Compuestos enantioméricos con actividad antibacteriana.

Un compuesto ópticamente activo de fórmula (IIa): **Fórmula**

en la que:

X está seleccionado entre el grupo que consiste en NH, O, S, SO, SO2 o CH2;

n es 1, 2 o 3;

* indica un átomo de carbono asimétrico, en el que cuando n es 2 o 3, entonces * es la configuración R; enel que cuando n es 1 y X es CH2, entonces * es la configuración R; y en el que cuando n es 1 y X estáseleccionado entre el grupo que consiste en NH, O, S, SO o SO2, entonces * es la configuración S;R1 está seleccionado independientemente entre halo, ciano, hidroxilo, alquilo (C1-6) (opcionalmentesustituido con halo, hidroxilo, amino, carboxi, o alcoxicarbonilo (C1-6)), cicloalquilo (C3-7), alcoxi (C1-6), amino,mono- o dialquilamino (C1-6), acilamino, carboxi, alcoxicarbonilo (C1-6), carboxialquiloxi (C1-6), alquiltio (C1-6),alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6), sulfamoílo, mono- y dialquilsulfamoílo (C1-6), carbamoílo, mono- ydialquilcarbamoílo y heterocíclico;

m es 0, 1, 2, 3 o 4;

R2 está seleccionado independientemente entre halo, ciano, hidroxilo, alquilo (C1-6) (opcionalmentesustituido con halo, hidroxilo, amino, carboxi o alcoxicarbonilo (C1-6)), cicloalquilo (C3-7), alcoxi (C1-6), amino,mono- o dialquilamino (C1-6), acilamino, carboxi, alcoxicarbonilo (C1-6), carboxialquiloxi (C1-6), alquiltio (C1-6),alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6), sulfamoílo, mono- y dialquilsulfamoílo (C1-6), carbamoílo, mono- ydialquilcarbamoílo y heterocíclico; y

cuando Z1 es S, Z2 y Z3 son CH; cuando Z2 es S, Z1 y Z3 son CH; y cuando Z3 es S, Z1 y Z2 son CH..

Compuestos enantioméricos con actividad antibacteriana

Campo técnico

La presente invención se refiere a nuevos enantiómeros de compuestos heteroaromáticos bicíclicos que inhiben metionil ARNt sintetasas bacterianas (MetRS) y a procedimientos para su preparación y su uso en terapia como agentes antibacterianos. Además, la presente invención se refiere al uso de estos compuestos enantioméricos en el tratamiento de infecciones y enfermedades basadas en Clostridium difficile.

Antecedentes de la invención La búsqueda de agentes antibacterianos se inició a finales del siglo XIX con la idea de que los "gérmenes" causaban enfermedades humanas. Durante el siglo pasado, los científicos han desarrollado diversos fármacos útiles en la dirección y en la inhibición de numerosas cepas bacterianas. En particular, se desarrollaron agentes antibacterianos conocidos como antibióticos y son de uso común en todo el mundo industrializado para tratar la mayoría de las infecciones bacterianas conocidas. Originalmente, los antibióticos como la penicilina inhibían la replicación de bacterias mediante el bloqueo de la acción de la transpeptidasa, una enzima responsable de la construcción de las paredes celulares bacterianas. Sin embargo, debido al uso excesivo y a las adaptaciones de resistencia de muchas cepas bacterianas, muchos antibióticos han perdido parte o la totalidad de su eficacia en el tratamiento de la infección. Resultaría útil una línea de agentes antibacterianos que tengan como diana nuevos mecanismos de crecimiento molecular para evitar un aumento adicional de resistencia a antibióticos. Una de dichas dianas es la ARNt sintetasa.

