Compuestos de isoindol imida y composiciones que los comprenden y métodos para usarlo.
Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**
o su sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable,
donde:
X es O u S;
R1 es H o metilo;
R2 es alcoxi(C1-C4) o NHR4; y
R4 es cicloalquilo(C3-C6); o R4 es arilo(C6-C10) o un heteroarilo de 5 a 10 miembros, ambos opcionalmentesustituidos con alcoxi(C1-C4), donde el arilo o heteroarilo es fenilo o piridilo.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/033278.
Solicitante: CELGENE CORPORATION.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 86 MORRIS AVENUE SUMMIT, NJ 07901 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: MULLER, GEORGE, W., MAN, HON-WAH, RUCHELMAN,ALEXANDER,L, CHEN,Roger,S.C.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/45 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo grupos oxo unidos directamente al heterociclo, p. ej. cicloheximida.
- C07D401/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D405/14 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D409/14 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D413/14 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D417/14 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › que contiene tres o más heterociclos.
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Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula (I) :
o su sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable, donde:
X es O u S; R1 es H o metilo; R2 es alcoxi (C1-C4) o NHR4; y R4 es cicloalquilo (C3-C6) ; o R4 es arilo (C6-C10) o un heteroarilo de 5 a 10 miembros, ambos opcionalmente sustituidos con alcoxi (C1-C4) , donde el arilo o heteroarilo es fenilo o piridilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1 o su sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable donde X es O.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o su sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable donde X es S.
4. El compuesto de la reivindicación 1 o su sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable donde R2 15 es NHR4.
5. El compuesto de la reivindicación 1, que es:
2 1-Ciclohexil-3-[2- (2, 6-dioxo-piperidin-3-il) -1-oxo-2, 3-dihidro-1Hisoindol-4-ilmetil]-urea
9 1-[2- (2, 6-Dioxo-piperidin-3-il) -1-oxo-2, 3-dihidro-1H-isoindol-4ilmetil]-3-fenil-urea
10 Terc-butil éster del ácido [2- (2, 6-Dioxo-piperidin-3-il) -1-oxo-2, 3dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-carbámico
15 1-[2- (2, 6-Dioxo-piperidin-3-il) -1-oxo-2, 3-dihidro-1H-isoindol-4ilmetil]-3- (3-metoxi-fenil) -urea
16 1-[2- (2, 6-Dioxo-piperidin-3-il) -1-oxo-2, 3-dihidro-1H-isoindol-4ilmetil]-3- (4-metoxi-fenil) -urea
17 1-[2- (2, 6-Dioxo-piperidin-3-il) -1-oxo-2, 3-dihidro-1H-isoindol-4ilmetil]-3- (2-metoxi-fenil) -urea
24 1-[2- (2, 6-Dioxo-piperidin-3-il) -1-oxo-2, 3-dihidro-1H-isoindol-4ilmetil]-3-piridin-3-il-urea
35 1-Ciclohexil-3-[2- (2, 6-dioxo-piperidin-3-il) -1-oxo-2, 3-dihidro-1Hisoindol-4-ilmetil]-tiourea
6. Un compuesto de fórmula (II) :
o su sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable, donde: R1 es H o metilo; y
R2 es arilo (C6-C10) sustituido con uno o más alcoxi (C1-C4) sustituido con NH2, NH (CH3) , N (CH3) 2 o un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; donde el arilo (C6-C10) se encuentra además opcionalmente sustituido con uno o más de: alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido con NH2, NH (CH3) , o N (CH3) 2; alcoxi (C1-C4) ; cicloalquilo (C3-C6) ; ariloxi (C5-C10) ; hidroxi; NH2; NH (CH3) ; N (CH3) 2; -CH2-CH2-CH2-; halógeno; o -O-CH2-O-; o arilo (C6-C10) sustituido con -O-CH2-O-.
7. El compuesto de la reivindicación 6 o su sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable donde R2 es fenilo sustituido con -O-CH2-O-.
8. El compuesto de la reivindicación 6 o su sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable donde R2 es fenilo sustituido con uno o más alcoxi (C1-C4) , que se encuentra sustituido con N (CH3) 2.
