Compuestos de hexahidrooxazinopterina para su uso como inhibidores de mTOR.

Compuesto de fórmula**Fórmula**

G1 se selecciona del grupo que consiste en N y CR7;

G2 se selecciona del grupo que consiste en C≥O y CH2;

Ar se selecciona del grupo que consiste en arilo C4-14 y heteroarilo C1-10;

m es 0, 1, 2, 3 ó 4;

R1 se selecciona independientemente, tomado cada vez, del grupo que consiste en halo, ciano, alquilo C1-6opcionalmente sustituido, sulfonilo C1-8, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-4 opcionalmentesustituido, alcoxilo C1-4 opcionalmente sustituido, alquilamino C0-8, arilo C4-14 opcionalmente sustituido,ariloxilo C4-14 opcionalmente sustituido, heteroariloxilo C1-10 opcionalmente sustituido, oxicarbonilo C1-5,carboniloxilo C1-5, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido,heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido, hidroxilo, nitro, -C(O)NR8R9, -NHC(O)NR8R9, -NHC(O)OR10,-NH(SO2)NHR8, -NHC(O)NHNR8R9, -NHC(S)NR8R9, -NHC(≥NR11)NR8R9, -NHC(SR12)NR8R9 y-NHC(≥NR11)OR13;

R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido,sulfonilo C1-8, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido, alcoxilo C1-4opcionalmente sustituido, alquilamino C0-8, arilo C4-14 opcionalmente sustituido, ariloxilo C4-14 opcionalmentesustituido, oxicarbonilo C1-5, carboniloxilo C1-5, heterocicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, heteroariloC1-10 opcionalmente sustituido, hidroxilo y nitro;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido.

Compuestos de hexahidrooxazinopterina para su uso como inhibidores de mTOR

Campo de la invención La presente invención se refiere a la ciencia farmacéutica y de química medicinal. En el presente documento se proporcionan compuestos que inhiben la diana de rapamicina de mamífero (mTOR) .

Antecedentes de la invención mTOR es una serina/treonina cinasa y se ha identificado como regulador de la síntesis de proteínas así como del crecimiento y la proliferación celular. Además, se ha mostrado que mTOR regula la respuesta de células tumorales a nutrientes y factores de crecimiento así como la capacidad de los tumores para fomentar la angiogénesis. Por tanto,

están estudiándose activamente inhibidores de la actividad de mTOR como posibles agentes antiproliferativos. Actualmente están aprobados inhibidores de mTOR para el tratamiento del cáncer y la inmunosupresión.

La inhibición de la función de mTOR por moléculas pequeñas da como resultado una pérdida de transmisión de señales activantes anteriores (es decir, a partir de receptores de factor de crecimiento) hacia efectores posteriores del crecimiento celular. La rapamicina, un inhibidor de mTOR, inhibe la proliferación o el crecimiento de células derivadas de una gama de tipos tisulares tales como células T y de músculo liso así como células derivadas de una diversa gama de tipos tumorales incluyendo rabdomiosarcoma, neuroblastoma, glioblastoma y meduloblastoma, cáncer de pulmón de células pequeñas, osteosarcoma, carcinoma pancreático y carcinoma de mama y de próstata. Además, la rapamicina y sus derivados han mostrado la capacidad de potenciar la citotoxicidad de varias quimioterapias contra el cáncer comunes incluyendo cisplatino, camptotecina y doxorubicina.

Se ha mostrado que mTOR funciona en dos complejos diferenciados (mTORC1 y mTORC2) . La rapamicina inhibe principalmente el complejo mTORC1 mientras que en gran medida no afecta a la actividad de mTORC2. Por tanto, una estrategia es identificar compuestos que puedan inhibir la actividad mediada por mTORC1 y mTORC2 en la célula. Los compuestos de la presente invención son tales inhibidores de mTOR y son útiles para tratar trastornos asociados con mTOR.