Las ARNt sintetasas están implicadas en la biosíntesis de proteínas de modo que se puede esperar que la inhibición de las mismas conduzca a una detención del crecimiento celular. Por lo tanto, por ejemplo, se ha mostrado que el compuesto mupirocina es un inhibidor de la isoleucil ARNt sintetasa. La mupirocina es producida por el organismo Pseudomonas fluorescens, y es un agente antibacteriano usado como el principio activo en el producto Bactroban®, comercializado por GlaxoSmithKline. Cada ARNt sintetasa representa una diana distinta para el descubrimiento de fármacos. Los inhibidores de ARNt sintetasa que son selectivos para células bacterianas más que para células de mamífero son de interés terapéutico considerable ya que tienen el potencial de usarse como agentes antibacterianos.

Recientemente se ha determinado la secuencia de los genes de ARNt sintetasa en el organismo Gram positivo S. aureus (véase, por ejemplo, la solicitud de Patente Europea Nº 97300317, 1, SmithKline Beecham, para MetRS de S. aureus) , facilitando de este modo el procedimiento de identificación de inhibidores. Además, también se ha publicado la secuencia de los genes de ARNt sintetasa en otras bacterias patógenas, por ejemplo el organismo Gram negativo H. influenzae (R.D. Fleischmann y col., Science, 269, 496-512, 1995) .

Recientemente se han desvelado varios compuestos por su actividad inhibidora hacia MetRS y por su capacidad como agentes antibacterianos. Por ejemplo, el documento WO 00/219 49 describe diversos compuestos de quinolona 2- (sustituidos con NH- u O-) , que son inhibidores de la metionil ARN-t sintetasa. En particular, Jarvest y col. describieron diversos compuestos heteroaromáticos bicíclicos que han mostrado cierto grado de inhibición de MetRS que incluye un compuesto en particular que es el enantiómero con la configuración R de un compuesto de tetrahidroquinolina en el lado izquierdo (Bioorg. & Med. Chem. Lett. 14 (2004) 3937-3941) .

Una diana bacteriana particularmente interesante es el organismo Clostridium difficile (C. difficile) . C. difficile se está convirtiendo en un agente infeccioso cada vez más frecuente, siendo de un uno a un tres por ciento de los individuos sanos portadores del organismo. (Bartlett y Perl, N. Engl. J Med., 353, 2503-2505, 2005; Clabots y col., J Infect. Dis., 166, 561-567, 1992; McFarland y col., N. Engl. J Med., 320, 204-210, 1989) . El riesgo de infección y de enfermedad se vuelven cada vez más frecuentes en personas mayores, inmunodeficientes, y especialmente, en las personas mayores en centros asistenciales, por ejemplo, residencias de ancianos, hospitales, consultorio médico, etc. Pocos fármacos antibacterianos convencionales han mostrado ser prometedores en el tratamiento de C. difficile, de hecho sólo la vancomicina está aprobada por la FDA para el tratamiento de la diarrea asociada a C. difficile (DACD) . Como tal, existe una necesidad en la técnica para obtener enfoques adicionales para el tratamiento de la infección por C. difficile, especialmente tratamientos que eviten los tratamientos antibióticos convencionales y por lo tanto la resistencia a antibióticos.

La presente invención se ha descubierto en este contexto.

Descripción detallada de la invención La invención proporciona compuestos nuevos que son inhibidores potentes de la metionil ARNt sintetasa bacteriana (MetRS) . Se muestra que los compuestos de la invención tienen amplia aplicabilidad como agentes antibacterianos para numerosas bacterias Gram-positivas y Gram-negativas. Los inhibidores de MetRS tienen la mejor actividad frente a organismos Gram-positivos y una actividad mucho más débil frente a organismos Gram-negativos. En particular, se muestra que los compuestos de la invención tienen actividad antibacteriana sorprendentemente

potente frente a C. difficile.

Los compuestos de la invención son nuevos enantiómeros heteroaromáticos bicíclicos que muestran una inhibición inesperada y potente de MetRS bacteriana. Estos compuestos muestran poca o ninguna inhibición de MetRS de mamífero. Los compuestos de la invención son para uso en terapia como agentes antibacterianos. En particular, los compuestos de la invención han mostrado potencia sorprendentemente fuerte frente a bacterias Gram-positivas y en particular frente a C. difficile.