9. El compuesto de la reivindicación 6, que es:
41 2- (2, 6-Dioxopiperidin-3-il) -4- (3, 4metilenedioxifenilamino) isoindol-1, 3-diona
60 4-[4- (2-Dimetilaminoetoxi) -2-metoxifenilamino]-2- (2, 6dioxo-piperidin-3-il) -isoindol-1, 3-diona
61 Hidrocloruro de 4-[4- (2-Dimetilaminoetoxi) -2metoxifenilamino]-2- (2, 6-dioxo-piperidin-3-il) -isoindol-1, 3diona
62 Hidrocloruro de 4-[4- (2-Dimetilaminoetoxi) -4metoxifenilamino]-2- (2, 6-dioxo-piperidin-3-il) -isoindol-1, 3diona
63 Hidrocloruro de 2- (2, 6-Dioxopiperidin-3-il) -4-[2-metoxi-4 (2-morfolin-4-iletoxi) fenilamino]-isoindol-1, 3-diona
66 Hidrocloruro de 4-[4- (3-Dimetilaminopropoxi) -2metoxifenilamino]-2- (2, 6-dioxo-piperidin-3-il) -isoindol-1, 3diona
67 4-[4- (2-Dimetilamino-etoxi) -fenilamino]-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1, 3-diona
68 4-[4- (2-Dimetilamino-etoxi) -2-isopropoxi-fenilamino]-2 (2, 6-dioxo-piperidin-3-il) -isoindol-1, 3-diona
70 4-[4- (2-Dimetilamino-etoxi) -2-fenoxi-fenilamino]-2- (2, 6dioxo-piperidin-3-il) -isoindol-1, 3-diona
71 2- (2, 6-Dioxo-piperidin-3-il) -4-[4- (2-morfolin-4-il-etoxi) fenilamino]-isoindol-1, 3-diona
72 2- (2, 6-Dioxo-piperidin-3-il) -4-[3- (2-morfolin-4-il-etoxi) fenilamino]-isoindol-1, 3-diona
73 2- (2, 6-Dioxo-piperidin-3-il) -4-[2-metoxi-4- (2-piperidin-1-iletoxi) -fenilamino]-isoindol-1, 3-diona
74 2- (2, 6-Dioxo-piperidin-3-il) -4-[2-metoxi-4- (2-pirrolidin-1-iletoxi) -fenilamino]-isoindol-1, 3-diona
75 2- (2, 6-Dioxo-piperidin-3-il) -4-[2-fluoro-4- (2-morfolin-4-iletoxi) -fenilamino]-isoindol-1, 3-diona
10. Un compuesto de fórmula (III) :
o su sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable, donde: R1 es H o metilo; y R2 es amino, opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C6) o fenilo; o un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros.
11. El compuesto de la reivindicación 10 o su sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable donde R2
es -NH (CH3) o -N (CH3) 2.
12. El compuesto de la reivindicación 10 o su sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable donde R2 es amino sustituido con cicloalquilo (C3- C6) .
13. El compuesto de la reivindicación 11, que es:
14. Un compuesto, que es:
15. Un compuesto de fórmula (VI) :
79 2-[2- (2, 6-Dioxopiperidin-3-il) -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-1Hisoindol-4-ilamino]-N-metilacetamida
81 2-[2- (2, 6-Dioxopiperidin-3-il) -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-1Hisoindol-4-ilamino]-N-metilacetamida
82 N-Ciclopropil-2-[2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -1, 3-dioxo-2, 3dihidro-1H-isoindol-4-ilamino]acetamida
83 4- (2- (Azetidin-1-il) -2-oxoetilamino) -2- (2, 6-dioxo piperidin3-il) isoindolina-1, 3-diona
84 2-[2- (2, 6-Dioxopiperidin-3-il) -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-1Hisoindol-4-ilamino]-N-fenil-acetamida
101 1-[2- (2, 6-Dioxo-piperidin-3-il) -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-1Hisoindol-4-ilmetil]-3-piridin-2-il-urea
o su sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable, donde:
R1 es H o metilo; y
R2 es N (CH3) 2; alquil (C0-C1) -arilo (C6-C10) sustituido con uno o más de: metilo, sustituido con uno o más halógeno; o alcoxi (C1-C4) , sustituido con uno o más de halógeno; donde el alquil (C0-C1) -arilo (C6-C10) se encuentra además opcionalmente sustituido con uno o más de: metilo; alcoxi (C1-C4) ; o halógeno; (heteroarilo de 5 a 6 miembros) fenilo; o (heteroarilo de 5 a 6 miembros) fenilo, donde el fenilo se encuentra sustituido con uno o más de alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4) y donde el heteroarilo se encuentra opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4) .