Además, el complejo mTOR1-S6K1 integra diversas señales extrínsecas que regulan el metabolismo y el crecimiento celular. Experimentos con rapamicina proporcionaron una asociación entre el complejo mTOR1-S6K1 y

la adipogénesis. Además, se ha demostrado que ratones deficientes para S6K1 están protegidos frente a la obesidad inducida por la dieta y la edad.

Se dan a conocer determinados inhibidores de PI3K en el documento WO2006/005915. Se dan a conocer determinados inhibidores de mTOR y/o PI3K en el documento WO 2008/023180 y en el documento WO 2009/070524.

Sumario de la invención La presente invención proporciona compuestos de fórmula I:

G1 se selecciona del grupo que consiste en N y CR7; G2 se selecciona del grupo que consiste en C=O y CH2; Ar se selecciona del grupo que consiste en arilo C4-14 y heteroarilo C1-10; m es 0, 1, 2, 3 ó 4; R1 se selecciona independientemente, tomado cada vez, del grupo que consiste en halo, ciano, alquilo C1-6

opcionalmente sustituido, sulfonilo C1-8, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido, alcoxilo C1-4 opcionalmente sustituido, alquilamino C0-8, arilo C4-14 opcionalmente sustituido, ariloxilo C4-14 opcionalmente sustituido, heteroariloxilo C1-10 opcionalmente sustituido, oxicarbonilo C1-5, carboniloxilo C1-5, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido, hidroxilo, nitro, -C (O) NR8R9, -NHC (O) NR8R9, -NHC (O) OR10, -NH (SO2) NHR8, -NHC (O) NHNR8R9, -NHC (S) NR8R9, -NHC (=NR11) NR8R9, -NHC (SR12) NR8R9 y -NHC (=NR11) OR13;

R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, sulfonilo C18, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido, alcoxilo C1-4 opcionalmente sustituido, alquilamino C0-8, arilo C4-14 opcionalmente sustituido, ariloxilo C4-14 opcionalmente sustituido, oxicarbonilo C1-5, carboniloxilo C1-5, heterocicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido, hidroxilo y nitro;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido;

R4 se selecciona del grupo que consiste en metilo y trifluorometilo;

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido y cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido;

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido y cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido; o R5 y R6 se toman juntos para formar un alquilenilo C1-C3 opcionalmente sustituido; o R4 y R5 se toman juntos para formar un alquilenilo C1-C3 opcionalmente sustituido; o R4 y R6 se toman juntos para formar un alquilenilo C1-C3 opcionalmente sustituido; y

R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilamino C0-8, amido C1-7, amida C1-9, carbamoílo C1-5, sulfonilamido C1-6, sulfonilamino C0-6, ureido C1-5, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, alcoxilo C1-4 opcionalmente sustituido, ciano, halo, hidroxilo, nitro, oxicarbonilo C1-5 y sulfonilo C1-8;

R8 se selecciona independientemente, tomado cada vez, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C4-14 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido y heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido;

R9 se selecciona independientemente, tomado cada vez, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C4-14 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido y heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido;

R10 se selecciona independientemente, tomado cada vez, del grupo que consiste en alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C4-14 opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido;

R11 se selecciona independientemente, tomado cada vez, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alcoxilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C4-14 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido, ciano y nitro;

R12 se selecciona independientemente, tomado cada vez, del grupo que consiste en alquilo C1-6 opcionalmente sustituido y fenilo opcionalmente sustituido; y

R13 se selecciona independientemente, tomado cada vez, del grupo que consiste en alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido y arilo C4-14 opcionalmente sustituido;

o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas, que comprenden: un compuesto de fórmula I y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de la invención son inhibidores de mTOR, son útiles para el tratamiento de estados asociados con mTOR, incluyendo cáncer. Por tanto, la invención se refiere a métodos de tratamiento de estados asociados con mTOR, que comprenden: administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I. Además, la presente invención proporciona el uso de compuestos de fórmula I, incluyendo para la fabricación de un medicamento, incluyendo cada uno específicamente para el tratamiento de estados particulares asociados con mTOR.