En el presente documento se describen compuestos de fórmula (I) :

en la que: Ar es el sustituyente en el lado derecho (RHS) y tiene un grupo arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir; X está seleccionado entre el grupo que consiste en NH, O, S, SO, SO2, o CH2; n es 1, 2 o 3;

* indica un átomo de carbono asimétrico, en el que cuando n es 2 o 3, entonces * es la configuración R; en la que cuando n es 1 y X es CH2, entonces * es la configuración R; y en la que cuando n es 1 y X está seleccionado entre el grupo que consiste en NH, O, S, SO, o SO2, entonces * es la configuración S.

m es 0, 1, 2, 3 o 4; y

R1 está seleccionado independientemente entre halo, ciano, hidroxilo, alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido con halo, hidroxilo, amino, carboxi, o alcoxicarbonilo (C1-6) ) , cicloalquilo (C3-7) , alcoxi (C1-6) , amino, mono- o dialquilamino (C1-6) , acilamino, carboxi, alcoxicarbonilo (C1-6) , carboxialquiloxi (C1-6) , alquiltio (C1-6) , alquilsulfinilo (C1-6) , alquilsulfonilo (C1-6) , sulfamoílo, mono- y dialquilsulfamoílo (C1-6) , carbamoílo, mono- y dialquilcarbamoílo (C1-6) y heterocíclico.

En el presente documento también se describen los compuestos de fórmula (IIb) :

en la que: X está seleccionado entre el grupo que consiste en NH, O, S, SO, SO2, o CH2; n es 1, 2 o 3;

* indica un átomo de carbono asimétrico, en el que cuando n es 2 o 3, entonces * es la configuración R; en el que cuando n es 1 y X es CH2, entonces * es la configuración R; y en el que cuando n es 1 y X está seleccionado entre el grupo que consiste en NH, O, S, SO, o SO2, entonces * es la configuración S;

R1 está seleccionado independientemente entre halo, ciano, hidroxilo, alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido con halo, hidroxilo, amino, carboxi, o alcoxicarbonilo (C1-6) ) , cicloalquilo (C3-7) , alcoxi (C1-6) , amino, mono- o dialquilamino (C1-6) , acilamino, carboxi, alcoxicarbonilo (C1-6) , carboxialquiloxi (C1-6) , alquiltio (C1-6) , alquilsulfinilo (C1-6) , alquilsulfonilo (C1-6) , sulfamoílo, mono- y dialquilsulfamoílo (C1-6) , carbamoílo, mono- y dialquilcarbamoílo (C1-6) y heterocíclico;

m es 0, 1, 2, 3 o 4;

p es 0, 1, 2 o 3;

R2 está seleccionado independientemente entre halo, ciano, hidroxilo, alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido con halo, hidroxilo, amino, carboxi, o alcoxicarbonilo (C1-6) ) , cicloalquilo (C3-7) , alcoxi (C1-6) , amino, mono- o dialquilamino (C1-6) , acilamino, carboxi, alcoxicarbonilo (C1-6) , carboxialquiloxi (C1-6) , alquiltio (C1-6) , alquilsulfinilo (C1-6) , alquilsulfonilo (C1-6) , sulfamoílo, mono- y dialquilsulfamoílo (C1-6) , carbamoílo, mono- y dialquilcarbamoílo (C1-6) y heterocíclico.