16. El compuesto de la reivindicación 15, que es:
17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o su sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable.
18. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o su sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable para su uso en un procedimiento para tratar, manejar o prevenir una enfermedad o
105 3-[2- (2, 6-Dioxo-piperidin-3-il) -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-1Hisoindol-4-ilmetil]-1, 1-dimetil-urea
117 Ácido 6- (3-Etoxi-4-metoxifenil) piridina-2-carboxílico [2 (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-1Hisoindol-4-ilmetil]amida
123 N-[2- (2, 6-dioxo-piperidin-3-il) -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-1Hisoindol-4-ilmetil]-4-trifluorometil-benzamida
124 Ácido 5-fenil-[1, 3, 4]oxadiazol-2-carboxílico [2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-1H-isoindol-4ilmetilamida
125 N-[2- (2, 6-Dioxo-piperidin-3-il) -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-1Hisoindol-4-ilmetil]-3-trifluorometil-benzamida
139 N-[2- (2, 6-Dioxo-piperidin-3-il) -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-1Hisoindol-4-ilmetil]-4-trifluorometoxi-benzamida
140 N-[2- (2, 6-Dioxo-piperidin-3-il) -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-1Hisoindol-4-ilmetil]-3-trifluorometoxi-benzamida
141 4-Difluorometoxi-N-[2- (2, 6-dioxo-piperidin-3-il) -1, 3-dioxo2, 3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-benzamida
142 3-Difluorometoxi-N-[2- (2, 6-dioxo-piperidin-3-il) -1, 3-dioxo2, 3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-benzamida
143 2-Difluorometoxi-N-[2- (2, 6-dioxo-piperidin-3-il) -1, 3-dioxo2, 3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-benzamida
149 N-[2- (2, 6-Dioxo-piperidin-3-il) -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-1Hisoindol-4-ilmetil]-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -acetamida
150 2- (3, 5-Bis-trifluorometilfenil) -N-[2- (2, 6-dioxo-piperidin-3il) -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-acetamida
151 (N-[2- (2, 6-Dioxo-piperidin-3-il) -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-1Hisoindol-4-ilmetil]-2- (4-trifluorometil-fenil) -acetamida
152 N-[2- (2, 6-Dioxo-piperidin-3-il) -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-1Hisoindol-4-ilmetil]-2- (3-trifluorometil-fenil) -acetamida
153 N-[2- (2, 6-Dioxo-piperidin-3-il) -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-1Hisoindol-4-ilmetil]-2- (3-trifluorometoxi-fenil) -acetamida
170 N-[2- (2, 6-Dioxo-piperidin-3-il) -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-1Hisoindol-4-ilmetil]-3-fluoro-4-trifluorometil-benzamida
171 N-[2- (2, 6-Dioxo-piperidin-3-il) -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-1Hisoindol-4-ilmetil]-2-fluoro-4-trifluorometil-benzamida
172 N-[2- (2, 6-Dioxo-piperidin-3-il) -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-1Hisoindol-4-ilmetil]4-fluoro-3-trifluorometil-benzamida
173 N-[2- (2, 6-Dioxo-piperidin-3-il) -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-1Hisoindol-4-ilmetil]-2-fluoro-3-trifluorometil-benzamida
trastorno, donde la enfermedad o trastorno es cáncer, un trastorno asociado con la angiogénesis, dolor, degeneración macular o síndromes relacionados, una enfermedad de la piel, un trastorno pulmonar, un trastorno relacionado con asbestos, una enfermedad parasítica, un trastorno de inmunodeficiencia, un trastorno del CNS, una lesión del CNS, ateroesclerosis o un trastorno relacionado, sueño disfuncional, trastorno relacionado, hemoglobinopatía o un trastorno relacionado o un trastorno relacionado con TNFα.
19. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o su sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable, para su uso en el procedimiento de la reivindicación 18, donde el procedimiento comprende además la administración de uno o más agentes activos adicionales.
20. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o su sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable, para su uso en el procedimiento de la reivindicación 18, donde el compuesto o su sal, 15 solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable se administra oral o parenteralmente.
21. Una forma de dosificación unitaria simple que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o su sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable.
22. La forma de dosificación unitaria simple de la reivindicación 21, que es adecuada para la administración oral o parenteral.
23. La forma de dosificación unitaria simple de la reivindicación 22, que es adecuada para la administración oral.
24. La forma de dosificación unitaria simple de la reivindicación 23, que es un comprimido o una cápsula.
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