de amina.

6. Una sal de acuerdo con la reivindicacion 5 que es la sal del acido (2S) -2- ({3'-cloro-4'-