Compuestos de isoindolina sustituidos en 5.

Un compuesto de fórmula (I): **Fórmula**

o una de sus sales,

solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptable, en donde:

n es 0 ó 1;

X es CH2, C≥O o C≥S;

R1 es:

a) -(CH2)mR3 o -CO(CH2)mR3, en donde

m es 0, 1, 2 ó 3; y

R3 es arilo o heteroarilo de 5-10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;

b) -C≥YR4, en donde

Y es O o S; y

R4 es:

alquil(C0-C10)-(heteroarilo o heterociclo de 5 a 10 miembros), dicho heteroarilo o heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo (C1-C6), halógeno, oxo, alcoxi (C1-C6), o -Z-alquilo(C1-C6), en donde Z es S o SO2, y en donde dicho alquilo (C1-C6) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; o

alquil(C0-C6)-(arilo de 5 a 10 miembros), dicho arilo opcionalmente sustituido con uno o más de: halógeno; alcoxi (C1-C6), él mismo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; alquilo (C1-C6), él mismo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; o -Z-alquilo(C1-C6), en donde Z es S o SO2, y en donde dicho alquilo (C1-C6) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; o

c) -C≥ZNHR6, en donde

Z es O o S; y

R6 es arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más de: halógeno; ciano; alquilendioxi (C1-C6); alcoxi (C1-C6), él mismo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; alquilo (C1-C6), él mismo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; o alquiltio (C1-C6) él mismo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; y

R2 es H o alquilo (C1-C6).

Compuestos de isoindolina sustituidos en 5

Esta invención se refiere a compuestos de isoindolina sustituidos en 5. También se describen composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y los compuestos para usar en métodos para tratar, prevenir y controlar diferentes trastornos.

Biopatología del cáncer y otras enfermedades El cáncer se caracteriza principalmente por un aumento del número de células anormales derivadas de un tejido normal dado, invasión de tejidos adyacentes por estas células anormales, o expansión linfática o por la sangre de células malignas a ganglios linfáticos regionales y a sitios distantes (metástasis) . Los datos clínicos y estudios de biología molecular indican que el cáncer es un proceso de múltiples etapas que empieza con cambios preneoplásicos pequeños, que en determinadas condiciones pueden avanzar a neoplasia. La lesión neoplásica puede evolucionar de forma clónica y desarrollar una capacidad creciente de invasión, crecimiento, metástasis y heterogeneidad, en especial en condiciones en las que las células neoplásicas escapan de la vigilancia inmunitaria del hospedante. Roitt, I., Brostoff, J and Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3rd ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993) .

Hay una gran variedad de cánceres que están descritos con detalle en la bibliografía médica. Los ejemplos incluyen cáncer de pulmón, colon, recto, próstata, mama, cerebro e intestino. La incidencia del cáncer sigue aumentando a medida que la población general envejece, se desarrollan nuevos cánceres y aumentan las poblaciones susceptibles (p. ej., personas infectadas con SIDA o expuestas en exceso a la luz solar) . Sin embargo, las opciones para el tratamiento del cáncer son limitadas. Por ejemplo, en el caso de cánceres de la sangre (p. ej., mieloma múltiple) , están disponibles pocas opciones de tratamiento, en especial cuando falla la quimioterapia convencional y el trasplante de médula ósea no es una opción. Existe una gran demanda de nuevos métodos y composiciones que se puedan usar para tratar pacientes con cáncer.

Muchos tipos de cáncer están asociados con la formación de nuevos vasos sanguíneos, un proceso conocido como angiogénesis. Se han elucidado varios de los mecanismos implicados en la angiogénesis inducida por tumor. El más directo de estos mecanismos es la secreción por las células tumorales de citoquinas con propiedades angiogénicas. Los ejemplos de estas citoquinas incluyen el factor de crecimiento fibroblástico ácido y básico (a, b-FGF) , angiogenina, factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) y TNFa. Alternativamente, las células tumorales pueden liberar péptidos angiogénicos a través de la producción de proteasas y la posterior rotura de la matriz extracelular, donde se almacenan algunas citoquinas (p. ej., b-FGF) . La angiogénesis también puede ser inducida indirectamente por el reclutamiento de células inflamatorias (en particular macrófagos) y su posterior liberación de citoquinas angiogénicas (p. ej., TNF-a, bFGF) .

Una variedad de otras enfermedades y trastornos también están asociados con, o se caracterizar por la angiogénesis no deseada. Por ejemplo, la angiogénesis potenciada o no regulada se ha implicado en una serie de enfermedades y afecciones médicas incluyendo, pero sin limitar, enfermedades neovasculares oculares, enfermedades neovasculares coroidales, enfermedades neovasculares de la retina, rubeosis (neovasculariazción del ángulo) , enfermedades víricas, enfermedades genéticas, enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas y enfermedades autoinmunitarias. Los ejemplos de dichas enfermedades y afecciones incluyen, pero sin limitar: retinopatía diabética; retinopatía del prematuro; rechazo de injerto córneo; glaucoma neovascular; fibroplasia retrolental; artritis; y vitreorretinopatía proliferativa.