La presente invención también proporciona un artículo de fabricación: que comprende al menos un compuesto de fórmula I y una etiqueta. También se proporcionan kits que comprenden al menos un compuesto de la invención, una etiqueta y un aparato para la administración del inhibidor.

La presente invención también proporciona procedimientos para preparar inhibidores de mTOR y productos intermedios de los mismos.

Descripción detallada de la invención El término “alquenilo C2-4” se refiere a una cadena de alquenilo lineal o ramificada que tiene desde dos hasta cuatro átomos de carbono y uno o más dobles enlaces carbono-carbono e incluye etileno, propileno, iso-propileno, butileno, iso-butileno, sec-butileno y similares.

El término “alquenilo C2-4... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula

G1 se selecciona del grupo que consiste en N y CR7;

G2 se selecciona del grupo que consiste en C=O y CH2;

Ar se selecciona del grupo que consiste en arilo C4-14 y heteroarilo C1-10;

m es 0, 1, 2, 3 ó 4;

R1 se selecciona independientemente, tomado cada vez, del grupo que consiste en halo, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, sulfonilo C1-8, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido, alcoxilo C1-4 opcionalmente sustituido, alquilamino C0-8, arilo C4-14 opcionalmente sustituido, ariloxilo C4-14 opcionalmente sustituido, heteroariloxilo C1-10 opcionalmente sustituido, oxicarbonilo C1-5, carboniloxilo C1-5, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido,

heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido, hidroxilo, nitro, -C (O) NR8R9, -NHC (O) NR8R9, -NHC (O) OR10, -NH (SO2) NHR8, -NHC (O) NHNR8R9, -NHC (S) NR8R9, -NHC (=NR11) NR8R9, -NHC (SR12) NR8R9 y -NHC (=NR11) OR13;

R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido,

sulfonilo C1-8, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido, alcoxilo C1-4 opcionalmente sustituido, alquilamino C0-8, arilo C4-14 opcionalmente sustituido, ariloxilo C4-14 opcionalmente sustituido, oxicarbonilo C1-5, carboniloxilo C1-5, heterocicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido, hidroxilo y nitro;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido;

R4 se selecciona del grupo que consiste en metilo y trifluorometilo;

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido y cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido;

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido y cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido; o R5 y R6 se toman juntos para formar un alquilenilo C1-C3 opcionalmente sustituido; o R4 y R5 se toman juntos para formar un alquilenilo C1-C3 opcionalmente sustituido; o 45 R4 y R6 se toman juntos para formar un alquilenilo C1-C3 opcionalmente sustituido; y

R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilamino C0-8, amido C1-7, amida C1-9, carbamoílo C1-5, sulfonilamido C1-6, sulfonilamino C0-6, ureido C1-5, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, alcoxilo C1-4 opcionalmente sustituido, ciano, halo, hidroxilo, nitro, oxicarbonilo C1-5 y sulfonilo C1-8;

R8 se selecciona independientemente, tomado cada vez, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C4-14 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido y heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido;

R9 se selecciona independientemente, tomado cada vez, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C4-14 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido y heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido;

R10 se selecciona independientemente, tomado cada vez, del grupo que consiste en alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C4-14 opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido;

R11 se selecciona independientemente, tomado cada vez, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alcoxilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C4-14 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido, ciano y nitro;

R12 se selecciona independientemente, tomado cada vez, del grupo que consiste en alquilo C1-6 opcionalmente sustituido y fenilo opcionalmente sustituido; y

R13 se selecciona independientemente, tomado cada vez, del grupo que consiste en alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido y arilo C4-14 opcionalmente sustituido;

o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R4 es metilo.

3. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que Ar es arilo C4-14.

4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que G1 es N.

5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que G2 es C=O.

