Compuestos de piridona.

Un compuesto que tiene la siguiente Fórmula I: **Fórmula**

o una sal del mismo.

Compuestos de piridona Antecedentes de la invención El factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) , también conocido como factor de dispersión (FD) , debido a su capacidad para alterar la formación de colonias in vitro, es una citocina mesenquimalmente derivada que se sabe que induce respuestas pleiotrópicas múltiples en células normales y neoplásicas (Sonnenberg y co, , J. Cell Biol.. 123:223-235, 1993; Matsumato y col., Crit. Rev. Oncog. 3:27-54, 1992; y Stoker y col., Nature 327:239-242, 1987) . Se sabe que estas respuestas que incluyen la proliferación en células tanto epiteliales como endoteliales, la disociación de colonias epiteliales en células individuales, la estimulación de la movilidad (motogénesis) de células epiteliales, supervivencia celular, inducción de morfogénesis celular (Montesano y col., Cell, 67:901-908, 1991) , y estimulación de invasión (Stella y col., Int. J. Biochem. Cell. 12:1357-62, 1999 y Stuart y col Int. J. Exp. Path. 81:1730, 2000) , todos procesos críticos causantes de metástasis. También se ha descrito que el HGF estimula la angiogénesis (Bussolino y col., J. Cell Biol.. 119:629-641, 1992) . Además, el HGF desempeña una función crítica en la regeneración de tejidos, curación de heridas y procesos embrionarios normales, todos ellos dependientes de movilidad y proliferación celular.

El HGF inicia estos procesos fisiológicos a través de la unión a alta afinidad con su receptor afín, el receptor Met de la proteína tirosina quinasa, un protooncogén identificado (Park y col, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 84:6379-83, 1987 y Bottaro y col, Science 251:802-4, 1991) . La forma madura de Met consiste en una subunidad α externa altamente glucosilada así como en una subunidad β con un gran dominio extracelular, un segmento transmembrana y un dominio tirosina quinasa citoplasmático. El acoplamiento con ligandos induce la dimerización de Met lo que da como resultado un receptor activado autofosforilado. La activación de Met promueve cascadas de transducción de señal definidas por transfosforilación de restos clave de tirosina citoplasmática responsables de la acumulación de proteínas efectoras múltiples (Furge y col., Oncogene 9:5582-9, 2000) . Lo anterior incluye la subunidad p85 de la Pi3 quinasa, fosfolipasa Cγ (Gaul y col., Oncogene 19:1509-18, 2000) , proteínas adaptadoras Grb2 y Shc, la proteína fosfatasa SHP2 y Gabl. La última adaptadora ha surgido como la molécula de acoplamiento aguas abajo que se convierte en tirosina fosforilada en respuesta a la ocupación del ligando (Schaeper y col., J. Cell Biol.. 149:1419-32, 2000; Bardelli, y col, Oncogene 18:. 1139-1146, 1999 y Sachs y col., J. Cell Biol.. 150:1375-R4, 2000) . La activación de otras moléculas señalizadoras se ha descrito en células estimuladas por HGF, más particularmente Ras, MAP quinasas, STAT, ERK-1, -2 y FAK (Tanimura y col., Oncogene 17:57-65, 1998; Lai y col., J. Biol. Chem. 275:7474-80 2000 y Purga y col., Oncogene 19:5582-9, 2000) . La función de muchas de estas moléculas señalizadoras se ha establecido bien en la proliferación celular.

El receptor Met, denominado también receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (HGFR) , se expresa predominantemente en células epiteliales, aunque también se ha identificado en células endoteliales, mioblastos, células hematopoyéticas y neuronas motoras. La sobreexpresión del HGF y la activación de Met se han asociado con la aparición y desarrollo de diversos tipos de tumores diferentes así como con la promoción de enfermedad metastásica. Eviidencias iniciales que asocian a Met con cáncer están soportadas por la identificación de mutaciones de sentido erróneo del dominio quinasa, que predispone a los individuos a carcinomas renales papilares (CRP) y a carcinomas hepatocelulares (CHC) (Lubensky y col., Amer. J. Pathology, 155:517-26, 1999) . También se han identificado formas mutadas de Met en cáncer de ovario, CHC infantil, carcinoma gástrico, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, carcinoma pulmonar no microcítico, metástasis colorrectal (Christensen y col, Cancer Res., 63:7345-55, 2003; Lee y col., Oncogene, 19:4947-53, 2000 y Direnzo y col., Clin. Cancer Res., 1:147-54, 1995) . Además, otras pruebas que confirman la función de Met en cáncer se basan en la sobreexpresión de HGF y el receptor Met en diversos tumores, incluyendo carcinomas pancreáticos, de tiroides y de ovario. También se ha demostrado estar amplificado en metástasis hepática de carcinomas colorrectales (Rong y col. Cancer Res. 55:1963-1970, 1995; Rong y col. Cancer Res. 53:5355-53360, 1993; Kenworthy y col., Br. J. Cancer 66:243247, 1992 y Scarpino y col. J. Pathology 189:570-575, 1999) . TPR-Met (una forma activada similar a BCR/Abl en CML) se ha descrito e identificado en carcinoma gástrico humano (PNAS 88:4892-6, 1991) . En pacientes con carcinoma mamario invasivo y en un reciente estudio realizado en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, la expresión del receptor o del ligando es un indicativo de disminución de supervivencia, asociando además a Met con el desarrollo tumoral (Camp y col., Cancer 96:2259-65 1999 y Masuya y col., Br. J. Cáncer; 90:1555-62, 2004) . En general, la mayoría de los tumores humanos y líneas celulares tumorales de origen mesenquimal expresan inapropiadamente el HGFR y/o el HGF.