Por consiguientes, los compuestos que pueden controlar la angiogénesis o inhibir la producción de determinadas citoquinas, incluyendo el TNFa, pueden ser útiles en el tratamiento y prevención de diferentes enfermedades y afecciones.

Métodos de tratamiento del cáncer

La terapia del cáncer actual puede implicar cirugía, quimioterapia, terapia hormonal y/o tratamiento con radiación para erradicar las células neoplásicas en un pacientes (véase, p. ej., Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., Chapter 12, Section IV) . Recientemente, la terapia del cáncer puede implicar también terapia biológica o inmunoterapia. Todos estos procedimientos plantean inconvenientes importantes para el paciente. La cirugía, por ejemplo, puede estar contraindicada debido a la salud de un paciente o puede ser inaceptable para el paciente. Además, la cirugía puede no eliminar completamente el tejido neoplásico. La terapia con radiación solo es eficaz cuando el tejido neoplásico presenta una sensibilidad mayor a la radiación que el tejido normal. La terapia con radiación a menudo también puede producir graves efectos secundarios. La terapia hormonal se da raramente como un solo agente. Aunque la terapia hormonal puede ser eficaz, a menudo se usa para prevenir o retrasar la recidiva del cáncer después de que otros tratamientos hayan eliminado la mayoría de las células de cáncer. Las terapias biológicas e inmunoterapias están limitadas en el número y pueden producir efectos secundarios tales como erupciones o hinchamientos, síntomas de tipo gripe, incluyendo fiebre, frío y fatiga, problemas del tracto digestivo o reacciones alérgicas.

Con respecto a la quimioterapia, hay una variedad de agentes quimioterapéuticos disponibles para el tratamiento del cáncer. Una mayoría de agentes quimioterapéuticos para el cáncer actúan inhibiendo la síntesis de ADN, inhibiendo directa o indirectamente la biosíntesis de precursores de trifosfato de desoxirribonucleótido, para prevenir la replicación del ADN y la división celular concomitante. Gilman et al., Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed. (McGraw Hill, N.Y.) .

A pesar de la disponibilidad de una variedad de agentes quimioterapéuticos, la quimioterapia tiene muchos inconvenientes. Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., ch. 12, sect. 10, 1998. Prácticamente todos los agentes quimioterapéuticos son tóxicos y la quimioterapia produce efectos secundarios significativos y a menudo peligrosos, incluyendo náuseas graves, depresión de la médula ósea e inmunosupresión. Adicionalmente, incluso con la administración de combinaciones de agentes quimioterapéuticos, muchas células tumorales son resistentes o desarrollan resistencia a los agentes quimioterapéuticos. De hecho, las células resistentes a los agentes quimioterapéuticos particulares usados en el protocolo de tratamiento, a menudo demuestran ser resistentes a otros fármacos, incluso si esos agentes actúan por diferente mecanismo al de los fármacos usados en el tratamiento específico. Este fenómeno se denomina fármaco pleótropo o multirresistencia a fármacos. Debido a la resistencia a los fármacos, muchos cánceres demuestran ser o se convierten en refractarios a los protocolos de tratamiento quimioterapéutico estándar.

Otras enfermedades o afecciones asociadas con, o caracterizadas por la angiogénesis indeseada, también son difíciles de tratar. Sin embargo, se ha propuesto que algunos compuestos tales como la protamina, heparina y esteroides son útiles en el tratamiento de determinadas enfermedades específicas. Taylor et al., Nature 297:307 (1982) ; Folkman et al., Science 221:719 (1983) ; y patentes de EE.UU. nº 5.001.116 y 4.994.443.

Todavía hay una necesidad significativa de métodos eficaces para tratar, prevenir y controlar el cáncer y otras enfermedades y afecciones, en particular para enfermedades que son refractarias a los tratamientos estándar, tales como la cirugía, terapia con radiación, quimioterapia y terapia hormonal, mientras que se reducen o evitan las toxicidades y/o efectos secundarios asociados con las terapias convencionales.

El documento WO 2004/103274 se refiere a determinados compuestos inmunomoduladores para el tratamiento del cáncer. El documento US 5.635.517 se refiere a determinados métodos para reducir los niveles de TNFa.

Esta invención se dirige, en parte, a compuestos de isoindol sustituidos en 5, y a sus sales, solvatos (p. ej., hidratos)

o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables.

Esta invención también abarca el compuesto de esta invención o una de sus sales, solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptable, para usar en métodos para el tratamiento y control de diferentes enfermedades y trastornos.