6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido y cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido.

7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquil (C3-8) alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-8.

8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R5 es hidrógeno y R6 es hidrógeno.

9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que m es al menos 1 y al menos uno de R1 se selecciona del grupo que consiste en -NHC (O) NR8R9, -NHC (O) OR10 y -NH (SO2) NHR8.

10. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que m es al menos 1 y al menos uno de R1 se selecciona del grupo que consiste en -NHC (O) NR8R9 y R8 es hidrógeno y R9 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquil (C3-8) alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-8.

11. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R2 es hidrógeno. 45 12. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

1. (4- (5- (ciclopropilmetil) -6a-metil-6-oxo-5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahidro-[1, 4]oxazino[3, 4-h]pteridin-2-il) fenil) -3metilurea; 1- (4- (5- (ciclopropilmetil) -6a-metil-6-oxo-5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahidro-[1, 4]oxazino[3, 4-h]pteridin-2-il) fenil) -3

metilurea; 1- (4- (5- (ciclopropilmetil) -6a-metil-6-oxo-5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahidro-[1, 4]oxazino[3, 4-h]pteridin-2-il) fenil) -3etilurea;

1-ciclopropil-3- (4- (5- (ciclopropilmetil) -6a-metil-6-oxo-5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahidro-[1, 4]oxazino[3, 4-h]pteridin-2il) fenil) urea;

(S) -1- (4- (5- (ciclopropilmetil) -6a-metil-6-oxo-5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahidro-[1, 4]oxazino[3, 4-h]pteridin-2-il) fenil) -3etilurea;

(R) -1- (4- (5- (ciclopropilmetil) -6a-metil-6-oxo-5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahidro-[1, 4]oxazino[3, 4-h]pteridin-2-il) fenil) -3etilurea;

(S) -1- (4- (5- (ciclopropilmetil) -6a-metil-6-oxo-5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahidro-[1, 4]oxazino[3, 4-h]pteridin-2-il) fenil) -3etilurea;

(S) -1-ciclopropil-3- (4- (5- (ciclopropilmetil) -6a-metil-6-oxo-5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahidro-[1, 4]oxazino[3, 4-h]pteridin

2. il) fenil) urea; (R) -1-ciclopropil-3- (4- (5- (ciclopropilmetil) -6a-metil-6-oxo-5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahidro-[1, 4]oxazino[3, 4-h]pteridin2-il) fenil) urea;

1. (4- (5-isobutil-6-oxo-5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahidro-[1, 4]oxazino[3, 4-h]pteridin-2-il) fenil) -3-metilurea;

1. metil-3- (4- (6a-metil-5- ( (1-metil-1H-pirazol-3-il) metil) -6-oxo-5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahidro-[1, 4]oxazino[3, 4h]pteridin-2-il) fenil) urea; 1- (4- (5- (3-hidroxi-2- (hidroximetil) -2-metilpropil) -6a-metil-6-oxo-5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahidro-[1, 4]oxazino[3, 4

h]pteridin-2-il) fenil) -3-metilurea;

1. (4- (5, 6a-dimetil-4-morfolino-6-oxo-5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahidro-[1, 4]oxazino[3, 4-h]pteridin-2-il) fenil) -3metilurea; 1- (4- (5-isopropil-6a-metil-6-oxo-5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahidro-[1, 4]oxazino[3, 4-h]pteridin-2-il) fenil) -3-metilurea; 1- (4- (5- (ciclobutilmetil) -6a-metil-6-oxo-5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahidro-[1, 4]oxazino[3, 4-h]pteridin-2-il) fenil) -3

metilurea; 1- (4- (5-ciclopropil-6a-metil-6-oxo-5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahidro-[1, 4]oxazino[3, 4-h]pteridin-2-il) fenil) -3-metilurea; 1- (4- ( (6aS, 7S) -5- (ciclopropilmetil) -6a, 7-dimetil-6-oxo-5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahidro-[1, 4]oxazino[3, 4-h]pteridin-2

il) fenil) -3-metilurea;