Una realización de la presente invención es un... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto ópticamente activo de fórmula (IIa) :

en la que:

X está seleccionado entre el grupo que consiste en NH, O, S, SO, SO2 o CH2; n es 1, 2 o 3;

* indica un átomo de carbono asimétrico, en el que cuando n es 2 o 3, entonces * es la configuración R; en el que cuando n es 1 y X es CH2, entonces * es la configuración R; y en el que cuando n es 1 y X está seleccionado entre el grupo que consiste en NH, O, S, SO o SO2, entonces * es la configuración S;

R1

está seleccionado independientemente entre halo, ciano, hidroxilo, alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido con halo, hidroxilo, amino, carboxi, o alcoxicarbonilo (C1-6) ) , cicloalquilo (C3-7) , alcoxi (C1-6) , amino, mono- o dialquilamino (C1-6) , acilamino, carboxi, alcoxicarbonilo (C1-6) , carboxialquiloxi (C1-6) , alquiltio (C1-6) , alquilsulfinilo (C1-6) , alquilsulfonilo (C1-6) , sulfamoílo, mono- y dialquilsulfamoílo (C1-6) , carbamoílo, mono- y dialquilcarbamoílo y heterocíclico;

m es 0, 1, 2, 3 o 4; R2

está seleccionado independientemente entre halo, ciano, hidroxilo, alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido con halo, hidroxilo, amino, carboxi o alcoxicarbonilo (C1-6) ) , cicloalquilo (C3-7) , alcoxi (C1-6) , amino, mono- o dialquilamino (C1-6) , acilamino, carboxi, alcoxicarbonilo (C1-6) , carboxialquiloxi (C1-6) , alquiltio (C1-6) , alquilsulfinilo (C1-6) , alquilsulfonilo (C1-6) , sulfamoílo, mono- y dialquilsulfamoílo (C1-6) , carbamoílo, mono- y

dialquilcarbamoílo y heterocíclico; y cuando Z1 es S, Z2 y Z3 son CH; cuando Z2 es S, Z1 y Z3 son CH; y cuando Z3 es S, Z1 y Z2 son CH.

2. Un compuesto ópticamente activo de la reivindicación 1 que tiene la fórmula (III) :

3. El compuesto ópticamente activo de la reivindicación 2 en el que (R1) m es una sustitución en las posiciones 6, 8 y

pueden ser los mismos o diferentes sustituyentes, en el que los sustituyentes están seleccionados entre el grupo que consiste en bromo, cloro, yodo y sulfano.

4. Un compuesto ópticamente activo de la reivindicación 1 que tiene una fórmula (V) :

5. El compuesto ópticamente activo de la reivindicación 4 en el que (R1) m es una sustitución en las posiciones 5, 7 y

pueden ser los mismos o diferentes sustituyentes, en el que los sustituyentes están seleccionados entre el grupo que consiste en bromo, cloro, yodo y sulfano.

6. Un compuesto ópticamente activo de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:

5. [3- ( (R) (-) -5, 7-Dibromo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-1-ilamino) -propilamino]-4H-tieno[3, 2-b]piridin-7-ona; 5-[3- ( (R) (+) -8-Bromo-6-cloro-croman-4-ilamino) -propilamino]-4H-tieno[3, 2-b]piridin-7-ona; 5-[3- ( (R) (+) -6, 8-Dibromo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-4-ilamino) -propilamino]-4H-tieno[3, 2-b]piridin-7-ona;

5-[3- ( (R) (+) -6, 8-Dibromo-croman-4-ilamino) -propilamino]-4H-tieno[3, 2-b]piridin-7-ona; y 5-[3- ( (S) -5, 7-Dibromo-2, 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -propilamino]-4H-tieno[3, 2-b]piridin-7-ona.

7. Una sal del compuesto de la reivindicación 1.

8. La sal de la reivindicación 7 en donde la sal es una sal farmacéuticamente aceptable.

9. Un compuesto según la reivindicación 1 para uso para el tratamiento de infecciones bacterianas. 10 10. Un compuesto de la reivindicación 1 para uso para el tratamiento de una infección bacteriana en un ser humano.

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptables.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11 para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 11 para uso para el tratamiento de una infección bacteriana en 15 un ser humano.