La invención también abarca el compuesto de esta invención, o una de sus sales,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

o una de sus sales, solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptable, en donde:

n es 0 ó 1; X es CH2, C=O o C=S; R1 es:

a) - (CH2) mR3 o -CO (CH2) mR3, en donde m es 0, 1, 2 ó 3; y

R3 es arilo o heteroarilo de 5-10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; b) -C=YR4, en donde Y es O o S; y R4 es: alquil (C0-C10) - (heteroarilo o heterociclo de 5 a 10 miembros) , dicho heteroarilo o heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo (C1-C6) , halógeno, oxo, alcoxi (C1-C6) , o -Z-alquilo (C1-C6) , en donde Z es S o SO2, y en donde dicho alquilo (C1-C6) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; o alquil (C0-C6) - (arilo de 5 a 10 miembros) , dicho arilo opcionalmente sustituido con uno o más de: halógeno; alcoxi (C1-C6) , él mismo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; alquilo (C1-C6) , él mismo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; o -Z-alquilo (C1-C6) , en donde Z es S o SO2, y en donde dicho alquilo (C1-C6)

puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; o c) -C=ZNHR6, en donde Z es O o S; y

R6 es arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más de: halógeno; ciano; alquilendioxi (C1-C6) ; alcoxi (C1-C6) , él mismo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; alquilo (C1-C6) , él 25 mismo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; o alquiltio (C1-C6) él mismo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; y R2 es H o alquilo (C1-C6) .

2. Un compuesto de fórmula (II) :

o una de sus sales, solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptable, en donde: n es 0 ó 1; X es CH2 o C=O; R7 es - (CH2) mR9, en donde m es 0, 1, 2 ó 3, y R9 es arilo o heteroarilo de 5-10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; y

R8 es H o alquilo (C1-C6) . 3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde X es C=O o CH2; o en donde R9 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, o en donde R9 es furilo o benzofurilo. 4. El compuesto de la reivindicación 2, en donde el compuesto es:

o 5. Un compuesto de fórmula (III) :

o una de sus sales, solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptable, en donde: 10 X es CH2 o C=O;

Y es O o S; R10

es: alquilo (C5-C10) ; alcoxi (C5-C10) ; alquil (C0-C10) - (heteroarilo o heterociclo de 5 a 10 miembros) , dicho heteroarilo o heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo (C1-C6) , halógeno, oxo, alcoxi (C1-C6) , o -Z-alquilo (C1-C6) , en donde Z es S o SO2, y en donde dicho alquilo (C1-C6) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; alquil (C0-C10) - (arilo de 5 a 10 miembros) , dicho arilo opcionalmente sustituido con uno o más de: halógeno; alcoxi (C1-C6) , él mismo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; alquilo (C1-C6) , él mismo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; o -Z-alquilo (C1-C6) , en donde Z es S o SO2, y en donde dicho alquilo (C1-C6)

puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; butil-CO-O-tBu; o butil-COOH; y R11 es H o alquilo (C1-C6) .

6. El compuesto de la reivindicación 5,

en donde X es C=O o CH2; o en donde R10 es pentilo, hexilo, pentiloxi, hexiloxi, tiofenilo o furilo, o en donde R10 es fenilo o metil-fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos. 7. El compuesto de la reivindicación 5, en donde el compuesto es:

o 8. Un compuesto de fórmula (IV) :

o una de sus sales, solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptable, en donde: 5 X es CH2 o C=O;

Y es O o S; R13

es: propilo, butilo, pentilo o hexilo; propiloxi, butiloxi, pentiloxi o hexiloxi; arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más de: halógeno; ciano; alquilendioxi (C1-C6) ; alcoxi (C1-C6) , él mismo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; alquilo (C1-C6) , él mismo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; o alquiltio (C1-C6) , él mismo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; y R14 es H o alquilo (C1-C6) .

9. El compuesto de la reivindicación 8, en donde X es C=O o CH2; o en donde R13 es propilo, butilo, pentilo o hexilo, o en donde R13 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

10. El compuesto de la reivindicación 8, en donde el compuesto es:

o 11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.

12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para usar en un método para tratar, controlar o prevenir una enfermedad o trastorno, en donde la enfermedad o trastorno es el cáncer, un trastorno asociado con la angiogénesis, dolor, degeneración macular, o un síndrome relacionado, una enfermedad de la piel, un trastorno pulmonar, un trastorno relacionado con el aminato, una enfermedad parasitaria, un trastorno de inmunodeficiencia, un trastorno del SNC, lesión del SNC, aterosclerosis o un trastorno relacionado, sueño disfuncional o un trastorno relacionado, hemoglobinopatía o un trastorno relacionado, o un trastorno relacionado con el TNFa.

13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para usar en el método de la reivindicación 12, 10 en el que el método comprende además la administración de uno o más agentes activos adicionales.

14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para usar en el método de la reivindicación 12, en el que el compuesto, o una de sus sales, solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptable, se administra por vía oral o parenteral.

15. Una forma farmacéutica de una sola unidad que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que opcionalmente es un comprimido o una cápsula.