1. (4- ( (6aR, 9R) -5- (ciclopropilmetil) -6a, 9-dimetil-6-oxo-5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahidro-[1, 4]oxazino[3, 4-h]pteridin-2il) fenil) -3-metilurea; 2-metil-2- (6a-metil-2- (4- (3-metilureido) fenil) -6-oxo-6a, 7, 9, 10-tetrahidro-[1, 4]oxazino[3, 4-h]pteridin-5 (6H)

il) propanoato de etilo;

ácido 2-metil-2- (6a-metil-2- (4- (3-metilureido) fenil) -6-oxo-6a, 7, 9, 10-tetrahidro-[1, 4]oxazino[3, 4-h]pteridin5 (6H) -il) propanoico; 1- (4- (5- ( ( (S) -2, 2-dimetil-1, 3-dioxolan-4-il) metil) -6a-metil-6-oxo-5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahidro-[1, 4]oxazino[3, 4

h]pteridin-2-il) fenil) -3-metilurea;

1. (4- (5- ( (S) -2, 3-dihidroxipropil) -6a-metil-6-oxo-5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahidro-[1, 4]oxazino[3, 4-h]pteridin-2-il) fenil) 3-metilurea; 1- (4- ( (S) -5- ( (S) -2, 3-dihidroxipropil) -6a-metil-6-oxo-5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahidro-[1, 4]oxazino[3, 4-h]pteridin-2

il) fenil) -3-metilurea;

1. (4- ( (R) -5- ( (S) -2, 3-dihidroxipropil) -6a-metil-6-oxo-5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahidro-[1, 4]oxazino[3, 4-h]pteridin-2il) fenil) -3-metilurea; 1-metil-3- (4- (6a-metil-6-oxo-5- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahidro-[1, 4]oxazino[3, 4-h]pteridin

2. il) fenil) urea;

(S) -1-metil-3- (4- (6a-metil-6-oxo-5- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahidro-[1, 4]oxazino[3, 4h]pteridin-2-il) fenil) urea; (R) -1-metil-3- (4- (6a-metil-6-oxo-5- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahidro-[1, 4]oxazino[3, 4

h]pteridin-2-il) fenil) urea; 1-metil-3- (4- (6a-metil-5-neopentil-6-oxo-5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahidro-[1, 4]oxazino[3, 4-h]pteridin-2-il) fenil) urea; 1-metil-3- (4- (6a-metil-6-oxo-5- (tetrahidrofurano-3-il) -5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahidro-[1, 4]oxazino[3, 4-h]pteridin-2

il) fenil) urea; 1-ciclopropil-3- (4- (6a-metil-6-oxo-5- (tetrahidrofurano-3-il) -5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahidro-[1, 4]oxazino[3, 4h]pteridin-2-il) fenil) urea;

1. etil-3- (4- (6a-metil-6-oxo-5- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahidro-[1, 4]oxazino[3, 4-h]pteridin-2

il) fenil) urea; 1-ciclopropil-3- (4- (6a-metil-6-oxo-5- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahidro-[1, 4]oxazino[3, 4h]pteridin-2-il) fenil) urea;

(S) -1-ciclopropil-3- (4- (6a-metil-6-oxo-5- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahidro-[1, 4]oxazino[3, 4

h]pteridin-2-il) fenil) urea; (R) -1-ciclopropil-3- (4- (6a-metil-6-oxo-5- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahidro-[1, 4]oxazino[3, 4h]pteridin-2-il) fenil) urea;

1. (4-[5- (3-metoxipropil) -6a-metil-6-oxo-5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahidro[1, 4]oxazino[3, 4-h]pteridin-2-il]fenil) -3

metilurea; (S) -1- (4-[5- (3-metoxipropil) -6a-metil-6-oxo-5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahidro[1, 4]oxazino[3, 4-h]pteridin-2-il]fenil) -3metilurea;