Numerosos datos experimentales confirman la función del HGF y Met en la invasión, crecimiento, supervivencia y avance tumoral, conduciendo finalmente a metástasis. Preclínicamente, la expresión transgénica del HGF da como resultado un fenotipo metastático (Takayama y col., PNAS, 94:701-6, 1997) y un Met amplificado/sobreexpresado que transforma espontáneamente células NIH-3T3 (Cooper y col., EMBO J., 5:2623-8, 1986) .

Los agentes biológicos, tales como ribozimas, anticuerpos y ARN antisentido que se dirigen al HGF o a Met han mostrado que inhiben la tumorogénesis (Stabile y col., Gene Therapy, 11:325-35, 2004, Jiang y col., Clin.Cáncer Res, 9:4274-81, 2003 y Genentech US 6.214.344, 2001) . Por tanto, se espera que moduladores quinasa selectivos, de molécula pequeña, que se dirigen a Met tengan potencial terapéutico para el tratamiento de cánceres en los que

la activación del receptor Met desempeña una función crítica en el desarrollo y avance de tumores primarios y metástasis secundarias. También se sabe que el HGF regula la angiogénesis, un proceso crítico en el crecimiento y diseminación tumoral. Por tanto, existe la posibilidad de que esta clase de moduladores tenga un impacto sobre enfermedades dependientes de angiogénesis, así como de que puedan incluir, entre otras, retinopatía diabética, degeneración macular, obesidad y enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide.

Existen diversas solicitudes de patente que se refieren a compuestos que son útiles para el tratamiento de cánceres activados por Met. Véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos publicada US2005/0245530, publicada el 3 de noviembre del 2005. Sin embargo, los solicitantes han descubierto que los compuestos de la presente invención son sorprendentemente ventajosos.

Sumario de la invención La presente invención está dirigida al siguiente compuesto,

incluyendo sales del mismo. Los solicitantes han encontrado que el compuesto N- (4- (2-amino-3-cloropiridin-4-iloxi) 3-fluorofenil) -4-etoxi-1- (4- fluorofenil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida (Compuesto 1) y sus sales, son especialmente útiles para el tratamiento de cánceres relacionados con Met debido a su aumento de fuerza e inhibición reducida combinados, contra determinadas isoenzimas del CYP 450 en comparación con algunos inhibidores Met quinasa conocidos.

La presente invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, como se ha descrito anteriormente, o una sal del mismo en un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también está dirigida también al compuesto 1 para su uso en terapia en el tratamiento del cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, en el que el cáncer depende de la activación de Met, en el que la activación de Met se regula por amplificación génica, una mutación de Met activada y/o estimulación del HGF, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 y, como alternativa, administrar al menos un agente anticanceroso adicional.

En algunas realizaciones de la presente invención, el cáncer a tratar se selecciona de cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de riñón, cáncer de higado, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de páncreas/vesícula... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la siguiente Fórmula I:

o una sal del mismo.

2. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la siguiente Fórmula I:

o una sal del mismo en un vehículo farmacéuticamente aceptable.

3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en la que dicho vehículo farmacéuticamente 10 aceptable está comprendido de celulosa microcristalina y manitol o lactosa.

4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 o 3 que comprende además un agente lubricante.

5. La composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 2, 3 o 4, que comprende además un agente disgregante.

6. Uso de un compuesto que tiene la siguiente Fórmula I

o una sal del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.

7. El uso de acuerdo con la Reivindicación 6, en el que dicho cáncer depende de la activación de Met, en el que dicha activación de Met está regulada por amplificación génica, una mutación Met activada y/o estimulación del HGF.

8. El uso de acuerdo con la Reivindicación 6 o 7, en el que dicho cáncer es cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de riñón, cáncer de higado, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de páncreas/vesícula biliar, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, osteosarcoma, rabdomiosarcoma, MFH/ fibrosarcoma, glioblastomas/astrocitomas, melanoma o mesotelioma.

9. Un compuesto con que tiene la siguiente Fórmula I

o una sal del mismo, para su uso en terapia en el tratamiento de cáncer.

10. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 9, para su uso en terapia en el tratamiento de cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de riñón, cáncer de higado, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de páncreas/vesícula biliar, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, osteosarcoma, rabdomiosarcoma, MHF/fibrosarcoma, glioblastomas/astrocitomas, melanoma o mesotelioma.