(R) -1- (4-[5- (3-metoxipropil) -6a-metil-6-oxo-5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahidro[1, 4]oxazino[3, 4-h]pteridin-2-il]fenil) -3metilurea;

1. (4-[5- (2-metoxietil) -6a-metil-6-oxo-5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahidro[1, 4]oxazino[3, 4-h]pteridin-2-il]fenil) -3-metilurea; 1-etil-3- (4- (5- (3-metoxipropil) -6a-metil-6-oxo-5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahidro-[1, 4]oxazino[3, 4-h]pteridin-2il) fenil) urea;

1. ciclopropil-3- (4- (5- (3-metoxipropil) -6a-metil-6-oxo-5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahidro-[1, 4]oxazino[3, 4-h]pteridin-2

il) fenil) urea; (S) -1-ciclopropil-3- (4- (5- (3-metoxipropil) -6a-metil-6-oxo-5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahidro-[1, 4]oxazino[3, 4-h]pteridin2-il) fenil) urea;

(R) -1-ciclopropil-3- (4- (5- (3-metoxipropil) -6a-metil-6-oxo-5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahidro-[1, 4]oxazino[3, 4-h]pteridin2-il) fenil) urea;

1. (4- (5- (2-etoxietil) -6a-metil-6-oxo-5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahidro-[1, 4]oxazino[3, 4-h]pteridin-2-il) fenil) -3-metilurea; 1- (4- (5- (2-hidroxi-2-metilpropil) -6a-metil-6-oxo-5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahidro-[1, 4]oxazino[3, 4-h]pteridin-2-il) fenil) 3-metilurea;

1. ciclopropil-3- (4-[5- (1, 1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il) -6a-metil-6-oxo-5, 6, 6a, 7, 9, 10

hexahidro[1, 4]oxazino[3, 4-h]pteridin-2-il]fenil) urea; 1-ciclopropil-3- (4- (6a-metil-5- (3- (metilsulfonil) propil) -6-oxo-5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahidro-[1, 4]oxazino[3, 4h]pteridin-2-il) fenil) urea;

1. ciclopropil-3- (4- (5- (2, 2-difluoropropil) -6a-metil-6-oxo-5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahidro-[1, 4]oxazino[3, 4-h]pteridin-2

il) fenil) urea; (S) -1-ciclopropil-3- (4- (5- (2, 2-difluoropropil) -6a-metil-6-oxo-5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahidro-[1, 4]oxazino[3, 4h]pteridin-2-il) fenil) urea;

(R) -1-ciclopropil-3- (4- (5- (2, 2-difluoropropil) -6a-metil-6-oxo-5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahidro-[1, 4]oxazino[3, 4

h]pteridin-2-il) fenil) urea; 1-ciclopropil-3- (4- (6a-metil-6-oxo-5- (2, 2, 2-trifluoroetil) -5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahidro[1, 4]oxazino[3, 4-h]pteridin-2il) fenil) urea;

(S) -1-ciclopropil-3- (4- (6a-metil-6-oxo-5- (2, 2, 2-trifluoroetil) -5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahidro-[1, 4]oxazino[3, 4

h]pteridin-2-il) fenil) urea; (R) -ciclopropil-3- (4- (6a-metil-6-oxo-5- (2, 2, 2-trifluoroetil) -5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahidro[1, 4]oxazino[3, 4-h]pteridin-2il) fenil) urea; y

ciclopropil-3- (4- (6a-metil-6-oxo-5- ( (tetrahidrofurano-3-il) metil) -5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahidro-[1, 4]oxazino[3, 4h]pteridinil) fenil) urea;

o un estereoisómero de cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente.

13. Composición farmacéutica, que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

14. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso como medicamento.

15. Combinación de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y al menos un agente farmacológicamente activo adicional.